Λεπτίνη

 Μπορεί ένα φυσικό μόριο να ανταγωνίζεται μια ενδογενή ορμόνη; Ναι. Το 1996, οι Takahashi et al. ανέφερε την περίπτωση ασθενούς με χαμηλό ανάστημα που είχε σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο της αυξητικής ορμόνης. Αυτή η σημειακή μετάλλαξη οδήγησε σε μια παραλλαγή της αυξητικής ορμόνης που «συναγωνίστηκε», in vitro, τη μη μεταβλητή αυξητική ορμόνη (που κωδικοποιείται από το άλλο, μη μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου της αυξητικής ορμόνης). Η σοβαρή παχυσαρκία, η υπερφαγία και τα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούσας λεπτίνης στα παιδιά που περιγράφονται από τους Funcke et al. προκλήθηκαν από ανταγωνιστικές πρωτεΐνες λεπτίνης που δεσμεύτηκαν στον υποδοχέα λεπτίνης αλλά πυροδοτούσαν οριακή, εάν υπήρχε, σηματοδότηση. Παρουσία της μη μεταβλητής λεπτίνης, αυτές οι πρωτεΐνες δρούσαν ως ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές, βρήκαν οι συγγραφείς.

Ποιος είναι ο Μηχανισμός Δράσης; Για να κατανοήσουμε τον μοριακό μηχανισμό των παραλλαγών LEP που περιγράφονται από τους Funcke et al., αξίζει να αναθεωρήσουμε ορισμένες βασικές έννοιες στη φαρμακολογία. Αγωνιστής : η δέσμευση ενός παράγοντα σε έναν υποδοχέα που μιμείται την πλήρη δραστηριότητα της ενδογενούς ένωσης, ενώ ο μερικός αγωνιστής υποδηλώνει μόνο ένα μέρος της δραστηριότητας σηματοδότησης αυτής της ένωσης. Ο ανταγωνιστικός ανταγωνισμός εμφανίζεται όταν υπάρχει ανταγωνισμός για την ίδια θέση δέσμευσης στον υποδοχέα με τον αγωνιστή. Funcke et al. διαπίστωσε ότι καμία από τις παραλλαγμένες πρωτεΐνες λεπτίνης δεν ξεκίνησε τη σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα λεπτίνης in vitro, παρόλο που οι συγγένειες δέσμευσης μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών και του υποδοχέα λεπτίνης ήταν παρόμοιες με αυτές της φυσικής λεπτίνης. Σε προσδιορισμούς ανταγωνιστικής δέσμευσης, ωστόσο, κάθε παραλλαγή της λεπτίνης κατέστειλε τη σηματοδότηση από τη φυσική λεπτίνη, έτσι η καθεμία έδρασε ως ανταγωνιστικός ανταγωνιστής με τη λεπτίνη. Απουσία μη μεταβλητής λεπτίνης (όπως συνέβαινε στους ασθενείς, καθένας από τους οποίους έφερε δύο παραλλαγμένα αλληλόμορφα), κάθε παραλλαγή είχε μερική αγωνιστική δράση.

Και η Θεραπεία των Ασθενών; Αρχικά, αντιμετωπίστηκαν ανεπιτυχώς με συμβατικές δόσεις μετρλεπτίνης. Καθοδηγούμενοι από τα αποτελέσματα των βιοχημικών τους πειραμάτων, οι Funcke et al. αύξησαν σημαντικά τη δόση για να ξεπεραστούν οι επιδράσεις του ενδογενούς ανταγωνιστή της λεπτίνης. Επιπλέον, οι ασθενείς συμμετείχαν σε προγράμματα νηστείας και άσκησης για τη μείωση της παραγωγής ενδογενούς ανταγωνιστή λεπτίνης. Και οι δύο ασθενείς έχασαν πολύ βάρος και οι δόσεις μετρλεπτίνης μειώθηκαν.

Θα μπορούσαν να εξεταστούν στρατηγικές αντιμετώπισης της παχυσαρκίας που να περιλαμβάνουν την λεπτίνη. Φαίνεται ότι υπάρχει μια στενή επίδραση δόσης-απόκρισης της λεπτίνης στη σηματοδότηση των υποδοχέων λεπτίνης στον υποθάλαμο. Επιβάλλεται περαιτέρω έρευνα για τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων ως δυνητικού θεραπευτικού εργαλείου για την παχυσαρκία.