Νευροενδοκρινικό Ca

 Τα φτωχά διαφοροποιημένα γαστρεντεροπαγκρεατικά νευροενδοκρινικά καρκινώματα είναι επιθετικά νεοπλάσματα δύσκολης κλινικής αντιμετώπισης. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με πρώιμο στάδιο της νόσου μπορεί να επιτύχει μακροπρόθεσμη επιβίωση, αλλά η πλειονότητα των ασθενών εμφανίζει ταχέως θανατηφόρο μεταστατική νόσο. Το τρέχον πρότυπο περίθαλψης εξακολουθεί να ακολουθεί το παράδειγμα θεραπείας του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, ενός πολύ πιο συχνού νευροενδοκρινικού νεοπλάσματος G3, αν και τα αναδυόμενα μοριακά και κλινικά δεδομένα αμφισβητούν όλο και περισσότερο αυτήν την προσέγγιση.

. Τα φτωχά διαφοροποιημένα γαστρεντεροπαγκρεατικά νευροενδοκρινικά καρκινώματα (GEP NECs) είναι σπάνιοι όγκοι με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και δυσάρεστη πρόγνωση

. Μερικοί ασθενείς με GEP NEC πρώιμου σταδίου μπορεί να επιτύχουν μακροπρόθεσμη επιβίωση με χειρουργική επέμβαση ή θεραπεία πολλαπλών τρόπων, αλλά οι περισσότεροι παρουσιάζουν ή τελικά αναπτύσσουν γρήγορα θανατηφόρα μεταστατική νόσο

. Η συστηματική χημειοθεραπεία (etoposide- vs irinotecan-platinum doublets) είναι ο βασικός άξονας της φροντίδας στο μεταστατικό περιβάλλον, αν και οι ανταποκρίσεις είναι γενικά βραχείας διάρκειας

. Το πρότυπο περίθαλψης επηρεάζεται από το παράδειγμα θεραπείας του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, επειδή τα αναδυόμενα δεδομένα υποδεικνύουν σημαντικές βιολογικές διαφορές μεταξύ GEP και NEC πνεύμονα, ακόμη και σε διαφορετικές τοποθεσίες GEP, υποδεικνύοντας ότι πρέπει να διερευνηθούν ειδικές προσεγγίσεις

. Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στα GEP NECs είναι ακόμα θέμα συζήτησης. απαιτείται καλύτερη κατανόηση του ανοσοποιητικού τοπίου των όγκων και της αλληλεπίδρασής τους με τον ξενιστή για τη βελτίωση της επιλογής των ασθενών και την πιο κατάλληλη στρατηγική

. Πάνω από το 20% των GEP NECs παρουσιάζουν μοριακές αλλοιώσεις δυνητικά αντιμετωπίσιμες φαρμακευτικά (που περιλαμβάνουν επιδιόρθωση βλάβης DNA, ρύθμιση κυτταρικού κύκλου, μονοπάτια Notch ή MAPK, συγχωνεύσεις γονιδίων NTRK ή RET, μεταξύ άλλων) που θα πρέπει να μετατοπίσουν τη θεραπεία προς μια πιο εξατομικευμένη, μοριακά καθοδηγούμενη θεραπεία που θα μπορούσε τελικά να βελτιώσει την επιβίωση του ασθενούς

 

Περι της δημιουργίας του κόσμου από την κούραση του Θεού

 Συμβαίνει να κουράζεται ο Θεός από τη φωτεινότητα και τη γαλήνη, να δυσανασχετεί με την απεραντοσύνη. Τότε, σαν ένα τεράστιο, υπερευαίσθητο όστρακο, το σώμα του οποίου γυμνό και τρυφερό, μπορεί να αντιλαμβάνεται και το πιο αμυδρό τρεμόπαιγμα μιας αχτίδας φωτός, μαζε'υεται στον ευατό του και, αμέσως στον λίγο χώρο που ελευθερώνει, απο το απόλυτο τίποτα εμφανίζεται ένας κόσμος. Στην αρχή ο κόσμος θυμίζει έναν λεκέ μούχλας, είναι μαλακός και απαλός, σύντομα όμως ο λεκές μεγαλώνει, μεμονωμένες ίνες ενώνονται μεταξύ τους, δημιουργώντας ισχυρές υφάνσεις. Στο τέλος σκληραίνει κι απο κει και πέρα αρχίζει και παίρνει χρώμα. Τη διαδικασία αυτή συνοδεύει ένας χαμηλός, μόλις αισθητός ήχος, ένας σκοτεινός παλμός που προκαλεί στα άτομα ένα ανήσυχο τρέμουλο. Από αυτή την κίνηση προέρχονται τα σωματίδια και ύστερα οι κόκκοι της άμμου και οι σταγόνες που χωρίζουν τον κόσμο στα δύο.

Τώρα βρισκόμαστε από τη  μεριά της άμμου.

Φαιοχρωμοκυτώματα/Παραγαγγλιώματα

 Τα φαιοχρωμοκυτώματα/παραγαγγλιώματα (PPGL) είναι σπάνιοι νευροενδοκρινείς όγκοι που είναι αιτίες δευτεροπαθούς υπέρτασης. Σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές όπως οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, εγκεφαλικό επεισόδιο, οξεία ή χρόνια μυοκαρδιοπάθεια και επιπλοκές κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και του τοκετού μπορεί να σχετίζονται με PPGL, οδηγώντας σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ένα 7% των τυχαιωμάτων των επινεφριδίων αποδεικνύονται φαιοχρωμοκυτώματα. Ασθενείς σε κίνδυνο PPGL είναι (i) ασθενείς με πρώιμη έναρξη της υπέρτασης (που αυθαίρετα ορίζεται ως < 35 ετών). (ii) υπέρταση ανθεκτική στη θεραπεία (ανεξέλεγκτη υπέρταση παρά τα 3 αντιυπερτασικά φάρμακα ή ασθενείς που λαμβάνουν περισσότερα από 4 αντιυπερτασικά)· και (iii) υπερτασικοί ασθενείς που έχουν μάζες επινεφριδίων.

Ορισμένα μορφολογικά χαρακτηριστικά των τυχαιομάτων, κυρίως η χαμηλή πυκνότητα λόγω αυξημένης περιεκτικότητας σε λιπίδια (<10 μονάδες Hounsfield [HU] στην αξονική τομογραφία) καθιστούν τη διάγνωση PPGL απίθανη. Τα ποσοστά για τον έλεγχο της PPGL και του πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού στην ανθεκτική υπέρταση είναι αρκετά παρόμοια (2,4% στην PPGL έναντι 2,1% έως 2,7% στον πρωτοπαθή αλδοστερονισμό) . Ο πρωτοπαθής αλδοστερονισμός, από την άλλη πλευρά, είναι μια πολύ πιο συχνή, πιθανώς η πιο κοινή αιτία δευτεροπαθούς υπέρτασης, που αντιπροσωπεύει το 5% έως 15% όλων των περιπτώσεων υπέρτασης, σε αντίθεση με το PPGL που αντιστοιχεί μόνο στο 0,2% έως 0,6%. Ο έλεγχος για τον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό βασίζεται στις μετρήσεις ρενίνης/αλδοστερόνης με μεταβλητή διαγνωστική απόδοση. Η διαγνωστική απόδοση τόσο των κατεχολαμινών μεταβολιτών των ούρων όσο και του πλάσματος για τη διάγνωση της PPGL είναι υψηλή. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο PPGLη ευαισθησία είναι >98%.

Τα PPGL είναι μοναδικά καθώς τουλάχιστον το 40% προκαλούνται από μεταλλάξεις βλαστικής σειράς σε ένα καλά καθορισμένο (αλλά σταθερά επεκτείνόμενο) σύνολο γονιδίων , εμφανίζοντας το υψηλότερο ποσοστό κληρονομικότητας μεταξύ των ανθρώπινων νεοπλασμάτων .Ο προσυμπτωματικός έλεγχος για PPGL σε οικογένειες  με περιστατικά είναι απαραίτητος. Το χαμηλό ποσοστό προσυμπτωματικού ελέγχου PPGL στην πρώιμη έναρξη της υπέρτασης θα πρέπει να αυξηθεί, καθώς ένα σημαντικό μέρος της κληρονομικής PPGL εκδηλώνεται στην πρώιμη ενήλικη ζωή.

Σε αντίθεση με την πρωτοπαθή υπέρταση, η δευτεροπαθής υπέρταση αντιπροσωπεύει δυνητικά ιάσιμες μορφές υπέρτασης. Οι περιπτώσεις PPGL με σοβαρές καρδιαγγειακές συνέπειες συχνά συνδέονται με φαιοχρωμοκυτώματα των επινεφριδίων. Η απεικόνιση για PPGL των επινεφριδίων είναι συνήθως εύκολη και καθώς οι περισσότερες περιπτώσεις δεν είναι πολυεστιακές ή μεταστατικές, η εκτομή του όγκου οδηγεί στην πλήρη ίαση της νόσου. Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι η χειρουργική επέμβαση για PPGL θα πρέπει να γίνεται κατά προτίμηση σε εξειδικευμένα κέντρα, καθώς η ενδοεγχειρητική και περιεγχειρητική αντιμετώπιση των ασθενών απαιτεί εξειδίκευση.

Εάν τα ποσοστά για τον προσυμπτωματικό έλεγχο PPGL (και επίσης για τον πρωτογενή αλδοστερονισμό) μπορούσαν να αυξηθούν σε αυτούς τους πληθυσμούς σε κίνδυνο, πιθανώς περισσότεροι ασθενείς με δυνητικά ιάσιμες μορφές σοβαρής υπέρτασης θα μπορούσαν να εντοπιστούν και να θεραπευτούν. 

Τα βιβλία του Ιακώβ

 Ποιόν περιμένουν; σκέφτεται. Ποιος υποτίθεται πως θα έλθει να σώσει τον κόσμο; Και οι μεν και οι δε. Οι μεν είναι πιστοί στο Ταλμούδ, στριμωγμένοι στο Ροχάτιν σε μερικά σπίτια όπως σε ένα κάστρο υπό πολιορκία, και οι αιρετικοί, απέναντι στους οποίους στο βάθος της καρδιάς του νιώθει ακόμα περισσότερη απέχθεια, έτσι όπως είναι παγιδευμένοι σε κάτι μυστικιστικά παραμύθια, προληπτικοί και πρωτόγονοι, καλυμμένοι με φυλαχτά, με τα πονηρά, μυστήρια χαμόγελα τους, όπως ο γέρο-Σορ. Αυτοί πιστεύουν σε έναν Μεσσία του πόνου, σε έναν Μεσσία που έχει πέσει σε απύθμενα βάθη, επειδή μονο από εκεί θα μπορέσει να ανυψωθεί στο υπέρτατο ύψος. Πιστεύουν σε έναν Μεσσία κουρελή, που εμφανίστηκε πριν εκατό χρόνια. Ο κόσμος έχει ήδη σωθεί έστω κι αν με την πρώτη ματιά δεν το βλέπει κανείς, αλλά αυτοί που ξέρουν πως είναι έτσι επικαλούνται τον Ησαϊα. Αγνοούν το Σαμπάτ και ξενοκοιμούνται - οι αμαρτίες τους είναι για κάποιους ακατανόητες, για άλλους κοινότυπες, έτσι ώστε να μην αξίζει να σπάει κανείς το κεφάλι του γι' αυτές. Τα σπίτια τους στο πάνω τμήμα της αγοράς βρίσκονται τόσο κοντά το ένα στο άλλο, που δημιουργούν την εντύπωση πως οι προσόψεις τους είναι κολλημένες σε μια σειρά, σε μια ενωμένη και ισχυρή παράταξη.

                                                                                                     Όλγκα Τοκάρτσουκ

Covid και αυτοανοσία θυρεοειδούς

 Αυτοανοσία θυρεοειδούς σημαίνει αύξηση των αντισωμάτων του (θυροϋπεροξειδάση, θυρεοσφαιρίνη και υποδοχέας θυρεοτροπίνης). Έχει προταθεί ότι η λοιμώδης νόσος μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοση νόσο του θυρεοειδούς (AITD). Έχει αναφερθεί συμμετοχή του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια λοίμωξης από σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο ιού 2 (SARS-CoV-2), με τη μορφή υποξείας θυρεοειδίτιδας σε άτομα με ήπια νόσο του κορωνοϊού 19 (COVID-19) και ανώδυνη θυρεοειδίτιδα σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη. Επιπλέον, περιπτώσεις AITD, τόσο της νόσου του Graves (GD) όσο και της θυρεοειδίτιδας Hashimoto (HT), έχουν αναφερθεί σε σχέση με λοίμωξη (SARS-CoV-2). Έχουν αναφερθεί εννέα περιπτώσεις GD που σχετίζονται αυστηρά με λοίμωξη SARS-CoV-2 και μόνο τρεις περιπτώσεις HT που σχετίζονται με λοίμωξη COVID-19. Καμία μελέτη δεν έχει καταδείξει το ρόλο του AITD ως παράγοντα κινδύνου για κακή πρόγνωση της λοίμωξης COVID-19.

Η αυτοάνοση νόσος του θυρεοειδούς (AITD) χαρακτηρίζεται από μια αυτοάνοση απόκριση στα αντιγόνα του θυρεοειδούς. Απαιτεί συγκεκριμένο γενετικό υπόβαθρο και πυροδοτείται από την έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες . Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto (HT) και η νόσος του Graves (GD) είναι οι πιο συνηθισμένοι τύποι AITD: Η HT συνήθως σχετίζεται με αυτοαντισώματα ορού έναντι της υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς (TPO-Ab) και της θυρεοσφαιρίνης (Tg-Ab) και χαρακτηρίζεται από βλάβη του θυρεοειδούς που μπορεί να οδηγήσει σε υποθυρεοειδισμό, ενώ ο υπερθυρεοειδισμός της GD οφείλεται σε αυτοαντισώματα που διεγείρουν τον υποδοχέα θυρεοτροπίνης (TSH-R-Ab). Αυτές οι διαταραχές είναι κοινές παγκοσμίως και η συχνότητά τους αυξάνεται. Ο επιπολασμός της HT είναι 10-12% στο γενικό πληθυσμό, ο υψηλότερος από όλα τα αυτοάνοσα νοσήματα, ενώ αυτός του GD υπολογίζεται ότι είναι 1-2,5%. Όπως και σε άλλες αυτοάνοσες διαταραχές, η AITD είναι πιο συχνή στις γυναίκες . Η διακοπη της αυτοανοχής στα αντιγόνα του θυρεοειδούς (TPO, Tg και TSH-R) είναι ο κύριος παράγοντας της αυτοανοσίας του θυρεοειδούς. Η ανοσογονικότητα των αυτοαντιγόνων συνδέεται με ορισμένα ειδικά χαρακτηριστικά, δηλαδή τον γενετικό πολυμορφισμό, έναν υψηλότερο αριθμό πεπτιδίων που είναι διαθέσιμα για σύνδεση με το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) στα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα (APC) και ένα υψηλό επίπεδο γλυκοζυλίωσης, που ευνοεί τη δέσμευση αντιγόνου στους υποδοχείς μαννόζης εντοπισμένους στην κυτταρική επιφάνεια του APC. Επειδή αυτά τα χαρακτηριστικά είναι πιο έντονα στην Tg, η ανοσογονικότητά της είναι υψηλότερη σε σύγκριση με την TPO και την TSH-R . Η επίδραση των γονιδίων και του περιβάλλοντος είναι διαφορετική σε HT και GD. Δεδομένου ότι τα μέλη της οικογένειας μοιράζονται περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες, οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί στα δίδυμα, οδηγώντας σε έναν πιο σαφή ορισμό της επίδρασης του γενετικού υποβάθρου και του περιβάλλοντος στον κίνδυνο ανάπτυξης AITD. Μερικές δίδυμες μελέτες έχουν δείξει ότι το γενετικό υπόβαθρο συμβάλλει περισσότερο από 75% στον κίνδυνο εμφάνισης GD και HT . Έτσι, η συμβολή των περιβαλλοντικών παραγόντων στην εμφάνιση της AITD αντιπροσωπεύει το υπόλοιπο 20%. Η πρόσληψη ιωδίου, το κάπνισμα τσιγάρων, το στρες και οι λοιμώξεις μεταξύ άλλων περιβαλλοντικών παραγόντων έχουν αναφερθεί ότι σχετίζονται με την ανάπτυξη της AITD . Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η λοιμώδης νόσος μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοσες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της AITD.

Από τον Δεκέμβριο του 2019, η μόλυνση από τον SARS-CoV-2 έχει εξαπλωθεί παγκοσμίως, μολύνοντας εκατομμύρια ανθρώπους .Στις αρχές της πανδημίας, παρατηρήθηκε ότι ο θυρεοειδής μπορεί να εμπλέκεται κατά τη λοίμωξη SARS-CoV-2, με τη μορφή υποξείας θυρεοειδίτιδας σε ασθενείς με ήπια λοίμωξη από COVID-19 και ανώδυνης, θυρεοειδίτιδας σε νοσηλευόμενα άτομα με σοβαρή λοίμωξη . Επιπλέον, ορισμένες περιπτώσεις AITD, τόσο GD όσο και HT, έχουν αναφερθεί σε σχέση με λοίμωξη SARS-CoV-2. Αναφέρθηκαν εννέα περιπτώσεις GD που σχετίζονται αυστηρά με λοίμωξη SARS-CoV-2που αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με μεθιμαζόλη και τρείς με ΗΤ που αντιμετωπίστηκαν με υποκατάσταση με θυροξίνη.

Από τον Δεκέμβριο του 2019, ο SARS-CoV-2 έχει εμφανιστεί ως πανδημικός αναπνευστικός ιός που προκαλεί σοβαρή διάμεση πνευμονία (COVID-19) .Μετά από τρία χρόνια πανδημίας, περίπου 630 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν μολυνθεί από τον SARS-CoV-2 και έξι εκατομμύρια έχουν πεθάνει από COVID-19 παγκοσμίως. Η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης και της άμεσης απομόνωσης των μολυσμένων περιπτώσεων έγινε παγκόσμια πρόκληση για τον περιορισμό της λοίμωξης. Λίγα δεδομένα υποστηρίζουν τη συσχέτιση μεταξύ COVID-19 και AITD. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διαπιστωθεί εάν η λοίμωξη από τον SARS-CoV-2 αποτελεί έναυσμα για AITD. Μια ταυτόχρονη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς δεν φαίνεται να σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο προσβολής από SARS-CoV-2 και κακή πρόγνωση του COVID-19, ενώ λείπουν δεδομένα για τον ρόλο της AITD per se.

GLP-1 και δράση στο ήπαρ

 Παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ : Το GLP-1RA αναστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, πιθανώς μέσω έμμεσων δράσεων μέσω του ελέγχου της έκκρισης ινσουλίνης και GCG και πιθανώς μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από το ΚΝΣ, αλλά αυτό είναι δύσκολο να εξακριβωθεί σε ανθρώπους. Οι μελέτες υποδηλώνουν ότι το GLP-1 αναστέλλει έμμεσα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από το ήπαρ. Το GLP-1RA μειώνει το ηπατικό λίπος και τη φλεγμονή σε μελέτες τρωκτικών και ανθρώπων, υποστηρίζοντας την ερευνητική χρήση τους σε άτομα με T2D και μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (NAFLD) που διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης NASH(μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας).

Οι αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1RA) μειώνουν τα ηπατικά λιπίδια μέσω έμμεσων και άμεσων μηχανισμών που περιλαμβάνουν το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), το πάγκρεας, το ήπαρ και το έντερο. Το GLP-1RA ενεργοποιεί τους νευρώνες GLP-1R+ του υποθαλάμου και του οπίσθιου εγκεφάλου στο ΚΝΣ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της πρόσληψης τροφής και την επακόλουθη απώλεια βάρους, η οποία συμβάλλει στη μείωση των λιπιδίων του ήπατος. Το GLP-1 ενισχύει επίσης την έκκριση ινσουλίνης μέσω των παγκρεατικών β κυττάρων του GLP-1R+, με αποτέλεσμα την αυξημένη πρόσληψη θρεπτικών συστατικών από το λίπος. Αν και τα ηπατοκύτταρα δεν εκφράζουν το GLP-1R, το GLP-1RA μειώνει την παραγωγή ηπατικής γλυκόζης, τη de novo λιπογένεση, την έκκριση τριγλυκεριδίων και την έκκριση λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας και αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από το ήπαρ λόγω της αύξησης της ινσουλίνης και της μειωμένης σηματοδότησης γλυκαγόνης από το πάγκρεας. Ομοίως, τα εντεροκύτταρα δεν εκφράζουν το GLP-1R, αλλά η δράση του GLP-1 συνδέεται με μειώσεις στη σύνθεση χυλομικρών του εντέρου, την έκκριση χυλομικρών και την κινητικότητα του εντέρου. Συλλογικά, άμεσοι και έμμεσοι μηχανισμοί συνδέουν τη δραστηριότητα του GLP-1R με βιολογικές οδούς εντός του ΚΝΣ, του παγκρέατος, του ήπατος και του εντέρου, μειώνοντας τα επίπεδα ηπατικών λιπιδίων και διατηρώντας την ηπατική ομοιόσταση.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

 Η πρόσληψη θρεπτικών συστατικών ξεκινά την απελευθέρωση ινκρετινών που προέρχονται από το έντερο, που εκκρίνονται σε χαμηλά επίπεδα στη βασική κατάσταση, που μειώνουν τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία αυξάνοντας την διεγερμένη από το γεύμα έκκριση ινσουλίνης . Το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο (GIP), η πρώτη ινκρετίνη που αναγνωρίστηκε, απομονώθηκε χρησιμοποιώντας βιοχημικό καθαρισμό στη δεκαετία του 1970. Η αλληλουχία του GLP-1 θηλαστικών ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του 1980. Το N-τερματικά κολοβωμένο GLP-1(7-37) και το GLP-1(7-36)NH2 είναι οι βιοδραστικές μορφές που εκκρίνονται από τα εντεροενδοκρινικά L κύτταρα του εντέρου, με την πλειονότητα του περιεχομένου GLP-1 να εντοπίζεται στο έντερο. Το GLP-1 εκκρίνεται συνεχώς σε χαμηλά βασικά επίπεδα σε κατάσταση νηστείας ή διαγευματικά, και τα κυκλοφορούντα επίπεδα του GLP-1 αυξάνονται 2- έως 3 φορές μετά την κατάποση του γεύματος . Το GLP-1 συντίθεται επίσης στο εγκεφαλικό στέλεχος, και μεταφέρεται κατά μήκος των αξονικών οδών σε διαφορετικές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Τα παγκρεατικά επίπεδα του βιοενεργού GLP-1 είναι εξαιρετικά χαμηλά στο φυσιολογικό πάγκρεας ποντικού και ανθρώπου . Το βιοδραστικό GLP-1 διασπάται γρήγορα από τη διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4), μια ευρέως εκφρασμένη πρωτεάση σερίνης (8) υπεύθυνη, μαζί με τη νεφρική κάθαρση, για τη σύντομη ημιζωή του βιολογικά ενεργού GLP-1 στην κυκλοφορία (t1 /2 = <2 λεπτά). Η δραστηριότητα DPP-4 δημιουργεί μεταβολίτες GLP-1(9-37) και GLP-1(9-36)NH2, GLP-1 που δεν ενεργοποιούν το κανονικό GLP-1R σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις.

The Glucagon-like Peptide-1 Receptor: Το GLP-1R είναι ένας ετεροτριμερής υποδοχέας συζευγμένος με G-πρωτεΐνη που μετουσιώνει τις ινσουλινοτροπικές επιδράσεις του GLP-1 στα παγκρεατικά β κύτταρα και μεσολαβεί στις εξαρτώμενες από το GLP-1R δράσεις σε εξωπαγκρεατικούς ιστούς . Μέσα στο πάγκρεας, τα GLP-1Rs εκφράζονται σε β κύτταρα και σε ορισμένα α και δ κύτταρα, ρυθμίζοντας συλλογικά τη διέγερση της ινσουλίνης και της σωματοστατίνης και την αναστολή της έκκρισης GCG. Το GLP-1R εκφράζεται επίσης σε εξωπαγκρεατικούς ιστούς συμπεριλαμβανομένου του εντερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, των νεφρών, του εντέρου, του πνεύμονα, των εντερικών ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων (IEL), των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και της καρδιάς. Ο εντοπισμός της εξωπαγκρεατικής έκφρασης του GLP-1R είναι σύμφωνος με τους ρόλους για την ενεργοποίηση του GLP-1R στην αναστολή της πρόσληψης τροφής και της γαστρικής κένωσης, στην καρδιοπροστασία και στη μείωση της φλεγμονής, δραστηριότητες που παρατηρούνται τόσο σε προκλινικές όσο και σε κλινικές μελέτες.

Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists: πολλοί χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του ΣΔ 2 . Είναι πεπτίδια βραχείας δράσης όπως η εξενατίδη και λιξισενατίδη και μόρια μακράς δράσης όπως ντουλαγλουτίδη, λιραγλουτίδη και σεμαγλουτίδη. Η λιραγλουτίδη και η σεμαγλουτίδη έχουν επίσης εγκριθεί για τη θεραπεία ατόμων με παχυσαρκία.Εκτός από τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου και τη μείωση του σωματικού βάρους, το GLP-1RA μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων βιοδεικτών της ηπατικής βλάβης και μειώνει το ηπατικό λίπος σε ζώα και ανθρώπους. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που συνδέουν την ενεργοποίηση του GLP-1R με τη μειωμένη ηπατοστεάτωση παραμένουν αβέβαιοι και κάπως αμφιλεγόμενοι, καθώς το κανονικό GLP-1R δεν εκφράζεται στους περισσότερους κύριους τύπους ηπατικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ηπατοκυττάρων.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) και ηπατική νόσος

 Το Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ελέγχει την έκκριση ορμονών από τα νησίδια, την κινητικότητα του εντέρου και το σωματικό βάρος, υποστηρίζοντας την ανάπτυξη αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 (GLP-1RA) για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 (T2D) και της παχυσαρκίας. Έχει ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας και μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης σημαντικών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με T2D. Σημαντικά προκλινικά δεδομένα, που υποστηρίζονται από τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών, συνδέουν τη θεραπεία με GLP-RA με τη μείωση της ηπατικής φλεγμονής, της στεάτωσης και της ίνωσης. Μηχανιστικά, οι δράσεις του GLP-1 στο ήπαρ είναι κυρίως έμμεσες, καθώς τα ηπατοκύτταρα δεν εκφράζουν το κανονικό GLP-1R. Το GLP-1RA μειώνει την όρεξη και το σωματικό βάρος, μειώνει τη μεταγευματική έκκριση λιποπρωτεϊνών και εξασθενεί τη συστηματική και ιστική φλεγμονή, δράσεις που μπορεί να συμβάλλουν στην εξασθένιση της λιπώδους νόσου του ήπατος που σχετίζεται με το μεταβολισμό (MAFLD).

. Οι αγωνιστές GLP-1R βελτιώνουν τη φλεγμονή και μειώνουν την ίνωση σε προκλινικά μοντέλα πειραματικής ηπατικής νόσου.

. Οι αγωνιστές GLP-1R μειώνουν τη συστηματική και ηπατική φλεγμονή μέσω μη πλήρως κατανοητών μηχανισμών.

. Οι αγωνιστές GLP-1R μειώνουν την ηπατοστεάτωση σε συνδυασμό με την απώλεια βάρους.

. Οι αγωνιστές GLP-1R φαίνεται να μειώνουν το NASH ( nonalcoholic steatohepatitis) και σταματούν την εξέλιξη της ίνωσης στους ανθρώπους   

. Η ανάπτυξη μονομοριακών συναγωνιστών και η συνδυαστική θεραπεία μπορεί να βελτιώσει τις δράσεις των αγωνιστών GLP-1R μόνο για τη θεραπεία της NASH 

. Η καρδιαγγειακή ασφάλεια του GLP-1RA μπορεί να προσφέρει πρόσθετο όφελος για άτομα που ζουν με NASH. 

Τα πεπτίδια του εντέρου όπως το πεπτίδιο-1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-1) εμφανίζουν πλειοτροπικές δράσεις για τον έλεγχο του μεταβολισμού. Αρχικά χαρακτηρίστηκε ως ορμόνη ινκρετίνης που διεγείρεται από θρεπτικά συστατικά και ενισχύει την διεγερμένη από τα γεύματα έκκριση ινσουλίνης. Το GLP-1 μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνου (GCG), τη γαστρική κένωση, την έκκριση λιποπρωτεϊνών του εντέρου, την πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος, οδηγώντας σε βελτιωμένη μεταβολική υγεία στα ζώα και ανθρώπους .

Μικροβίωμα και κορεσμός

 Πρόσφατες μελέτες δείχνουν μια σύνδεση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου και της ρύθμισης του κορεσμού και της πρόσληψης ενέργειας, διεργασίες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη και παθοφυσιολογία μεταβολικών ασθενειών. Η μικροχλωρίδα του εντέρου εκτελεί πολλαπλές φυσιολογικές λειτουργίες και παίζει καθοριστικό ρόλο στην υγεία του ξενιστή και στην εντερική ομοιόσταση. Ωστόσο, η μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί πάντα να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες. Υπάρχουν πρόσφατα στοιχεία που συνδέουν τον κορεσμό και το μικροβίωμα του εντέρου, με ιδιαίτερη έμφαση στα μικροβιακά λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας του εντέρου (SCFAs). Με βάση μια συστηματική αναζήτηση, υπάρχει μια επισκόπηση ανθρώπινων μελετών που συνδέουν την πρόσληψη πρεβιοτικών με μικροβιακές αλλοιώσεις του εντέρου και σήματα κορεσμού. Τα αποτελέσματά μας υπογραμμίζουν τη σημασία της σε βάθος εξέτασης της μικροχλωρίδας του εντέρου σε σχέση με τον κορεσμό και παρέχουν πληροφορίες για πρόσφατες και μελλοντικές μελέτες σε αυτόν τον τομέα.

 Όλο και περισσότερες ενδείξεις υποδεικνύουν τον ρόλο της μικροχλωρίδας του εντέρου στη ρύθμιση του μεταβολικού φαινοτύπου .Τις τελευταίες δεκαετίες η μικροχλωρίδα του εντέρου έχει συνδεθεί με μεταβολικές και φλεγμονώδεις διεργασίες του ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της ζύμωσης και του μεταβολισμού δύσπεπτων συστατικών τροφίμων όπως οι διαιτητικές ίνες και οι δύσπεπτες πρωτεΐνες, καθώς και η ανάπτυξη και ρύθμιση της εντερικής ανοσολογικής σηματοδότησης.

Μικροβιακοί μεταβολίτες που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κορεσμού: SCFAs (Short chain fatty acids). H μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να παράγει μια ποικιλία μεταβολιτών, μεταξύ των οποίων τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs) είναι ένας από τους πιο άφθονους και σημαντικούς μεταβολίτες. Το πιο σημαντικό, τα SCFAs μπορούν να αναγνωριστούν ως δεύτεροι αγγελιοφόροι που προάγουν τη μεταγωγή σήματος και επηρεάζουν την εμφάνιση και την ανάπτυξη ασθενειών.Τα SCFA είναι μικροβιακά προϊόντα που σχηματίζονται κυρίως μετά από ζύμωση δύσπεπτων υδατανθράκων. Τα τρία πιο άφθονα SCFA στο ανθρώπινο έντερο είναι το οξικό, το βουτυρικό και το προπιονικό. Μαζί αντιπροσωπεύουν το ~95% των συνολικών SCFA που παράγονται στον άνθρωπο . Το υπόλοιπο 5% αποτελείται από μυρμηκικό, βαλερικό και καπροϊκό .Η ανάλυση SCFA του εντέρου και των κοπράνων δείχνει ότι το οξικό, το βουτυρικό και το προπιονικό είναι παρόντα σε μοριακή αναλογία κατά προσέγγιση 60:20:20.

Διατροφική τροποποίηση της παραγωγής SCFA μικροχλωρίδας του εντέρου και ρύθμιση του κορεσμού Τα διατροφικά συστατικά μπορούν να αλλάξουν γρήγορα τη σύνθεση και τη λειτουργικότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου . Οι διαιτητικές ίνες είναι το πιο μελετημένο διατροφικό συστατικό που συνδέει τα μικροβιακά SCFA του εντέρου, τον κύριο μεταβολίτη της ζύμωσης των διαιτητικών ινών και τη ρύθμιση του κορεσμού. Οι διαιτητικές ίνες είναι σύνθετοι υδατάνθρακες που δεν μπορούν να αφομοιωθούν ενδογενώς στον ανθρώπινο γαστρεντερικό σωλήνα. Διαφορετικοί τύποι διαιτητικών ινών υπάρχουν σε μια μεγάλη ποικιλία πηγών τροφίμων, όπως φρούτα, όσπρια, λαχανικά, ξηρούς καρπούς

Τελικές παρατηρήσεις και μελλοντικές προοπτικές Συνολικά, πρόσφατη και κυρίως προκλινική έρευνα υποδεικνύει σχέσεις μεταξύ της σύνθεσης/λειτουργικότητας της μικροχλωρίδας του εντέρου και της ρύθμισης του κορεσμού, του κορεσμού και της πρόσληψης τροφής σε πολλά διαφορετικά επίπεδα. Οι μικροβιακοί μεταβολίτες συμπεριλαμβανομένων των SCFA έχουν προταθεί ότι επηρεάζουν τόσο τα επεισοδιακά όσο και τα τονικά σήματα κορεσμού. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος της έρευνας που διεξάγεται στο ταχέως αναδυόμενο πεδίο της επικοινωνίας εντέρου-εγκεφάλου είναι έρευνα in vitro ή σε ζώα.