Το GLP-1 εκκρίνεται κυρίως από τα κύτταρα L που βρίσκονται στον ειλεό και το κόλον ως απόκριση στην πρόσληψη τροφής. Η εξωγενής έγχυση GLP-1 προκαλεί πολλαπλές δράσεις μείωσης της γλυκόζης όπως διέγερση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, καθυστέρηση στην γαστρική κένωση και αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης σε υγιή άτομα καθώς και σε άτομα με ΣΔ2. Επιπλέον, η εξωγενής έγχυση GLP-1 έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη πρόσληψη τροφής και όρεξη χωρίς άμεσες αλλαγές στην ενεργειακή δαπάνη.
Από την άλλη πλευρά, το GIP είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από κύτταρα Κ στο δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα ως απόκριση στην πρόσληψη θρεπτικών συστατικών. Σε άτομα χωρίς διαβήτη, το GIP διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης αλλά δεν αλλάζει την απελευθέρωση γλυκαγόνης κατά την υπεργλυκαιμία, ενώ αυξάνει την έκκριση γλυκαγόνης χωρίς να επηρεάζει την έκκριση ινσουλίνης κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας. Άλλες δράσεις του GIP περιλαμβάνουν αυξημένη λιπογένεση και ενίσχυση της ικανότητας ρύθμισης των λιπιδίων του λευκού λιπώδους ιστού, μείωση της ναυτίας και αναστολή της οστικής απορρόφησης . Προκλινικές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι ο αγωνιστής του υποδοχέα GIP μειώνει το σωματικό βάρος μέσω της μείωσης της πρόσληψης τροφής .
Το Tirzepatide, γνωστό ως «twincretin», είναι «πρώτης κατηγορίας» και ο μοναδικός αγωνιστής υποδοχέα διπλού τύπου γλυκαγόνης (GLP-1) και ινσουλινοτροπικού πεπτιδίου (GIP) που μπορεί να μειώσει σημαντικά το γλυκαιμικό επίπεδο και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, καθώς και επιδρά στο σωματικό βάρος με μείωση > 20% και βελτιώνειη το μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτό το νέο αντιδιαβητικό φάρμακο είναι ένα συνθετικό πεπτιδικό ανάλογο της ανθρώπινης ορμόνης GIP με συνδεδεμένο τμήμα λιπαρού διοξέος C20, το οποίο, μέσω της τεχνολογίας ακυλίωσης, μπορεί να συνδεθεί με τη λευκωματίνη που παρέχει μια δόση του φαρμάκου, μέσω υποδόριας ένεσης, μία φορά την εβδομάδα, με χρόνο ημιζωής περίπου πέντε ημερών. Το Tirzepatide, που αναπτύχθηκε από την Eli Lilly, εγκρίθηκε, με την επωνυμία Mounjaro, από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών τον Μάιο του 2022. Αυτό ξεκίνησε την εποχή του «twincretin» των εξαιρετικά σημαντικών και ελκυστικών διπλών θεραπευτικών επιλογών για τον διαβήτη και την παχυσαρκία, καθώς και ως προηγμένη διαχείριση στενά συνδεδεμένων καρδιομεταβολικών ρυθμίσεων, που αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας, αναπηρίας και θνησιμότητας παγκοσμίως.
Η τιρζεπατίδη είναι ένα πεπτιδικό μόριο που παράγεται συνθετικά και δρα τόσο στους υποδοχείς GIP όσο και στους υποδοχείς GLP-1 ως αγωνιστής υποδοχέα. Λόγω αυτής της μοναδικής ιδιότητας διπλής δραστηριότητας, αναφέρεται και ως «twincretin». Η υποδόρια χορήγηση μία φορά την εβδομάδα είναι επαρκής, καθώς έχει χρόνο ημιζωής περίπου 5 ημερών. Έχει σημαντικά καλύτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα από τα τρέχοντα φάρμακα. Είναι πολλά υποσχόμενα τα αποτελέσματα όσον αφορά τη μείωση της HbA1c και τη μείωση του σωματικού βάρους σε κλινικές δοκιμές φάσης 1 και φάσης 2. Η USFDA έχει εγκρίνει την tirzepatide με την επωνυμία Mounjaro, η οποία έχει γίνει ένας επαναστατικός παράγοντας για τη διαχείριση και τη θεραπεία του T2D και την επίτευξη απώλειας βάρους . Η συμμόρφωση του ασθενούς και η τήρηση της δόσης ευνοούνται επίσης, καθώς έχει το πλεονέκτημα της χορήγησης δόσης μία φορά την εβδομάδα.
Πολλαπλές ορμόνες του εντέρου υποβάλλονται σε κλινικές δοκιμές πρώιμης φάσης σε συνδυασμό με το GLP-1 (ως διπλοί ή τριπλοί αγωνιστές) ως πιθανές θεραπείες για την παχυσαρκία και τον ΣΔ . Το γλυκαγόνο, ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, το οποίο αυξάνει τη γλυκόζη στο αίμα, αλλά επίσης μειώνει την πρόσληψη ενέργειας και αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη θα μπορούσε να συμπληρώσει και να ενισχύσει τις δράσεις της απώλειας βάρους του GLP-1. Τριπλοί αγωνιστές που δρουν στους υποδοχείς GLP-1, GIP και γλυκαγόνης (όπως LY3437943 και SAR441255) έχουν δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε προκλινικές μελέτες.
Το Tirzepatide σηματοδοτεί μια νέα εποχή στη φαρμακοθεραπεία του ΣΔ2 ή/και της παχυσαρκίας, όπου η διψήφια απώλεια βάρους και η συντήρηση μαζί με τον εξαιρετικό γλυκαιμικό έλεγχο και τη βελτιστοποίηση πολλαπλών καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου είναι εφικτές μέσω του συνδυασμού εντερικών ορμονών. Πρόσθετη έρευνα για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης καρδιαγγειακής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της tirzepatide καθώς και της πιθανής επίδρασής της σε άλλες καρδιομεταβολικές επιπλοκές αναμένεται τα επόμενα χρόνια για να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τη θέση της στους αλγόριθμους θεραπείας για άτομα με ΣΔ2 ή/και παχυσαρκία.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου