Η πρόσληψη θρεπτικών συστατικών ξεκινά την απελευθέρωση ινκρετινών που προέρχονται από το έντερο, που εκκρίνονται σε χαμηλά επίπεδα στη βασική κατάσταση, που μειώνουν τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία αυξάνοντας την διεγερμένη από το γεύμα έκκριση ινσουλίνης . Το εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικό πολυπεπτίδιο (GIP), η πρώτη ινκρετίνη που αναγνωρίστηκε, απομονώθηκε χρησιμοποιώντας βιοχημικό καθαρισμό στη δεκαετία του 1970. Η αλληλουχία του GLP-1 θηλαστικών ανακαλύφθηκε τη δεκαετία του 1980. Το N-τερματικά κολοβωμένο GLP-1(7-37) και το GLP-1(7-36)NH2 είναι οι βιοδραστικές μορφές που εκκρίνονται από τα εντεροενδοκρινικά L κύτταρα του εντέρου, με την πλειονότητα του περιεχομένου GLP-1 να εντοπίζεται στο έντερο. Το GLP-1 εκκρίνεται συνεχώς σε χαμηλά βασικά επίπεδα σε κατάσταση νηστείας ή διαγευματικά, και τα κυκλοφορούντα επίπεδα του GLP-1 αυξάνονται 2- έως 3 φορές μετά την κατάποση του γεύματος . Το GLP-1 συντίθεται επίσης στο εγκεφαλικό στέλεχος, και μεταφέρεται κατά μήκος των αξονικών οδών σε διαφορετικές περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Τα παγκρεατικά επίπεδα του βιοενεργού GLP-1 είναι εξαιρετικά χαμηλά στο φυσιολογικό πάγκρεας ποντικού και ανθρώπου . Το βιοδραστικό GLP-1 διασπάται γρήγορα από τη διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4), μια ευρέως εκφρασμένη πρωτεάση σερίνης (8) υπεύθυνη, μαζί με τη νεφρική κάθαρση, για τη σύντομη ημιζωή του βιολογικά ενεργού GLP-1 στην κυκλοφορία (t1 /2 = <2 λεπτά). Η δραστηριότητα DPP-4 δημιουργεί μεταβολίτες GLP-1(9-37) και GLP-1(9-36)NH2, GLP-1 που δεν ενεργοποιούν το κανονικό GLP-1R σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις.
The Glucagon-like Peptide-1 Receptor: Το GLP-1R είναι ένας ετεροτριμερής υποδοχέας συζευγμένος με G-πρωτεΐνη που μετουσιώνει τις ινσουλινοτροπικές επιδράσεις του GLP-1 στα παγκρεατικά β κύτταρα και μεσολαβεί στις εξαρτώμενες από το GLP-1R δράσεις σε εξωπαγκρεατικούς ιστούς . Μέσα στο πάγκρεας, τα GLP-1Rs εκφράζονται σε β κύτταρα και σε ορισμένα α και δ κύτταρα, ρυθμίζοντας συλλογικά τη διέγερση της ινσουλίνης και της σωματοστατίνης και την αναστολή της έκκρισης GCG. Το GLP-1R εκφράζεται επίσης σε εξωπαγκρεατικούς ιστούς συμπεριλαμβανομένου του εντερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, των νεφρών, του εντέρου, του πνεύμονα, των εντερικών ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων (IEL), των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και της καρδιάς. Ο εντοπισμός της εξωπαγκρεατικής έκφρασης του GLP-1R είναι σύμφωνος με τους ρόλους για την ενεργοποίηση του GLP-1R στην αναστολή της πρόσληψης τροφής και της γαστρικής κένωσης, στην καρδιοπροστασία και στη μείωση της φλεγμονής, δραστηριότητες που παρατηρούνται τόσο σε προκλινικές όσο και σε κλινικές μελέτες.
Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists: πολλοί χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του ΣΔ 2 . Είναι πεπτίδια βραχείας δράσης όπως η εξενατίδη και λιξισενατίδη και μόρια μακράς δράσης όπως ντουλαγλουτίδη, λιραγλουτίδη και σεμαγλουτίδη. Η λιραγλουτίδη και η σεμαγλουτίδη έχουν επίσης εγκριθεί για τη θεραπεία ατόμων με παχυσαρκία.Εκτός από τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου και τη μείωση του σωματικού βάρους, το GLP-1RA μειώνει τα επίπεδα των κυκλοφορούντων βιοδεικτών της ηπατικής βλάβης και μειώνει το ηπατικό λίπος σε ζώα και ανθρώπους. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που συνδέουν την ενεργοποίηση του GLP-1R με τη μειωμένη ηπατοστεάτωση παραμένουν αβέβαιοι και κάπως αμφιλεγόμενοι, καθώς το κανονικό GLP-1R δεν εκφράζεται στους περισσότερους κύριους τύπους ηπατικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ηπατοκυττάρων.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου