Μία από τις πιο συχνές αυτοσωματικές υπολλειπόμενες διαταραχές, δυνητικά απειλητική για τη ζωή στην κλασική της μορφή, μπορεί όμως να είναι και ασυμπτωματική και να προκαλέσει υπογονιμότητα στη μη κλασική (ήπια) μορφή. Ο πιο κοινός τύπος είναι η ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης. Είναι νόσος με πολλές ορμονικές ανισορροπίες. Οι μεταλλάξεις στο CYP21A2 (το γονίδιο που κωδικοποιεί την 21-υδροξυλάση, ένα ένζυμο κυτοχρώματος P-450) έχουν ως αποτέλεσμα την έλλειψη 21-υδροξυλάσης, η οποία απαιτείται για την παραγωγή κορτιζόλης και αλδοστερόνης στον επινεφριδιακό φλοιό. Η κλασική CAH εμφανίζεται σε 1 στις 10.000 έως 1 στις 20.000 ζωντανές γεννήσεις. Η μη κλασική CAH είναι συχνή παγκοσμίως, με εκτιμώμενο επιπολασμό που κυμαίνεται από μια περίπτωση ανά 200 άτομα έως μια περίπτωση ανά 1000 άτομα. Οι θεραπευτικοί στόχοι είναι η αντικατάσταση ανεπαρκών ορμονών και η μείωση υπερβολικών επιπέδων ανδρογόνων.
Γενετικά χαρακτηριστικά : Το CYP21A2 αντιστοιχεί στο χρωμόσωμα 6 (6p21.3). Είναι γνωστές περισσότερες από 200 μεταλλάξεις. Τα περισσότερα άτομα που επηρεάζονται είναι σύνθετα , ετεροζυγώτες με διαφορετικές μεταλλάξεις σε κάθε αλληλόμορφο και φαινότυπο που αντιστοιχεί σε ηπιότερο γονιδιακό ελάττωμα. Περίπου το 10% των ασθενών με CAH έχουν σύνδρομο CAH-X, το οποίο χαρακτηρίζεται από χαρακτηριστικά της CAH σε συνδυασμό με χαρακτηριστικά του συνδρόμου Ehlers-Danlos. Οι μετρήσεις στεροειδών ορμονών είναι το μέσο για τη διάγνωση της CAH. Ο γονότυπος δεν χρησιμοποιείται ως διαγνωστικό τεστ πρώτης γραμμής λόγω της πολυπλοκότητας του τόπου CYP21A2.
Στεροειδογέννεση : Όλη η σύνθεση των στεροειδών ξεκινά από την μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη. Το ένζυμο 3β-υδροξυστεροειδούς αφυδρογονάση τύπου 2 (3βHSD2) μετατρέπει την πρεγνενολόνη, 17-υδροξυπρεγνενολόνη (17-ΟΗ-πρεγνενολόνη) και δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) σε προγεστερόνη, 17-υδροξυπρογεστερόνη (17-OHP), και ανδροστενεδιόνη, αντίστοιχα. Στη zona glomerulosa, η 21-υδροξυλάση (CYP21A2) μετατρέπει την προγεστερόνη σε 11-δεοξυκορτικοστερόνη και η συνθετάση αλδοστερόνης (CYP11B2) καταλύει τις τρεις οξυγονώσεις που απαιτούνται για τη μετατροπή της 11-δεοξυκορτικοστερόνης σε αλδοστερόνη. Στην παρακείμενη zona fasciculata εκφράζονται τα ένζυμα που απαιτούνται για την ενορχήστρωση της αποτελεσματικής παραγωγής κορτιζόλης, συμπεριλαμβανομένης της 17α-υδροξυλάσης-17,20-λυάσης (CYP17A1, ενός ενζύμου με διπλή δράση), η οποία μετατρέπει την προγεστερόνη σε 17-OHP. Χωρίς 21-υδροξυλάση δεν παράγεται κορτιζόλη και η παραγωγή εκτρέπεται προς τα ανδρογόνα. Ένα τμήμα της 17-ΟΗ προγεστερόνης μετατρέπεται σε 21-δεοξυκορτιζόλη η οποία παράγεται αποκλειστικά στα επινεφρίδια και όχι στις γονάδες και επομένως είναι ένας πιο συγκεκριμένος βιοδείκτης ανεπάρκειας 21-υδροξυλάσης από ότι η 17-υδροξυπρογεστερόνη. Επιπλέον, η ανδροστενεδιόνη είναι ένα εξαιρετικό υπόστρωμα για την 11-υδροξυλάση, η οποία αποδίδει την 11β-υδροξυανδροστενδιόνη, τον πιο άφθονο πρόδρομο ανδρογόνων σε σχεδόν όλους τους ασθενείς με ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης και ισχυρός αγωνιστής του υποδοχέα ανδρογόνων.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου