Φαιοχρωμοκύττωμα/Παραγαγγλίωμα

 Το φαιοχρωμοκύτωμα και το παραγαγγλίωμα (PPGL) απαιτούν έγκαιρη εξέταση και αποτελεσματική διάγνωση και θεραπεία. Η κατάλληλη βιοχημική εξέταση είναι το κλειδί για τη διάγνωση. Η πρόοδος στην κατανόηση του μεταβολισμού των κατεχολαμινών έχει διευκρινίσει γιατί οι μετρήσεις των μεταβολιτών της Ο-μεθυλιωμένης κατεχολαμίνης αντί των ίδιων των κατεχολαμινών είναι σημαντικές για την αποτελεσματική διάγνωση. Αυτοί οι μεταβολίτες, η νορμετανεφρίνη και η μετανεφρίνη, που παράγονται αντίστοιχα από νορεπινεφρίνη και επινεφρίνη, μπορούν να μετρηθούν στο πλάσμα ή στα ούρα. Πρόσθετες μετρήσεις της μεθοξυτυραμίνης του πλάσματος μπορεί να είναι σημαντικές για ορισμένους όγκους, όπως τα παραγαγγλιώματα, και για την παρακολούθηση ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο μεταστατικής νόσου. Οι σύγχρονες βιοχημικές δοκιμές κάνουν τώρα τη διάγνωση της PPGL σχετικά απλή. Η ενσωμάτωση της τεχνητής νοημοσύνης στη διαδικασία θα πρέπει να καταστήσει δυνατή τη βελτίωση αυτών των προόδων.

. Ο βιοχημικός έλεγχος του φαιοχρωμοκυτώματος και του παραγαγγλιώματος (PPGL) εξαρτάται κυρίως από τις μετρήσεις των μετανεφρινών στο πλάσμα ή στα ούρα, οι ελεύθερες μορφές των οποίων παράγονται μέσα στα καρκινικά κύτταρα συνεχώς και ανεξάρτητα από την έκκριση κατεχολαμινών όγκου.

. Η συμπερίληψη των μετρήσεων της ελεύθερης μεθοξυτυραμίνης στο πλαίσιο του πλάσματος είναι χρήσιμη για την ανίχνευση όγκων που παράγουν ντοπαμίνη, ενώ οι μετρήσεις της ντοπαμίνης ή της μεθοξυτυραμίνης στα ούρα είναι λιγότερο χρήσιμες, καθώς οι αναλυόμενες ουσίες στα ούρα προέρχονται σε μεγάλο βαθμό από πηγές ανεξάρτητες από τις αμίνες που κυκλοφορούν 

. Η παρακολούθηση των θετικών αποτελεσμάτων των δοκιμών, συμπεριλαμβανομένης της επαναλαμβανόμενης δοκιμής, της χρήσης της δοκιμασίας καταστολής της κλονιδίνης ή της απόφασης να προχωρήσουμε σε απεικονιστικές μελέτες ή/και χειρουργική επέμβαση εξαρτάται από τις εκτιμήσεις της πιθανότητας νόσου μετά τη δοκιμή και την κλινική εικόνα των ασθενών 

. Τα θετικά αποτελέσματα μετανεφρινών και μεθοξυτυραμίνης μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη πιθανού μεγέθους, θέσης επινεφριδίων έναντι εξω-επινεφριδιακών εντοπίσεων, υποκείμενων μεταλλάξεων ή ακόμα και μεταστατικής συμμετοχής ενός ύποπτου όγκου που παράγει κατεχολαμίνες 

Ελαιόλαδο

 Στο βιβλίο του "Διαιτητική και Θεραπευτική" γράφει ο Ιπποκράτης για το λάδι : "Το χειμώνα το λάδι ευνοεί την ανάπτυξη, εμποδίζει την ψυχρότητα να απομακρυνθεί από το σώμα. Το καλοκαίρι με την παραγωγή λιώνει τη σάρκα. Η εντριβή με λάδι και νερό μαλακώνει το σώμα" Επίσης γίνεται αναφορά επάλειψης ρούχων με λάδι για θεραπευτικούς σκοπούς.

Με ζεστό ελαιόλαδο αλείφονταν οι γυναίκες που απέβαλαν, κυρίως σε προχωρημένη εγκυμοσύνη, ενώ σε μητρορραγία έπαιρναν ένα μείγμα από βρασμένα φύλλα αγριελιάς με ξύδι. Για να διευκολύνουν τον τοκετό υπήρχε παρασκεύασμα από ρετσίνι τερμίνθου (κοκορεβυθιάς) με μέλι και λάδι. Επίσης στο χρησιμοποιούσαν σε πυρετό, μικρές πληγές, αποστήματα, ερεθισμένα ούλα και για την λευκότητα των δοντιών.

Στην αρχαία θεραπευτική το εκλεκτότερο ήταν το λάδι της αγριελιάς, το οποίο ήταν σπάνιο. Είναι το λάδι που παίρνουμε όταν η ελιά είναι ακόμα άγουρη. Στα ιερά του Ασκληπιού χρησιμοποιούσαν το λάδι για αλοιφές και ιάματα. Επίσης ροφήματα από φύλλα και άνθη ελιάς για τα ερεθισμένα μάτια αλλά και για το έλκος του στομάχου.

Ως μέσο καλλωπισμού προοριζόταν για ατομική καθαριότητα, αρωματισμένο με βότανα και αρωματικά φυτά. Το χρησιμοποιούσαν οι αθλητές για επάλειψη μυών και για την καθαριότητα τους και μετά την επάλειψη το απομάκρυναν με τη "στλεγγίδα" ένα ειδικό εργαλείο που απομάκρυνε επίσης ιδρώτα και σκόνη.

Ο Δημόκριτος έλεγε ότι μπορεί να είναι κανείς υγιής "μουσκεύοντας το εσωτερικό με μέλι και το εξωτερικό με λάδι".

Ο στρατηγός Αννίβας μέσα στο χειμώνα στις όχθες του ποταμού Τρεβία διέταξε τους στρατιώτες του πριν τη μάχη, αφού φάνε καλά να τριφτούν στη συνέχεια με ελαιόλαδο.

Στην Ιλιάδα ο Οδυσσέας με τον Διομήδη πλένονται πρώτα με ζεστό νερό κι αμέσως μετά αλείφονται με λάδι. Στην Οδύσσεια παρακολουθούμε το λουτρό του Τηλέμαχου όπου αφού τον έπλυναν, άλειψαν το σώμα του με ελαιόλαδο.

Σε άλλες πηγές διαβάζουμε ότι οι Έλληνες άλειφαν με λάδι τις χαίτες των αλόγων τους, αλλά και τα δικά τους μαλλιά, κυρίως οι γυναίκες. Στις "Εκκλησιάζουσες " του Αριστοφάνη μια νεαρή γυναίκα ζητάει από μια άλλη να πλησιάσει και να μυρίσει τα μαλλιά της που μόλις είχε αλείψει με ελαιόλαδο.

Τιρζεπατίδη και παχυσαρκία

Το GLP-1 εκκρίνεται κυρίως από τα κύτταρα L που βρίσκονται στον ειλεό και το κόλον ως απόκριση στην πρόσληψη τροφής. Η εξωγενής έγχυση GLP-1 προκαλεί πολλαπλές δράσεις μείωσης της γλυκόζης  όπως διέγερση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, καθυστέρηση στην γαστρική κένωση και αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης σε υγιή άτομα καθώς και σε άτομα με ΣΔ2. Επιπλέον, η εξωγενής έγχυση GLP-1 έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη πρόσληψη τροφής και όρεξη χωρίς άμεσες αλλαγές στην ενεργειακή δαπάνη.

Από την άλλη πλευρά, το GIP είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από κύτταρα Κ στο δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα ως απόκριση στην πρόσληψη θρεπτικών συστατικών. Σε άτομα χωρίς διαβήτη, το GIP διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης αλλά δεν αλλάζει την απελευθέρωση γλυκαγόνης κατά την υπεργλυκαιμία, ενώ αυξάνει την έκκριση γλυκαγόνης χωρίς να επηρεάζει την έκκριση ινσουλίνης κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας. Άλλες δράσεις του GIP περιλαμβάνουν αυξημένη λιπογένεση και ενίσχυση της ικανότητας ρύθμισης των λιπιδίων του λευκού λιπώδους ιστού, μείωση της ναυτίας και αναστολή της οστικής απορρόφησης . Προκλινικές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι ο αγωνιστής του υποδοχέα GIP μειώνει το σωματικό βάρος μέσω της μείωσης της πρόσληψης τροφής .

  Το Tirzepatide, γνωστό ως «twincretin», είναι «πρώτης κατηγορίας» και ο μοναδικός αγωνιστής υποδοχέα διπλού τύπου γλυκαγόνης (GLP-1) και ινσουλινοτροπικού πεπτιδίου (GIP) που μπορεί να μειώσει σημαντικά το γλυκαιμικό επίπεδο και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, καθώς και  επιδρά στο σωματικό βάρος με μείωση > 20% και βελτιώνειη το μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό το νέο αντιδιαβητικό φάρμακο είναι ένα συνθετικό πεπτιδικό ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης GIP με συνδεδεμένο τμήμα λιπαρού διοξέος C20, το οποίο, μέσω της τεχνολογίας ακυλίωσης, μπορεί να συνδεθεί με τη λευκωματίνη που παρέχει μια δόση του φαρμάκου, μέσω υποδόριας ένεσης, μία φορά την εβδομάδα, με χρόνο ημιζωής περίπου πέντε ημερών. Το Tirzepatide, που αναπτύχθηκε από την Eli Lilly, εγκρίθηκε, με την επωνυμία Mounjaro, από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών τον Μάιο του 2022. Αυτό ξεκίνησε την εποχή του «twincretin» των εξαιρετικά σημαντικών και ελκυστικών διπλών θεραπευτικών επιλογών για τον διαβήτη και την παχυσαρκία, καθώς και ως προηγμένη διαχείριση στενά συνδεδεμένων καρδιομεταβολικών ρυθμίσεων, που αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας, αναπηρίας και θνησιμότητας παγκοσμίως.

Η τιρζεπατίδη είναι ένα πεπτιδικό μόριο που παράγεται συνθετικά και δρα τόσο στους υποδοχείς GIP όσο και στους υποδοχείς GLP-1 ως αγωνιστής υποδοχέα. Λόγω αυτής της μοναδικής ιδιότητας διπλής δραστηριότητας, αναφέρεται και ως «twincretin». Η υποδόρια χορήγηση μία φορά την εβδομάδα είναι επαρκής, καθώς έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 ημερών. Έχει σημαντικά καλύτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα από τα τρέχοντα φάρμακα. Είναι πολλά υποσχόμενα τα αποτελέσματα όσον αφορά τη μείωση της HbA1c και τη μείωση του σωματικού βάρους σε κλινικές δοκιμές φάσης 1 και φάσης 2. Η USFDA έχει εγκρίνει την tirzepatide με την επωνυμία Mounjaro, η οποία έχει γίνει ένας επαναστατικός παράγοντας για τη διαχείριση και τη θεραπεία του T2D και την επίτευξη απώλειας βάρους . Η συμμόρφωση του ασθενούς και η τήρηση της δόσης ευνοούνται επίσης, καθώς έχει το πλεονέκτημα της χορήγησης δόσης μία φορά την εβδομάδα.

Πολλαπλές ορμόνες του εντέρου υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές πρώιμης φάσης σε συνδυασμό με το GLP-1 (ως διπλοί ή τριπλοί αγωνιστές) ως πιθανές θεραπείες για την παχυσαρκία και τον ΣΔ . Το γλυκαγόνο, ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, το οποίο αυξάνει τη γλυκόζη στο αίμα, αλλά επίσης μειώνει την πρόσληψη ενέργειας και αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη θα μπορούσε να συμπληρώσει και να ενισχύσει τις δράσεις της απώλειας βάρους του GLP-1. Τριπλοί αγωνιστές που δρουν στους υποδοχείς GLP-1, GIP και γλυκαγόνης (όπως LY3437943 και SAR441255) έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε προκλινικές μελέτες.

Το Tirzepatide σηματοδοτεί μια νέα εποχή στη φαρμακοθεραπεία του ΣΔ2 ή/και της παχυσαρκίας, όπου η διψήφια απώλεια βάρους και η συντήρηση μαζί με τον εξαιρετικό γλυκαιμικό έλεγχο και τη βελτιστοποίηση πολλαπλών καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου είναι εφικτές μέσω του συνδυασμού εντερικών ορμονών. Πρόσθετη έρευνα για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης καρδιαγγειακής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της tirzepatide καθώς και της πιθανής επίδρασής της σε άλλες καρδιομεταβολικές επιπλοκές αναμένεται τα επόμενα χρόνια για να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τη θέση της στους αλγόριθμους θεραπείας για άτομα με ΣΔ2 ή/και παχυσαρκία. 

Θεραπεία παχυσαρκίας

 Η παχυσαρκία είναι μια χρόνια, θεραπεύσιμη, νευρομεταβολική ασθένεια που προβλέπεται να επηρεάσει σχεδόν το ένα τέταρτο του παγκόσμιου πληθυσμού έως το 2035.\ Μέχρι πρόσφατα, η πρόοδος στην ανάπτυξη φαρμακοθεραπευτικών παραγόντων για τη θεραπεία της παχυσαρκίας ήταν μέτρια. Με την εισαγωγή της σεμαγλουτίδης και της τιρζεπατίδης (Mounjaro - τώρα σε δοκιμές φάσης 3), το τοπίο της θεραπείας της παχυσαρκίας φαίνεται να μεταμορφώνεται ταχέως, με δυνητικά πολύ αποτελεσματικές θεραπείες βασισμένες σε ορμόνες που διεγείρονται από θρεπτικά συστατικά και στοχεύουν τους νευροενδοκρινικούς μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από την παχυσαρκία. Νέα φάρμακα εμπλέκονται με στόχο υποδοχείς συζευγμένους με G-πρωτεΐνη, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων τύπου γλυκαγόνης 1 (GLP-1), του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικού πολυπεπτιδίου (GIP), της γλυκαγόνης (GCG), της αμυλίνης, της οξυντομοντουλίνης και των υποδοχέων του πεπτιδίου YY που φαίνεται να επηρεάζουν την ισορροπία σώματος-λίπους και την ενεργειακή ομοιόσταση. Αρκετοί αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1-GCG και GIP-GLP-1-GCG βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη.

H ρετατρουτίδη (LY3437943, Eli Lilly) είναι ένα απλό πεπτίδιο συζευγμένο με ένα τμήμα λιπαρού οξέος και έχει αγωνιστική δράση προς τους υποδοχείς GIP, GLP-1 και GCG. Eίναι λιγότερο ισχυρή στους ανθρώπινους υποδοχείς GCG και GLP-1 (κατά συντελεστή 0,3 και 0,4, αντίστοιχα) και είναι πιο ισχυρή στον ανθρώπινο υποδοχέα GIP (κατά συντελεστή 8,9) . Έχει χρόνο ημιζωής περίπου 6 ημέρες, και αυτό επιτρέπει την εβδομαδιαία της χορήγηση. Σε μελέτη - δοκιμή φάσης 2 που συμμετείχαν άτομα με διαβήτη τύπου 2 η θεραπεία με ρετατρουτίδη οδήγησε σε μείωση του βάρους κατά περίπου 10%, στην υψηλότερη δόση της, μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με βελτίωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης και των επιπέδων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, γλυκόζης νηστείας, ινσουλίνης και λιπιδίων (με εξαίρεση τη λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας [HDL). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία και γαστρεντερικά ενοχλήματα ήπιας ως μέτριας σοβαρότητας, κυρίως στις υψηλότερες δόσεις. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας υπήρχε απώλεια κατά μέσο όρο 24.2%.

Σε αυτή τη δοκιμή φάσης 2, η θεραπεία με ρετατρουτίδη μία φορά την εβδομάδα είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση βάρους στις 24 και 48 εβδομάδες, με δοσοεξαρτώμενη αποτελεσματικότητα. Τα αποτελέσματα δικαιολογούν περαιτέρω διερεύνηση στην προγραμματισμένη δοκιμή φάσης 3 για  την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της retatrutide για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Το βιβλίο του κομήτη

 Αυτή την ιστορία την ξέρουν απέξω σχεδόν όλοι οι κάτοικοι του Ιβάνιε. Όταν οι Εβραίοι ξεκίνησαν να φύγουν από την Αίγυπτο ο κόσμος ήταν έτοιμος για τη λύτρωση. Όλα ήταν έτοιμα και περίμεναν - πάνω και κάτω. Ήταν παράξενο, επειδή είχε σταματήσει εντελώς να φυσάει και τα φύλα στα δένδρα δεν κινούνταν, τα σύννεφα στον ουρανό γλιστρούσαν τόσο αργά που μόνο οι πιο υπομομετικοί απ΄όλους μπορούσαν να παρατηρήσουν την κίνηση τους. Το ίδιο και με το νερό -είχε γίνει πυκνό σαν κρέμα, ενώ αντιθέτως η γη είχε μαλακώσει, οι άνθρωποι βούλιαζαν μέσα της μέχρι τον αστράγαλο. Δεν κελαηδούσε κανένα πουλί, δεν βούιζαν οι μέλισσες, η θάλασσα ήταν ήρεμη σαν καθρέφτης, οι άνθρωποι δεν μιλούσαν- τέτοια ησυχία επικρατούσε, που άκουγες τις καρδιές των μικρών ζώων να χτυπούν.

Όλα είχαν σταματήσει περιμένοντας τον νέο νόμο. Όλων τα βλέμματα ήταν στραμμένα στον Μωυσή που ανέβαινε στο όρος Σινά για να τον παραλάβει από τα χέρια του Θεού. Έτσι κι έγινε : ο ίδιος ο Θεός χάραξε τον νόμο πάνω σε δύο μαρμάρινες πλάκες για να είναι ορατός στο μάτι του ανθρώπου και κατανοητός στο πνεύμα του.

                                                                                                         Όλγκα Τοκάρτσουκ

Ανταγωνισμός του υποδοχέα λεπτίνης στην παχυσαρκία

 Η λεπτίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη και παράγεται κυρίως από τον λιπώδη ιστό. Η αποθήκευση περίσσειας τριγλυκεριδίων οδηγεί σε αύξηση των σταγονιδίων λιπιδίων κατά τη διάρκεια της σίτισης. Ως αποτέλεσμα, τα λιποκύτταρα εκκρίνουν λεπτίνη στην κυκλοφορία . Αφού διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, η λεπτίνη αναστέλλει τους ορεξιογόνους νευρώνες στον υποθάλαμο δεσμεύοντας τη μακρά μορφή του υποδοχέα λεπτίνης, που υπάρχει στην επιφάνεια αυτών των νευρώνων. Ως εκ τούτου, η λεπτίνη έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ενεργειακής δαπάνης και τη μείωση της πρόσληψης τροφής.

Πως ανακαλύφθηκε : Ένα στέλεχος παχύσαρκων ποντικών, που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1950, άνοιξε την πόρτα στην κατανόηση της γενετικά επίκτητης παχυσαρκίας. Το 1973, ο Doug Coleman στο εργαστήριο Jackson διαπίστωσε ότι υπήρχε μια γενετική βάση για τον παχύσαρκο φαινότυπο αυτών των ποντικών (που ονομάστηκαν «ob/ob» ποντίκια). Δύο δεκαετίες αργότερα, το γονίδιο ανακαλύφθηκε: Lep, που κωδικοποιεί τη λεπτίνη. Στους ανθρώπους, η συγγενής ανεπάρκεια λεπτίνης είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή στην οποία οι γενετικές παραλλαγές απώλειας λειτουργίας στο LEP έχουν ως αποτέλεσμα την πλήρη απουσία λεπτίνης και ως εκ τούτου προκαλεί σοβαρή, πρώιμη παχυσαρκία.

Ένα άλλο στέλεχος μεταλλαγμένων ποντικών, που ανακαλύφθηκε επίσης πριν από περισσότερα από 70 χρόνια, αποτελεί μοντέλο τόσο της παχυσαρκίας όσο και του διαβήτη τύπου 2. Αυτό το ποντίκι έχει αδρανοποιητικές παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα λεπτίνης.Υπάρχουν 38 γνωστές παραλλαγές στο γονίδιο του υποδοχέα λεπτίνης (LEPR) στους ανθρώπους που προκαλούν σοβαρή, πρώιμη έναρξη παχυσαρκίας και διαβήτη τύπου 2. Σε αυτά τα άτομα κυκλοφορούν υψηλά επίπεδα λεπτίνης ενδεικτικά της αντίστασης στην ορμόνη.

Η επίκτητη αντίσταση στη λεπτίνη λόγω παχυσαρκίας χωρίς γνωστή γενετική αιτία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα λεπτίνης ορού . Τα επίμονα υψηλά επίπεδα λεπτίνης οδηγούν σε μερικό ανταγωνισμό και μειωμένη βιοδραστηριότητα. Παρόμοιο φαινόμενο εμφανίζεται στους περισσότερους ασθενείς με παχυσαρκία που λαμβάνουν θεραπεία με μετρλεπτίνη. Και εδώ, ο μερικός ανταγωνισμός μεταξύ της ενδογενούς λεπτίνης και της μετρλεπτίνης θεωρείται ότι προκαλεί αντίσταση στη μετρλεπτίνη, αν και ο μηχανισμός του μερικού ανταγωνισμού δεν είναι σαφής. Μπορεί να υπάρξουν μετα-μεταφραστικές αλλαγές στο μόριο της λεπτίνης ή αλλοιωμένη μεταφορά λεπτίνης μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Θεωρητικά, η μείωση των επιπέδων λεπτίνης (για τη μείωση του μερικού ανταγωνισμού) θα μπορούσε να μειώσει την αντίσταση στη λεπτίνη.

Λεπτίνη

 Μπορεί ένα φυσικό μόριο να ανταγωνίζεται μια ενδογενή ορμόνη; Ναι. Το 1996, οι Takahashi et al. ανέφερε την περίπτωση ασθενούς με χαμηλό ανάστημα που είχε σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο της αυξητικής ορμόνης. Αυτή η σημειακή μετάλλαξη οδήγησε σε μια παραλλαγή της αυξητικής ορμόνης που «συναγωνίστηκε», in vitro, τη μη μεταβλητή αυξητική ορμόνη (που κωδικοποιείται από το άλλο, μη μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου της αυξητικής ορμόνης). Η σοβαρή παχυσαρκία, η υπερφαγία και τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούσας λεπτίνης στα παιδιά που περιγράφονται από τους Funcke et al. προκλήθηκαν από ανταγωνιστικές πρωτεΐνες λεπτίνης που δεσμεύτηκαν στον υποδοχέα λεπτίνης αλλά πυροδοτούσαν οριακή, εάν υπήρχε, σηματοδότηση. Παρουσία της μη μεταβλητής λεπτίνης, αυτές οι πρωτεΐνες δρούσαν ως ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές, βρήκαν οι συγγραφείς.

Ποιος είναι ο Μηχανισμός Δράσης; Για να κατανοήσουμε τον μοριακό μηχανισμό των παραλλαγών LEP που περιγράφονται από τους Funcke et al., αξίζει να αναθεωρήσουμε ορισμένες βασικές έννοιες στη φαρμακολογία. Αγωνιστής : η δέσμευση ενός παράγοντα σε έναν υποδοχέα που μιμείται την πλήρη δραστηριότητα της ενδογενούς ένωσης, ενώ ο μερικός αγωνιστής υποδηλώνει μόνο ένα μέρος της δραστηριότητας σηματοδότησης αυτής της ένωσης. Ο ανταγωνιστικός ανταγωνισμός εμφανίζεται όταν υπάρχει ανταγωνισμός για την ίδια θέση δέσμευσης στον υποδοχέα με τον αγωνιστή. Funcke et al. διαπίστωσε ότι καμία από τις παραλλαγμένες πρωτεΐνες λεπτίνης δεν ξεκίνησε τη σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα λεπτίνης in vitro, παρόλο που οι συγγένειες δέσμευσης μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών και του υποδοχέα λεπτίνης ήταν παρόμοιες με αυτές της φυσικής λεπτίνης. Σε προσδιορισμούς ανταγωνιστικής δέσμευσης, ωστόσο, κάθε παραλλαγή της λεπτίνης κατέστειλε τη σηματοδότηση από τη φυσική λεπτίνη, έτσι η καθεμία έδρασε ως ανταγωνιστικός ανταγωνιστής με τη λεπτίνη. Απουσία μη μεταβλητής λεπτίνης (όπως συνέβαινε στους ασθενείς, καθένας από τους οποίους έφερε δύο παραλλαγμένα αλληλόμορφα), κάθε παραλλαγή είχε μερική αγωνιστική δράση.

Και η Θεραπεία των Ασθενών; Αρχικά, αντιμετωπίστηκαν ανεπιτυχώς με συμβατικές δόσεις μετρλεπτίνης. Καθοδηγούμενοι από τα αποτελέσματα των βιοχημικών τους πειραμάτων, οι Funcke et al. αύξησαν σημαντικά τη δόση για να ξεπεραστούν οι επιδράσεις του ενδογενούς ανταγωνιστή της λεπτίνης. Επιπλέον, οι ασθενείς συμμετείχαν σε προγράμματα νηστείας και άσκησης για τη μείωση της παραγωγής ενδογενούς ανταγωνιστή λεπτίνης. Και οι δύο ασθενείς έχασαν πολύ βάρος και οι δόσεις μετρλεπτίνης μειώθηκαν.

Θα μπορούσαν να εξεταστούν στρατηγικές αντιμετώπισης της παχυσαρκίας που να περιλαμβάνουν την λεπτίνη. Φαίνεται ότι υπάρχει μια στενή επίδραση δόσης-απόκρισης της λεπτίνης στη σηματοδότηση των υποδοχέων λεπτίνης στον υποθάλαμο. Επιβάλλεται περαιτέρω έρευνα για τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων ως δυνητικού θεραπευτικού εργαλείου για την παχυσαρκία.