Χρήση και διακοπή αναβολικών στεροειδών στον άντρα

 Τα αναβολικά-ανδρογόνα στεροειδή (AAS) είναι ένας γενικός όρος για φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για να αυξάνουν την επίδράση της τεστοστερόνης άμεσα ή έμμεσα. Τα AAS περιλαμβάνουν την ίδια την τεστοστερόνη (Τ), τον μεταβολίτη της διυδροτεστοστερόνη (DHT) και συνθετικά παράγωγα όπως 19-νορτεστοστερόνη (νανδρολόνη), μεθυλτεστοστερόνη (MT), αιθυλτεστοστερόνη, αιθυνυλτεστοστερόνη (αιθιστερόνη) και βινυλτεστοστερόνη . Φάρμακα που αυξάνουν την ενδογενή έκκριση Τ όπως η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) και οι εκλεκτικοί ρυθμιστές υποδοχέα οιστρογόνου (SERMS) μπορούν επίσης να θεωρηθούν ως AAS. H T χρησιμοποιείται θεραπευτικά για τον ανδρικό υπογοναδισμό και άλλα AAS έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της καχεξίας που σχετίζεται με χρόνιες ασθένειες όπως το σύνδρομο ανοσοανεπάρκειας, ο καρκίνος, τα εγκαύματα, η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια και αναιμία που σχετίζεται με λευχαιμία ή νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, τα AAS έχουν πλέον ευρεία παράνομη χρήση ως ουσίες που βελτιώνουν την εικόνα και την απόδοση κυρίως σε νέους άνδρες . Αυτό υποστηρίζεται από μια μεγάλη «μαύρη αγορά» διαδικτυακής διαθεσιμότητας και διαδικτυακών πινάκων/μηνυμάτων και ιστοσελίδων που προωθούν και παρέχουν συμβουλές σχετικά με τη χρήση AAS. Τα AAS έχουν καταστροφικές συνέπειες για την υγεία. Άνδρες που προσπαθούν να τα σταματήσουν αντιμετωπίζουν ενοχλητικά συμπτώματα που συχνά προκαλούν υποτροπή και πάλι χρήση. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν αποδεδειγμένες θεραπείες που ανακουφίζουν τα συμπτώματα στέρησης AAS οπότε να μπορούν να υποστηρίξουν μακροπρόθεσμη παύση στους χρήστες. Επιπλέον η παράνομη φύση της χρήσης AAS έχει εμποδίσει την αξιόπιστη περιγραφή του κλινικού στερητικού συνδρόμου σε μελέτες.

Ενδοκρινικά συμπτώματα χρήσης ΑΑS : η μακροχρόνια χρήση τους καταστέλλει τη λειτουργία των όρχεων μέσω καταστολής του GnRH από τον υποθάλαμο (ιατρογενής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός). Πρώην χρήστες εμφανίζουν μειωμένη libido και στυτική δυσλειτουργία. Η ανάκτηση του αναπαραγωγικού άξονα του αρσενικού μετά από χορήγηση εξωγενούς τεστοστερόνης έχει  μελετηθεί εκτενώς. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες δεν εξηγούν τη φαινομενικά μεγάλη καθυστέρηση στην αναπαραγωγική ανάκαμψη που παρατηρούν οι κλινικοί γιατροί σε ορισμένους ασθενείς. Η συστηματική ανασκόπηση και η μεταανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι χρήστες AAS είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα LH, FSH, SHBG και σπέρματος σε σύγκριση με μη χρήστες . Έχουν δημοσιευτεί μελέτες πρόσφατα με πιθανό χρονοδιάγραμμα ανάρρωσης. Μια αυστραλιανή μελέτη με bodybuilders, συμπεριλαμβανομένων των σημερινών, παλαιότερων και μη χρηστών του AAS, παρατήρησε ότι ο μέσος χρόνος για την ανάκτηση της LH ήταν περίπου 10,7 μήνες . Ωστόσο, χρειάστηκε πολύ περισσότερος χρόνος για την ανάκτηση της FSH ορού (μέσος όρος 19,6 μήνες) και της παραγωγής σπέρματος (μέσος όρος 14,1 μήνες) μετά παύση του AAS. Αντίθετα, μια ολλανδική προοπτική μελέτη με 100 ερασιτέχνες αθλητές παρατήρησε πολύ πιο γρήγορη ανάκτηση της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Συγκεκριμένα, 3 μήνες μετά τη διακοπή του AAS, η ολική τεστοστερόνη ήταν μη σημαντικά χαμηλότερη από ό,τι κατά την έναρξη. Επιπλέον, ένα χρόνο μετά τη διακοπή του AAS, οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν μέσα στα όρια αναφοράς επίπεδα τεστοστερόνης ορού (89%) και επίσης συνολικό αριθμό σπερματοζωαρίων (66%). Το 80% των Ολλανδών αθλητών χρησιμοποιούσε ορμόνες όπως εκλεκτικοί ρυθμιστές υποδοχέων οιστρογόνου (SERM) για 2- 4 εβδομάδες αμέσως μετά την παύση AAS. Αυτή η πρακτική ονομάζεται θεραπεία μετά τον κύκλο (PCT), και συνιστάται από μέλη της διαδικτυακή κοινότητας AAS για τη μείωση των συμπτωμάτων στέρησης.

Επί του παρόντος δεν υπάρχει κλινική οδηγία για τη διαχείριση του υπογοναδισμού μετά τη διακοπή των AAS. Συνιστάται παρακολούθηση για βιοχημική ανάκαμψη της τεστοστερόνης ορού. Οι χρήστες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται απλώς ως άνδρες με μακροχρόνιο υπογοναδισμό (συνταγογραφούμενη θεραπευτικά τεστοστερόνη). Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για πιθανές προσεγγίσεις και παρακολούθηση.

Βυζάντιο

 Η εκχριστιανισμένη ανατολική ρωμαϊκή αυτοκρατορία (άκριτα και ανιστόρητα), με διοικητικό και πολιτιστικό κέντρο την Κωνσταντινούπολη, που κατά καιρούς , από το 330-1453 μ.Χ. εξουσίασε σημαντικά εδάφη στην Ευρώπη, Ασία και Βόρεια Αφρική. Οι λαοί που κατοικούσαν σ' αυτές τις εκτεταμένες επικράτειες ήτα επηρεασμένοι από τον ελληνικό πολιτισμό. Ως την εποχή του Ηρακλείου (610-641) συνεχίζεται αποδυναμωμένη η χρήση της Λατινικής γλώσσας στη νομοθεσία, το στρατό και τη διοίκηση. Η Ελληνική γλώσσα είχε από καιρό επιβληθεί στα τοπικά δικαστήρια και εν μέρει στην νομοθεσία. Υπάρχει τους πρώτους αιώνες μια διοικητική διγλωσσία. Ο Ηράκλειος θεσπίζει τα ελληνικά ως επίσημη γλώσσα του κράτους.

O ακρογωνιαίος λίθος τοι κοινωνικού και ηθικοφιλοσοφικού εποικοδομήματος της βυζαντινής αυτοκρατορίας είναι η αποδοχή του χριστιανισμού. Το όνομα Έλλην δεν δηλώνει πλέον εθνική ταυτότητα, αλλά τουλάχιστον ως τον 10ο αιώνα την προσήλωση στην ειδωλολατρία. Το Βυζάντιο αποδέχεται την χρήση της Ελληνικής από τους χριστιανούς.

Τα κύρια χαρακτηριστικά του βυζαντινού πνευματικού βίου είναι η υποταγή στον χριστιανισμό και η προσήλωση στην ελληνομάθεια. Και αναπτύσσονται δύο γλώσσες. Από την μια η ελληνιστική κοινή, απλή , που αφομοιώνει λεκτικά δάνεια και από την άλλη η δόκιμη και λογία. Οι βυζαντινοί λοιπόν διανοούμενοι υπερασπίζονται τα δόγματα του χριστιανισμού, στην γλώσσα των Αττικών ρητόρων και του Πλάτωνα. Ο απλός λαός μιλάει την κοινή καθομιλουμένη (δημοτική λεκτική). Ο κύριος όγκος των βυζαντινών κειμένων που σώζονται ανήκει στη λόγια παράδοση. Η εξεζητημένη λόγια , που είναι κυρίως γραπτή, και η ζωντανή καθομιλουμένη συνυπάρχουν στο Βυζάντιο και αγνοούν η μία την ύπαρξη της άλλης, πιθανότατα λόγω έλλειψης ουσιαστικής επαφής των λαϊκών στρωμάτων (πληθυσμοί της υπαίθρου και των συνοριακών περιοχών) με τα κέντρα των αποφάσεων που βρίσκονται οι πνευματικοί ταγοί και οι ιθύνοντες. Ο συνδετικός κρίκος ανάμεσα στον απλό λαό και την άρχουσα τάξη είναι η εκκλησία και η κρατική διοίκηση. Ο διοικητικός μηχανισμός υιοθετεί μια μέση γλωσσική οδό. Η διοίκηση, κρατική και εκκλησιαστική, έχει μέλημα να είναι κατανοητή, κι έτσι προκύπτει μια γλώσσα απλουστευμένη λογία ή αλλιώς καλλιεργημένη λαϊκή, μια βυζαντινή Κοινή.

Βιταμίνη D

 Στεροειδής ορμόνη, λιποδιαλυτή, ζωικής και φυτικής προέλευσης, αναγκαία για τον οργανισμό. Συντίθεται στο δέρμα με την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας (80% της ημερήσιας παραγωγής). H διατροφική πρόσληψη χωρίς τη χρήση συμπληρωμάτων, σπάνια είναι επαρκής. Ελάχιστες είναι οι τροφές που περιέχουν σημαντικές ποσότητες βιταμίνης D (κυρίως τα γαλακτοκομικά). Η χρήση αντιηλιακών με υψηλό δείκτη προστασίας μπορεί να μειώσει την παραγωγή της έως και κατά 90%.

Τα χαμηλά της επίπεδα έχουν συσχετιστεί με πολλά χρόνια μεταβολικά (δράση στην έκκριση ινσουλίνης και στην αντίσταση) , αυτοάνοσα συστήματα (μειώνει την παραγωγή φλεγμονοδών κυτοκινών ) και νεοπλασίες (αντιφλεγμονώδης δράση, επίδραση στον κυτταρικό πολλ/σιασμό και την απόπτωση). Έχει ενδοκρινική δράση στο έντερο όπου αυξάνει την απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου, στα οστά όπου αυξάνει την οστεοβλαστική και την οστεοκλαστική δραστηριότητα, στους νεφρούς όπου αυξάνει την επαναρρόφηση ασβεστίου, στους παραθυρεοειδείς όπου αναστέλλει τη σύνθεση της PTH. 

Η ιδανική ημερήσια πρόσληψη από ενήλικες είναι 600-800 IU D3. Σε ηλικιωμένους που μένουν πολύ χρόνο μέσα στο σπίτι χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις (1000-4000/ημέρα). Όταν τα επίπεδα της είναι <10 ng/ml οι κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν 25-50.000 IU εβδομαδιαία ή 4-8000 IU για 8-12 εβδομάδες. Φαίνεται ότι η ημερήσια χορήγηση πλεονεκτεί της εβδομαδιάιας. Συγκεντώσεις βιταμίνης > 20 ng/ml θεωρούνται φυσιολογικές.

Στην εγκυμοσύνη οι απαιτήσεις σε βιταμίνη αυξάνονται και γι αυτό συστήνεται πρόσληψη 600 IU ημερησίως σε εγκύους και θηλάζουσες.

Η υπερδοσολογία της έχει συσχετιστεί επίσης με ανεπιθύμητες δράσεις. Η υπερβιταμίνωση είναι εξαιρετικά σπάνια λόγω αυτορρυθμιστικών μηχανισμών. Η πρώτη της εκδήλωση είναι η ασβεστιουρία και η αύξηση του ασβεστίου στον ορρό που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρολιθίαση και επασβέστωση μαλακών μορίων. Επίσης μπορεί να κάνει δυσκοιλιότητα, κατάθλιψη, σύγχυση, πολυουρία , πολυδιψία και καρδιακή αρρυθμία. Συνιστάται άμεση διακοπή της, και φαρμάκων που την επηρεάζουν, λήψη 6-8 ποτηριών νερού, διακοπή λήψης ασβεστίου. Η υπερασβεστιαιμία λόγω λήψης βιταμίνης D, αντιμετωπίζεται εύκολα

Επινεφριδιακή φυσιολογία : στεροειδείς ορμόνες

 Πολλοί ερευνητές των αρχών του 20ου αιώνα πίστευαν ότι τα επινεφρίδια εκκρίνουν μια μόνο ορμόνη. Ο Walter Cannon έδωσε έμφαση στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα και τις κατεχολαμίνες, αλλά προφανώς δεν γνώριζε ότι συμμετείχαν και οι ορμόνες του φλοιού των επινεφριδίων. Ο Carl και ο Gerty Cori έλαβαν το βραβείο Νόμπελ για την περιγραφή της γλυκογονόλυσης (ο κύκλος Cori), που έχει σχέση με τις κατεχολαμίνες, και σημείωσαν ότι η επινεφριδεκτομή μείωσε το ηπατικό γλυκογόνο , αλλά δεν σημείωσαν τον ρόλο των στεροειδών του φλοιού των επινεφριδίων στο μεταβολισμό των υδατανθράκων. Ο Glynn διέκρινε τις λειτουργίες του μυελού από αυτές του φλοιού το 1912. Οι Baumann και Kurland ήταν οι πρώτοι που παρείχαν σαφείς ενδείξεις για την επίδραση των κορτικοειδών τεκμηριώνοντας ότι η επινεφριδεκτομή (σε γάτες) είχε ως αποτέλεσμα υπονατριαιμία και υπερκαλιαιμία . Οι Rogoff και Stewart έδειξαν ότι οι σκύλοι που είχαν υποβληθεί σε εκτομή επινεφριδίων μπορούσαν να διατηρηθούν στη ζωή με εκχυλίσματα φλοιού των επινεφριδίων.

Οι πρώιμες προσπάθειες για την απομόνωση βιολογικά ενεργών ορμονικών ουσιών χρησιμοποιώντας διαδικασίες εκχύλισης με νερό, φυσιολογικό ορό ή αλκοόλ ήταν επιτυχείς με επινεφρίνη , θυροξίνη , ινσουλίνη και παραθυρεοειδική ορμόνη , αλλά είχε αποτύχει με τα στεροειδή. Ο Frank A. Hartman και συνεργάτες στο Πανεπιστήμιο του Μπάφαλο χρησιμοποίησαν ήπιο οξικό οξύ και «αλάτισμα» με NaCl για να παρασκευάσουν ένα εκχύλισμα από επινεφρίδια βοοειδών που παρέτεινε μέτρια τη ζωή των γατών που είχαν υποβληθεί σε εκτομή επινεφριδίων . Ως όνομα αυτής της ουσίας πρότεινανι το Cortin. Το 1930, οι Swingle και Pfiffner στο Princeton  και οι Hartman και Brownell στο Buffalo δημοσίευσαν προκαταρκτικές αναφορές για τη χρήση διαδικασιών λιποειδούς εκχύλισης για την παρασκευή υλικού φλοιού επινεφριδίων που θα μπορούσε να διατηρήσει τη ζωή των ζώων που υποβλήθηκαν σε εκτομή των επινεφριδίων και να ανακουφίσει τα συμπτώματα του Addison. Το σκεύασμα ήταν το πρώτο που χρησιμοποιήθηκε για να σώσει έναν ασθενή με ανεπαρκή επινεφρίδια, ετοιμοθάνατο στην κλινική Mayo. Οι Swingle και Pfiffner βελτίωσαν κάπως την προετοιμασία του, και αυτό το παρασκεύασμα στη συνέχεια κατασκευάστηκε και διανεμήθηκε από την Parke-Davis με την επωνυμία Eschatin. Μερικές εργασίες περιγράφουν την επιτυχή θεραπεία της νόσου του Addison και της πιθανής CAH με αυτό το σκεύασμα αλλά ήταν χαμηλής ισχύος και in vivo και in vitro.

Σημειώνοντας ότι «η περιεκτικότητα σε νάτριο στο αίμα των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο του Addison είναι μειωμένη, ο Robert F. Loeb στο Πανεπιστήμιο Columbia έδειξε ότι η από του στόματος χορήγηση μόνο φυσιολογικού ορού επέκτεινε τη ζωή ενός ασθενούς με νόσο του Addison , αλλά η βάση αυτής της επίδρασης παρέμενε ασαφής έως ότου η αλδοστερόνη απομονώθηκε 20 χρόνια αργότερα. Ο George Harrop στο Johns Hopkins Hospital σημείωσε επίσης υψηλό κάλιο και χαμηλό νάτριο σε ζώα και ασθενείς με επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Στην κλινική Mayo, σε ασθενείς με νόσο του Addison χορηγήθηκε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε νάτριο και χαμηλή περιεκτικότητα σε κάλιο. ορισμένοι ασθενείς σταθεροποιήθηκαν για μήνες σε αυτή τη δίαιτα.

Ο Harvey Cushing (105) περιέγραψε όγκους της υπόφυσης που σχετίζονται με αυτό που σήμερα αποκαλούμε σύνδρομο Cushing και σημείωσε ότι πολλά από τα κλινικά χαρακτηριστικά που παρατηρήθηκαν μοιάζουν με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με όγκους των επινεφριδίων. Ο Menkin παρατήρησε μια αντιφλεγμονώδη δράση των εκχυλισμάτων των επινεφριδίων το 1940. Στο Μόντρεαλ, ο Hans Selye ανέφερε ότι οι αρουραίοι που έλαβαν «βλαβερούς παράγοντες» (έκθεση σε κρύο, χειρουργική επέμβαση, τομή σπονδυλικής στήλης, θανατηφόρες δόσεις φαρμάκων ή φορμαλίνης) εμφάνισαν μια απόκριση stress 3 φάσεων που περιελάμβανε υπερπλασία των επινεφριδίων και εμπλοκή του θύμου αδένα - η ανακάλυψη της δράση των γλυκοκορτικοειδών. Ενσωμάτωσε αυτά και άλλα ευρήματα στην μελέτη του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, όρισε αυτό που σήμερα γνωρίζουμε ως «απόκριση στο στρες», επινόησε τους όρους «mineralocorticoid» και «glucocorticoid» και τόνισε ότι χρειάζονται και οι δύο κατηγορίες στεροειδών για επιβίωση.

Ανακάλυψη της πρώτης επινεφριδικής ορμόνης - Αδρεναλίνη

 Το 1856 στο Παρίσι, ο Alfred Vulpian (1826-1896) ανακάλυψε τις 2 χρωματομετρικές αντιδράσεις του μυελού των επινεφριδίων που τελικά ταυτοποίησαν την επινεφρίνη (ο χλωριούχος σίδηρος μετατρέπει τα εκχυλίσματα του μυελού πράσινα, ενώ το ιώδιο το μετατρέπει σε «ροζ-καρμίνη»). Σημείωσε αυτή την αντίδραση με τα επινεφρίδια πολλών θηλαστικών και πτηνών και ότι το αίμα από την επινεφριδιακή φλέβα, αλλά όχι από άλλες φλέβες, έδωσε τις ίδιες αντιδράσεις, από τις οποίες συμπέρανε ότι η υπεύθυνη ουσία εκκρίνεται στην κυκλοφορία . Η αντίδραση των μυελικών εκχυλισμάτων με το χρωμικό οξύ αναφέρθηκε από τον Bartholdus Werner το 1847 και περιγράφηκε λεπτομερώς από τον Jacob Henle το 1865 . Αυτό οδήγησε στους όρους «αντίδραση χρωμαφίνης» και τα μυελικά «κύτταρα χρωμαφίνης» που εισήχθησαν από τον Alfred Kohn το 1902 . Το 1885, ο Carl Krukenberg σημείωσε ότι η χρωματική αντίδραση της πυροκατεχόλης έμοιαζε με τη χρωματική αντίδραση των εκχυλισμάτων των επινεφριδίων , οδηγώντας τελικά στον όρο «κατεχολαμίνες».

Το 1894, ο George Oliver και ο Edward S. Schäfer ανέφεραν ότι η ενδοφλέβια χορήγηση εκχυλίσματος γλυκερίνης από επινεφρίδια μόσχου προκάλεσε αγγειοσυστολή και υπέρταση σε σκύλους. Λίγο αργότερα, ο William Horatio Bates, οφθαλμίατρος στη Νέα Υόρκη, ανέφερε ότι ένα εκχύλισμα επινεφριδίων προβάτου λεύκανε τον επιπεφυκότα του οφθαλμού, υποδεικνύοντας αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα και το οποίο άλλοι χρησιμοποίησαν στη συνέχεια ως βιοδοκιμασία για την επινεφρίνη. Στη Φιλαδέλφεια, ο Solomon Solis-Cohen πρότεινε ότι τα εκχυλίσματα των επινεφριδίων μπορεί να είναι χρήσιμοι θεραπευτικοί παράγοντες για τον αλλεργικό πυρετό και το άσθμα επιταχύνοντας το φαρμακευτικό ενδιαφέρον για τα επινεφρίδια.

Οι 3 κορυφαίοι ερευνητές που στόχευσαν στον καθαρισμό του υπερτασικού παράγοντα των επινεφριδίων ήταν ο Benjamin Moore στο Λονδίνο, ο John Jacob Abel στο Johns Hopkins και ο Otto von Fürth στο Στρασβούργο. Ο Abel αντέδρασε εκχυλίσματα επινεφριδίων με βενζυλοχλωρίδιο για να παρασκευάσει έναν παράγοντα που αυξάνει την αρτηριακή πίεση και την ονόμασε «επινεφρίνη» . Δυστυχώς για τον Abel αυτό ήταν εσφαλμένο, καθώς ο τύπος του περιελάμβανε την βενζυλική ομάδα που προστέθηκε στον καθαρισμό και η βενζοϋλίωση έδωσε ανενεργό υλικό.

Στις 21 Ιουλίου 1900, εργαζόμενος στο εργαστήριο του Jokishi Takamine ο Keizo Uenaka (Wooyenaka), ο τεχνικός εργαστηρίου του Takamine, καθάρισε για πρώτη φορά την «αδρεναλίνη» από υδατικά εκχυλίσματα επινεφριδίων. Ο Uenaka κλιμάκωσε τις διαδικασίες του, εξάγοντας 10 γραμμάρια κρυστάλλων από 10 κιλά επινεφριδίων βοοειδών. Στις 13 Οκτωβρίου 1900, ο Uenaka εφάρμοσε μια σταγόνα αραίωσης 1:1000 στο δικό του μάτι και παρατήρησε αγγειοσυστολή (0,1% επινεφρίνη παραμένει σε χρήση σήμερα). Ονόμασε το υλικό «αδρεναλίνη» και υπέβαλε αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. Κατοχύρωσε την εμπορική ονομασία "adrenalin" και η Parke-Davis ξεκίνησε τις πωλήσεις της "Adrenalin Chloride Solution", αμφότερα το 1901. Η αδρεναλίνη διαφημίστηκε για την "αναίμακτη χειρουργική" και η εμπορική επιτυχία ήταν άμεση.

Το 1906, ο Ernst Josef Friedmann, ο οποίος είχε εργαστεί με τον von Fürth, δημοσίευσε τη σωστή χημική δομή της επινεφρίνης .Οι Hans Meyer και Otto Loewi συνέθεσαν την «αδρεναλίνη» το 1905. Η βιοσυνθετική οδός της επινεφρίνης προτάθηκε από τον Hermann Blaschko το 1939 και επιβεβαιώθηκε από άλλους. Η επινεφρίνη διακρίθηκε από τη νορεπινεφρίνη τη δεκαετία του 1940. η αρχική «αδρεναλίνη» Takamine περιείχε περίπου 36% νορεπινεφρίνη.

Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (CAH) τον 19ο αιώνα

 Ήταν μια σχετικά συχνή ασθένεια. Στο Lancet το 1833 αναφέρθηκε "άρρεν άτομο, 62 ετών εισήχθη στο νοσοκομείο και την επομένη πέθανε. Με όλα τα χαρακτηριστικά του αρσενικού φύλου, αλλά όταν άνοιξε η κοιλιακή χώρα βρήκαν μια τέλεια σχηματισμένη μήτρα. Δεν βρέθηκαν όρχεις αλλά δύο ωοθήκες, του ίδιου μεγέθους με ένα κορίτσι 16 ετών, και δύο σάλπιγγες, με τα άκρα τους να ανοίγουν στη μήτρα, όπως σε ένα τέλειο θηλυκό. Υπάρχει μια λεπτομερής περιγραφή της μήτρας, του κόλπου και του ανοίγματος της ουρήθρας «που περιβάλλεται από έναν τέλειο αδένα του προστάτη» στον κόλπο". Τα επινεφρίδια δεν αναφέρθηκαν. Ο ανώνυμος Βρετανός συγγραφέας στο The Lancet καταλήγει στο συμπέρασμα ότι «ο ερμαφροδιτισμός δεν μπορεί πλέον να αμφισβητηθεί» και ότι «σε πολλές χώρες, πρέπει, συνεπώς, να εισαχθούν τροποποιητικές ρήτρες στους νόμους σχετικά με το αστικό κράτος, τη διαδοχή περιουσίας και η απονομή της ποινικής δικαιοσύνης, προκειμένου να ρυθμίσει τη θέση, τις ιδιότητες και τα κοινωνικά καθήκοντα αυτών των ενδιάμεσων όντων».

Η καλύτερη περιγραφόμενη πρώιμη περίπτωση αναφέρθηκε από τον Luigi de Crecchio (1832-1894), έναν ιατροδικαστή («καθηγητή νομικής ιατρικής») στη Νάπολη, ο οποίος ανέφερε τα μεταθανάτια ανατομικά ευρήματα στον Giuseppe Marzo, που έδειχναν ότι ο Marzo είχε μια μήτρα, σάλπιγγα. σωληνάρια και ωοθήκες . Το φύλο του Marzo κατά τη γέννηση ήταν θηλυκό (με το όνομα Maria Giuseppa), αλλά άλλαξε στην ηλικία των 4 ετών όταν ένας χειρουργός διαπίστωσε ότι ο Marzo ήταν αγόρι με όρχεις που δεν είχαν κατέβει. Ο Marzo έζησε ως άνδρας, υποβλήθηκε δύο φορές σε θεραπεία για γονόρροια, δεν παντρεύτηκε ποτέ και πέθανε σε μια προφανή κρίση Addison σε ηλικία 44 ετών. Ο De Crecchio σημείωσε ότι ο Marzo είχε πολύ μεγάλα επινεφρίδια, αλλά πίστευε ότι τα ευρήματα του έδειχναν διαταραχή της εφηβείας και δεν συζητούσε έναn πιθανός ρόλο των επινεφριδίων.

Πιθανώς η πρώτη αναφορά οικογενειακής CAH ήταν το 1886 από τον John Phillips, ιατρό που ανέφερε την γέννηση του ένατου παιδιού μιας γυναίκας. 4 από τα προηγούμενα παιδιά είχαν «ψευδή ερμαφροδιτισμό» και  «σταδιακά σπαταλήθηκαν» και πέθαναν σε ηλικία 24, 59, 40 και 19 ημερών. Το τελευταίο από αυτά τα παιδιά περιγράφεται λεπτομερώς, με κλειτορομεγαλία, ουρογεννητικό κόλπο και ψηλαφητή μήτρα. Στη μεταθανάτια εξέταση «τα πυελικά όργανα βρέθηκαν να είναι εξ ολοκλήρου γυναικεία» «με τα νεφρά και τις υπερνεφρικές κάψουλες (που ήταν πολύ μεγάλες). . .» . Αυτό το ιστορικό υποδεικνύει έντονα CAH που σπαταλά αλάτι σε αυτά τα 4 βρέφη, αλλά η κληρονομική βάση της CAH συζητήθηκε έντονα στη δεκαετία του 1950. Η εγγύτητα των επινεφριδίων και των νεφρών και η ομοιότητα των καρκινικών κυττάρων των νεφρικών κυττάρων με τα καρκινικά κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων έχει οδηγήσει σε σύγχυση, καθώς κάποτε πιστευόταν ότι οι καρκίνοι των νεφρικών κυττάρων προέρχονται από ανώμαλο επινεφριδιακό ιστό. Το 1883 ο Grawitz περιέγραψε τους καρκίνους των νεφρικών κυττάρων και τους ονόμασε «struma lipomatodes aberrata renis» . Η θεωρία του ότι αυτοί οι νεφρικοί όγκοι προκύπτουν από τον ιστό των επινεφριδίων οδήγησε στον κοινό όρο «υπέρνεφρωμα», έναν παραπλανητικό όρο που παρέμεινε μέχρι τα μέσα του 20ού αιώνα.

Το 1912 ο Alfred Gallais παρουσίασε τη διδακτορική του διατριβή στη Faculté de Medécine de Paris (Σορβόννη), στην οποία περιγράφει το «Le Syndrome Génito-Surrénal» . Το έργο του συνοψίζει μια πληθώρα κλινικών αναφορών ατόμων με όγκους των επινεφριδίων και νόσο του Cushing, και ορισμένων με πιθανή CAH. Το 1940, οι Marks et al ανέφεραν «επινεφριδιακή παχυσαρκία» σε ένα βαθιά Cushingoid 10 μηνών κοριτσάκι με επινεφριδικό σύνδρομο που προκαλείται από ένα αδένωμα των επινεφριδίων που βρέθηκε στην αυτοψία . Η συνοδευτική τους ανασκόπηση 24 περιπτώσεων «παχυσαρκίας σε παιδιά με όγκους του φλοιού των επινεφριδίων» βρήκε υπεροχή των κοριτσιών 21:3 και των καρκινωμάτων 14:10 και από τους 6 που υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση του όγκου, μόνο 2 επέζησαν. Μια αναφορά περιπτώσεων και μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας το 1946 περιέγραψαν 54 παιδιά με επινεφριδικό σύνδρομο που προκαλείται από καρκινώματα επινεφριδίων και μια ανασκόπηση του 1953 για το επινεφριδικό σύνδρομο ανέφερε ότι ο όρος πρέπει να εφαρμόζεται μόνο σε ενήλικες ασθενείς με υπερπλασία των επινεφριδίων ή όγκους των επινεφριδίων, αν και ορισμένοι είχαν όγκους των ωοθηκών ή σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS). Ο όρος «επινεφριδιογεννητικό σύνδρομο» έχει εγκαταλειφθεί από τη σύγχρονη ενδοκρινολογία.

1697-1889 ανακαλύπτοντας την λειτουργία των επινεφριδίων

 Η ανακάλυψη των επινεφριδίων δεν πρόσφερε ενδείξεις για τη λειτουργία τους, και όπως περιγράφει ο Shumacker, μεταξύ της εποχής του Eustaccio και του Casseri μέχρι την εποχή του Addison, τουλάχιστον 50 δημοσιεύσεις πρόσφεραν φανταστικές θεωρίες, χωρίς στοιχεία . Το 1716 η Ακαδημία Επιστημών του Μπορντό χρηματοδότησε έναν διαγωνισμό για να ανακαλύψει το "Quel est l'usage des glandes surrenales?" («Ποια είναι η χρήση των υπερνεφρικών αδένων;»). Ο βαρόνος Μοντεσκιέ έκρινε τον διαγωνισμό αλλά αποφάσισε ότι καμία από τις συμμετοχές δεν άξιζε το βραβείο. Όπως περιγράφεται από τον Schäfer, ο Montesquieu συμπέρανε ότι «ίσως η τύχη κάποια μέρα να επηρεάσει αυτό που όλοι αυτοί οι προσεκτικοί κόποι δεν μπόρεσαν να επιτελέσουν».

Το 1697, ο Henry Sampson περιέγραψε την κλινική πορεία, τον θάνατο και την αυτοψία ενός 6χρονου κοριτσιού που πέθανε το 1688 με αρρενωπή όψη (Cushingoid). Ο Σαμψών προφανώς δεν γνώριζε για το επινεφρίδιο, αν και άλλοι συγγραφείς του 17ου αιώνα το είχαν αναφέρει . Το 1809 ο Cooke ανέφερε μια παρόμοια περίπτωση σε ένα άλλο 6χρονο παχύσαρκο, αρρενωπό κορίτσι, που είχε έναν όγκο «εντελώς αναμεμειγμένο» στον αριστερό νεφρό, αλλά δεν έκανε καμία αναφορά στα επινεφρίδια. Το 1865, ο JW Ogle ανέφερε τον θάνατο και την αυτοψία ενός 3χρονου κοριτσιού με παχυσαρκία και κακή ανάπτυξη που είχε μάζα αριστερού επινεφριδίου 22/16 κιλών με τουλάχιστον μία ηπατική μετάσταση . Το TC Fox ανέφερε παρόμοια πορεία σε ένα 2χρονο κορίτσι το 1885. αναγνώρισε έναν όγκο αριστερού επινεφριδίου βάρους 1½ κιλών με «δευτερογενείς αναπτύξεις» στους μεσεντέριους λεμφαδένες και ανέφερε αναφορές 5 άλλων περιπτώσεων . Πολλές από αυτές τις πρώιμες περιπτώσεις είχαν επίσης φλεβικές θρομβώσεις. Οι Bulloch και Sequira εξέτασαν τη βιβλιογραφία για την παθολογία σχετικά με τους όγκους των επινεφριδίων το 1905, συγκεντρώνοντας 12 περιπτώσεις . Αυτοί οι συγγραφείς συμπεριέλαβαν ιδιαίτερα πρώιμες περιπτώσεις πιθανής CAH, σημειώνοντας ξεκάθαρα ότι τα επινεφρίδια θα μπορούσαν να επηρεάσουν βαθιά τον σεξουαλικό φαινότυπο. Έτσι, στις αρχές του 20ου αιώνα, ήταν προφανές ότι τα επινεφρίδια, πιθανώς μέσω κάποιας μορφής υπερκινητικότητας, θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη μάζα του σώματος, την ανάπτυξη και την αρρενοποίηση, αλλά το πώς συνέβαινε αυτό ήταν ασαφές.

Ο ρόλος της επινεφριδιακής ανεπάρκειας μελετήθηκε για πρώτη φορά στα μέσα του 18ου αιώνα. Οι πρώτες αναφορές ότι τα επινεφρίδια ήταν σημαντικά προήλθαν από τον Thomas Addison. Περιγράφοντας την πιθανή κακοήθη αναιμία, σημείωσε ότι 3 νεκροί ασθενείς «είχαν μια νοσηρή κατάσταση των υπερνεφρικών καψουλών». Ένα είχε κακοήθεια, ένα ατροφία και ένα πιθανή φυματίωση. Ακολούθησε αυτό με μια πιο λεπτομερή περιγραφή 11 ασθενών, εκ των οποίων οι 6 είχαν φυματίωση των επινεφριδίων. κάποιοι άλλοι μπορεί να είχαν αυτοάνοση επινεφρίτιδα . Η κλινική περιγραφή της επινεφριδιακής ανεπάρκειας παραμένει σαφής και ξεκάθαρη σήμερα: «Ο αποχρωματισμός διαπερνά ολόκληρη την επιφάνεια του σώματος, αλλά συνήθως εκδηλώνεται πιο έντονα στο πρόσωπο, τον λαιμό, τα άνω άκρα, το πέος, το όσχεο και τις κάμψεις των μασχαλίων και γύρω από τον αφαλό. . . Τα κύρια και χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νοσηρής κατάστασης. . . είναι, αναιμία, γενική ατονία και αδυναμία, αξιοσημείωτη αδυναμία της δράσης της καρδιάς, ευερεθιστότητα του στομάχου και μια ιδιόμορφη αλλαγή του χρώματος στο δέρμα, που συμβαίνει σε σχέση με μια νοσηρή κατάσταση των υπερνεφρικών καψουλών».

Έχοντας επίγνωση του έργου του Addison, το 1856 ο Charles-Edouard Brown-Sequard (1817-1894) έγραψε 2 εργασίες που έδειχναν ότι η επινεφριδεκτομή προκάλεσε θάνατο (σε σκύλους), συμπεραίνοντας ότι αυτό οφειλόταν σε έλλειψη επινεφριδιακής έκκρισης (31). Ο Brown-Sequard έγραψε 3 πρόσθετες εργασίες που περιγράφουν τις θανατηφόρες συνέπειες της επινεφριδεκτομής το 1857 και το 1858 . Μόλις το 1908 ο ιατρικός κόσμος συμφώνησε γενικά ότι τα επινεφρίδια ήταν απαραίτητα για τη ζωή . Το 1889 ο Brown-Sequard ανέφερε «ανανεωμένη σεξουαλική ικανότητα» αφού έκανε ένεση στον εαυτό του με εκχυλίσματα όρχεων. Η «οργανοθεραπεία» του Brown-Sequard ενέπνευσε άλλες ερευνητικές εργασίες. Το 1891 ο George Murray έκανε ένεση εκχυλίσματος θυρεοειδούς προβάτου σε μια γυναίκα με μυξοίδημα και ο υποθυρεοειδισμός αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με αποξηραμένο θυρεοειδή από το στόμα στη δεκαετία του 1960. Πολλοί ερευνητές εργάστηκαν για την απομόνωση στεροειδών φύλου. Για παράδειγμα, ο TF Gallagher και ο Fred Conrad Koch (για τον οποίο ονομάστηκε το πιο διάσημο βραβείο Laureate της Endocrine Society) ήταν οι πρώτοι που ασχολήθηκαν με τα ανδρογόνα και στην απομόνωση «της ορμόνης των όρχεων» . 

Ο καβγάς

 Έτσι είναι οι καβγάδες, φραμπαλάς κι επίδειξη. Θορυβώδη κλαπατσίμπαλα που εκτινάσσονται ολόγυρα. Αν και γεμάτος με όλη την περίφημη βουή και μανία, ο καβγάς, είναι στην πραγματικότητα παιδιά μου - στη νηφάλια αλήθεια, όλο σήμα. Σε αντίθεση όμως με τα περισσότερα σήματα, που δείχνουν προς την κατεύθυνση του νοήματος τους σαν κυνηγόσκυλα, ο καβγάς τα καταφέρνει να μας παρασύρει μακριά από τη φωλιά του ορτυκιού όπου κρύβονται τα πιτσιλωτά αυγά ή οι πεινασμένοι γκρινιάρηδες νεοσσοί, προσποιούμενος μια φιδογυριστή φτερούγα ή ένα περίεργο περπάτημα όπου στρέφουμε την ανόητα παραπλανημένη αρπακτική προσοχή μας. Κατ' αυτήν την έννοια ο καβγάς είναι σαν έργο τέχνης όλο αίσθημα και αίσθηση, όλο φραμπαλάς κι επίδειξη, τριχωτά πόδια που προβάλλουν κάτω από ένα μεταξωτό φόρεμα

Μια κραυγή, ένα χτύπημα, ένα ποδοπάτημα, ένας βρυχηθμός, μια βρισιά, οι γεμάτες μίσος γραμμές που χαράζει ο θυμός πάνω σε ένα κατά τ' άλλα κενό πρόσωπο, το αγέρωχο περπάτημα, το στρατηγικό κλάμα, καθένα απ' αυτά τα τεχνάσματα παράγεται εύκολα, σαν πορδή και η φύση του είναι εξίσου κενή ουσίας.

Ανακάλυψη του επινεφριδίου - Αρχαιότητα και έως το 1800

 Οι αρχαίοι ερευνητές δεν ξεχώριζαν τα επινεφρίδια ως δομή διαφορετική από το περινεφρικό λίπος. Στην Ιλιάδα του Ομήρου, ο Αχιλλέας σκότωσε τον Αστεροπαίο με ένα μόνο σπαθί: «Κοντά στον ομφαλό έκοψε την κοιλιά του, όλα του τα σπλάχνα έπεσαν ξετυλιγμένα στο έδαφος». Ο Αχιλλέας έριξε τότε το σώμα στον ποταμό Ξάνθο (Σκάμαντερ): «. . . να ξαπλώσει στην άμμο, όπου το σκοτεινό νερό την τύλιξε. Τότε τα χέλια και τα ψάρια φρόντιζαν το σώμα, και μάζευαν τσιμπολογώντας το λίπος των νεφρών». Η γνωστή έκδοση του King James της Βίβλου περιέχει κατά λέξη πανομοιότυπα αποσπάσματα που αναφέρονται στη θυσία ζώων». . . τα δύο νεφρά, και το λίπος που είναι πάνω τους, το οποίο είναι από τα πλευρά . . . .» Ο μεγάλος γιατρός της Ρώμης του δεύτερου αιώνα Γαληνός της Περγάμου (περίπου 130-201) μπορεί να ήταν ο πρώτος που ανέφερε τα επινεφρίδια: περιέγραψε «χαλαρή σάρκα» πάνω από τον αριστερό νεφρό και περιέγραψε τη φλέβα που πηγαίνει στην «κάψουλα του δεξιού νεφρού». «Γιατί όταν η φλέβα εμφανίζεται για πρώτη φορά έξω από το συκώτι, πριν φτάσει στην οσφυϊκή χώρα, όντας ακόμα ψηλά, στη δεξιά της πλευρά, στέλνει στην κάψουλα του δεξιού νεφρού και στα σώματα γύρω από αυτό άλλοτε σαν ιστός αράχνης, άλλοτε σαν τρίχωμα και άλλοτε πυκνότερες διακλαδώσεις».

Η Αναγέννηση έφερε την επιστημονική μελέτη της ανατομίας. Αδημοσίευτα ανατομικά σκίτσα του Leonardo da Vinci το 1485-1490, στο Royal Collection Trust και εκτέθηκαν στη Σκωτία το 2013, δείχνουν υπερνεφρικές δομές που μπορεί να ήταν επινεφρίδια ή περινεφρικό λίπος . Το διάσημο (και καλά εικονογραφημένο) «De Humanis Corporis Fabrica» (1543) του Viselius δείχνει τα νεφρά χωρίς γειτονικά επινεφρίδια. Η πρώτη δημοσιευμένη περιγραφή του επινεφριδίου δόθηκε από τον Bartolomeo Eustachio (περίπου 1520-1574), ο οποίος περιέγραψε τα επινεφρίδια ως «glandulae quae renibus incumbent» (αδένες που βρίσκονται στο νεφρό) στο βιβλίο του Opuscola Anatomica, που δημοσιεύτηκε το 1564. Ο Eustachio αναφέρει τα επινεφρίδια «παραβλέφθηκαν επιμελώς από άλλους ανατόμους» και τα περιγράφει ξεκάθαρα: «Και τα δύο νεφρά είναι καλυμμένα στο άκρο προς την κοιλότητα από έναν αδένα. Και τα δύο συνδέονται με μια πτυχή του περιτοναίου με τέτοιο τρόπο που κάποιος, αν δεν είναι πολύ προσεκτικός, τα παραβλέπει πραγματικά, σαν να μην ήταν παρόντα. Ο Eustachio είχε σχεδιάσει ένα ανατομικό «magnum opus» που επρόκειτο να συναγωνιστεί αυτό του Vesalius και, μαζί με τον Ρωμαίο καλλιτέχνη Pier Matteo Pini, είχαν ετοιμάσει 47 χαραγμένες χάλκινες πλάκες για την εικονογράφηση του κειμένου, αλλά ο Eustacchio πέθανε πριν ολοκληρώσει αυτό το έργο. Οι πρώτες 8 πλάκες δημοσιεύτηκαν στην προκαταρκτική Opuscula Anatomica, και συμπεριλαμβάνουν  μια σαφή απεικόνιση των επινεφριδίων που κάθονται στην κορυφή των νεφρών. Οι χαραγμένες πλάκες του Πίνι βρήκαν το δρόμο τους προς την παπική βιβλιοθήκη, όπου παρέμειναν για περίπου 150 χρόνια, έως ότου ο Πάπας Κλήμης ΙΔ' τις έδωσε στον προσωπικό του γιατρό, Τζιοβάνι Μ. Λανσίσι, ο οποίος δημοσίευσε και τις 47 πλάκες, συν τις δικές του σημειώσεις, το 1714 ως Tabulae Anatomicae Clarissimi viri Bartholomaei Eustacci.

Μεταξύ 1650 και 1750, πολλοί ανατόμοι περιέγραψαν τα επινεφρίδια ως κούφια, γεμάτα υγρά όργανα. Ο πρώτος από αυτούς μπορεί να ήταν ο Δανός ανατόμος Caspar Bartholin the Elder (1585-1629), ο οποίος περιέγραψε τα επινεφρίδια ως γεμάτα με «μαύρη χολή», πιθανώς αναφερόμενος στον μυελό.  Άλλοι περιέγραψαν επίσης ένα επινεφρίδιο γεμάτο με «μαύρη χολή», συμπεριλαμβανομένων των Johann Vesling , Thomas Wharton  και Antonio Molinetti . Αυτοί και άλλοι ανατόμοι πρόσφεραν φανταστικές θεωρίες σχετικά με τη λειτουργία των επινεφριδίων, αλλά χωρίς στοιχεία.  

Υπήρχαν επίσης «αρνητές των επινεφριδίων»: ο Piccolomini (1586) υποστήριξε ότι τα επινεφρίδια ήταν σπάνια νεφρικά «απορρίματα» (αυξήσεις), και ο Andre du Laurens, γιατρός του Ερρίκου Δ' της Γαλλίας, έγραψε το 1640 ότι «Ο Ευστάχιος ισχυρίζεται ότι βρήκε έναν αδένα πάνω από τα νεφρά. Μερικές φορές το είδαμε και αυτό. συχνά, όμως, δηλώναμε ότι δεν υπήρχε τέτοιος αδένας» . Το 1805, ο Georges Cuvier, καθηγητής ανατομίας ζώων στο Μουσείο Φυσικής Ιστορίας στο Παρίσι, διαπίστωσε ότι τα επινεφρίδια είναι ένα συμπαγές όργανο (που δεν έχει κοίλη κοιλότητα γεμάτη με «μαύρη χολή») και διέκρινε τον φλοιό από το μυελό, αλλά δεν παρείχε πληροφορίες για τις λειτουργίες τους . Το 1831, ο Friedrich Arnold, καθηγητής ανατομίας στη Χαϊδελβέργη, έδειξε ότι τα εμβρυϊκά επινεφρίδια αναπτύχθηκαν από τους εμβρυϊκούς πόρους του Wolffian. Με βάση ιστολογικές μελέτες, οι όροι «φλοιός» και «μυελός» εισήχθησαν το 1836 , αλλά χωρίς περιγραφή της λειτουργίας τους.