MTC

 Το MTC αναφέρεται συνήθως ως <5% των καρκίνων του θυρεοειδούς. Τα ποσοστά 10ετούς επιβίωσης για απομακρυσμένα μεταστατικά MTC είναι 21%. Το MTC προέρχεται από τα παραθυλακιώδη κύτταρα «C» στον θυρεοειδή αδένα, τα οποία προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία. Η υπερπλασία των C κυττάρων μπορεί μερικές φορές να είναι φυσιολογική, αλλά όταν παρατηρείται στο πλαίσιο οικογενειακών διαταραχών, θεωρείται προκακοήθης και μερικές φορές αναφέρεται ως «in situ MTC» . Συνήθως εντοπίζεται πλευρικά στα ανώτερα δύο τρίτα του θυρεοειδούς με ιστολογική ατυπία . Τα κύτταρα C παράγουν καλσιτονίνη, η οποία είναι ένας αρκετά ευαίσθητος δείκτης του MTC, αλλά η ειδικότητά της είναι περιορισμένη, καθώς μπορεί να είναι αυξημένη σε άλλες κακοήθεις (καρκινοειδείς και μικροκυτταρικούς καρκίνους του πνεύμονα) και μη κακοήθεις καταστάσεις (υπερασβεστιαιμία, εγκυμοσύνη, νεφρική ανεπάρκεια, σήψη, φαιοχρωμοκύτωμα, αυτοάνοσο θυρεοειδίτιδα) . Μετά τη θυρεοειδεκτομή, η ειδικότητα βελτιώνεται και η καλσιτονίνη γίνεται κεντρική στη διαχείριση παρακολούθησης του MTC.

Το πρωτο-ογκογονίδιο RET κωδικοποιεί έναν υποδοχέα τυροσινικής κινάσης Οι παθογόνες παραλλαγές RET στο MTC είναι συνήθως σημειακές μεταλλάξεις που επάγουν συστατική ενεργοποίηση του RET μέσω φωσφορυλίωσης . Οι μεταλλάξεις στην πλούσια σε κυστεΐνη περιοχή προκαλούν ενίσχυση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και αλλαγές στη μετανάστευση και τη διαφοροποίηση.

Το 75% των MTC είναι σποραδικά. Η κληρονομική MTC εμφανίζεται στα σύνδρομα MEN τύπου 2 και 3 (πρώην 2B) και στο οικογενές MTC. Όλα αυτά είναι αυτοσωματικά επικρατή σύνδρομα που προκαλούνται από παθογόνες παραλλαγές στο πρωτο-ογκογονίδιο RET. Παρόμοιες σωματικές μεταβολές RET εντοπίζονται επίσης σε περίπου 60% των σποραδικών MTCs. Η μεταβολή RET p.Met918Thr είναι η πιο κοινή αλλαγή που βρέθηκε σε σποραδικό MTC, αλλά έχουν επίσης περιγραφεί μεταλλάξεις σε πολλά άλλα κωδικόνια .

ΜΕΝ 2: Το MEN ορίζεται από την εμφάνιση όγκων που περιλαμβάνουν 2 ή περισσότερους ενδοκρινείς αδένες σε έναν μόνο ασθενή. Το MEN2 ευθύνεται για την πλειοψηφία (95%) των κληρονομικών καρκινικών συνδρόμων που σχετίζονται με το MTC. Στο MEN2, αν και το MTC είναι συνήθως ο πρώτος όγκος που αναπτύσσεται, το 50% των ασθενών θα αναπτύξει επίσης φαιοχρωμοκυτώματα και 20% και 30% πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό . 

MEN3: (πρώην MEN2B) είναι ένας πιο επιθετικός φαινότυπος με υψηλότερη διείσδυση και πολύ πρώιμη έναρξη MTC (>90%) . Ο φαινότυπος περιλαμβάνει το MTC και το φαιοχρωμοκύτωμα (αλλά όχι τον υπερπαραθυρεοειδισμό) μαζί με το Marfanoid habitus, τα νευρώματα του βλεννογόνου, τις μυελώδεις ίνες του κερατοειδούς και τη δυσλειτουργία του αυτόνομου γαγγλίου του εντέρου, που συχνά οδηγεί σε πολλαπλά εκκολπώματα και μεγάκολο . Στο MEN3, το MTC εμφανίζεται συχνά στη βρεφική ηλικία και μπορεί να δώσει νωρίς μεταστάσεις. Σχεδόν όλα τα ΜΕΝ3 εμφανίζονται de novo, αλλά για οικογενείς περιπτώσεις που έχουν διαγνωστεί με βλαστική σειρά RET p.Met918Thr, συνιστάται θυρεοειδεκτομή για μείωση του κινδύνου κατά το πρώτο έτος της ζωής . Ενώ το 95% των περιπτώσεων MEN3 οφείλονται σε βλαστική σειρά RET p.Met918Thr, το 5% σχετίζεται με RET p.Alal883Phe και αυτό μπορεί να πάει καλύτερα κλινικά με μια πιο άτονη πορεία MTC .

Εν ορδαίς και οργάνοις

 Πως αρχίζει μια επανάσταση; Ή, τουλάχιστον, πως κλιμακώνεται μια εξέγερση δυναμική; Ή, για να μην πάμε τόσο μακριά, τι προκαλεί όλες αυτές τις μύχιες μεταστροφές που, μολονότι σκόρπιες στην αρχή και μεμονωμένες, προκαλούν, όταν συντονιστούν, την κινητοποίηση ενός ολόκληρου λαού, ένα σαρωτικό κύμα με ιδιότητες, θα' λεγε κανείς, μαγνητικού πεδίου; Η κοινωνία του θεάματος πιστεύει μόνο στον εαυτό της και μας έχει συνηθίσει - έτσι δεν είναι; - να ερμηνεύουμε την επιτάχυνση των εξελίξεων ωσ αποτέλεσμα μιας αφηγηματικής ανατροπής ή μιας δραματικής κορύφωσης. Με άλλα λόγια, πιστεύουμε ότι όλα οφείλονται σε ένα έναυσμα, στο περίφημο "γεγονός", η σημασία του οποίου επικυρώνεται αργότερα, στα βιβλία της ιστορίας που γράφονται από τους νικητές.....

....σε κομβικά σημεία ενός συλλογικού αφηγήματος, η αποκατάσταση της αλήθειας δεν είναι το πιο σημαντικό για τη διατήρηση της αποδοχής του κοινού. Αυτό που χρειάζεται είναι να μαντέψεις τι θέλει να πιστέψει ο κόσμος. Και τι αρνείται να πιστέψει.

Τα υπόλοιπα ήταν έργο των θεωριών συνωμοσίας, αυτής της γλυκιάς γνωσιακής προκατάληψης που απλουστεύει με θαυμαστό τρόπο, από ανεπάρκεια ή κόπωση, οτιδήποτε οφείλεται στην πολυπλοκότητα του τυχαίου ή των συμπτώσεων.

                                                                                                          Οι αθέατοι

Μυελοειδής καρκίνος (MTC)

.  Έως και το 25% του μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς (MTCs) εμφανίζεται στο πλαίσιο καλά καθορισμένων οικογενών ενδοκρινικών συνδρόμων με αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα. Όλοι οι ασθενείς με MTC χρειάζονται έλεγχο μετάλλαξης RET

. Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων με νέους ραδιοσυνδέτες (18F-DOPA και 68Ga-DOTATATE) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για βελτιωμένη ανίχνευση τόσο του υποτροπιάζοντος όσο και του μεταστατικού MTC. Το 18F-DOPA έχει υψηλότερη ευαισθησία στην ανίχνευση αλλοιώσεων

. Οι ειδικοί για το RET αναστολείς κινάσης (selpercatinib και pralsetinib) έχουν δείξει επιτυχία σε κλινικές δοκιμές . Η επίκτητη αντίσταση σε αναστολείς πολυκινάσης είναι μια νέα πρόκληση στη θεραπευτική του MTC.

Ενώ το MTC αντιπροσωπεύει μόνο <5% των καρκίνων του θυρεοειδούς, η αξία της ακριβούς διάγνωσης και θεραπείας σε προχωρημένη νόσο είναι δυσανάλογη με τον επιπολασμό της νόσου. Αυτό αντικατοπτρίζεται στο ότι αντιπροσωπεύει έως και το 13% των θανάτων από καρκίνο θυρεοειδούς . Το MTC προκύπτει από παραθυλακιώδη κύτταρα C εντός του θυρεοειδούς, τα οποία προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία, και ως εκ τούτου το MTC θεωρείται νευροενδοκρινικός όγκος. Τα MTC είναι είτε σποραδικά είτε κληρονομικά. Μπορεί να εμφανιστούν ως εξής: συνηθέστερα ως όζος του θυρεοειδούς (74% των σποραδικών εμφανίσεων) , ως μάζα από μεταστατική νόσο (αυχενικοί λεμφαδένες ή απομακρυσμένες μεταστάσεις), από συμπτώματα δευτερογενή λόγω αυξημένης καλσιτονίνης (διάρροια, έξαψη) (10% των σποραδικών περιπτώσεων) , ως έκτοπο σύνδρομο Cushing (0,7%)  ή ανιχνεύεται μετά από έλεγχο λόγω οικογενειακού ιστορικού. Το MTC αντιπροσωπεύει το 10,5% όλων των καρκίνων του θυρεοειδούς με απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά την πρώτη εμφάνιση, κυρίως στο ήπαρ και στα οστά. Η κυτταρολογική διάγνωση του MTC στη βιοψία με λεπτή βελόνα παρουσιάζει ορισμένες προκλήσεις για τον παθολόγο: μόνο το 56% των MTCs διαγιγνώσκονται με ακρίβεια πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Η προσθήκη προεγχειρητικής μέτρησης της καλσιτονίνης ορού βελτιώνει αυτή τη διαγνωστική ακρίβεια, η οποία στη συνέχεια εξασφαλίζει την κατάλληλη χειρουργική αντιμετώπιση.

Ένα μειονέκτημα είναι η καθυστερημένη διάγνωση. Το 70% των ασθενών με MTC που παρουσιάζουν ψηλαφητό όζο του θυρεοειδούς έχουν μεταστάσεις στον τράχηλο της μήτρας και το 10% έχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις . Ευτυχώς, η έγκαιρη διάγνωση καθίσταται δυνατή για τα οικογενή σύνδρομα MTC. Έως και το 25% των MTC εμφανίζονται στο πλαίσιο καλά καθορισμένων οικογενών ενδοκρινικών συνδρόμων με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα. Δεδομένου ότι το οικογενειακό ιστορικό MTC μπορεί να απουσιάζει σε έως και 50% περιπτώσεις πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (MEN) τύπου 2, όλοι οι ασθενείς με MTC χρειάζονται ανάλυση μετάλλαξης RET. 

Την τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στις διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις του MTC. Η απεικόνιση με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με νέους ραδιοσυνδέτες έχει βελτιώσει τον χαρακτηρισμό της νόσου. Τέλος, η συστηματική θεραπεία για επίμονη και μεταστατική νόσο έχει εξελιχθεί σημαντικά την τελευταία δεκαετία με στοχευμένη θεραπεία με αναστολείς κινάσης.Τα στοιχεία από τις δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ έδειξαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) με αναστολείς πολυκινάσης (MKIs) όπως η βανδετινίμπη, η καβοζαντινίμπη και η λενβατινίμπη, αλλά συχνά με τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση . Πρόσφατα, οι εξαιρετικά εκλεκτικοί αναστολείς κινάσης RET (selpercatinib και pralsetinib) έχουν δείξει βελτιωμένο αποτέλεσμα με καλύτερη ανεκτικότητα σχέση με προηγούμενες μελέτες.

ΜΕΝ 1

 Τα άτομα με πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 γεννιούνται με ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο του γονιδίου MEN1 σε κάθε κύτταρο. Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της ζωής τους, το άλλο αντίγραφο του γονιδίου μεταλλάσσεται σε μικρό αριθμό κυττάρων. Αυτές οι γενετικές αλλαγές έχουν ως αποτέλεσμα να μην υπάρχουν λειτουργικά αντίγραφα του γονιδίου MEN1 σε επιλεγμένα κύτταρα, επιτρέποντας στα κύτταρα να διαιρούνται με ελάχιστο έλεγχο και να σχηματίζουν όγκους. Αυτό είναι γνωστό ως υπόθεση δύο χτυπημάτων του Knudson (Knudson's two-hit hypothesis)  και είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό που παρατηρείται στα ογκοκατασταλτικά γονίδια. Η ακριβής λειτουργία του MEN1 και της πρωτεΐνης, της μενίνης, που παράγεται από αυτό το γονίδιο δεν είναι γνωστή, αλλά ακολουθώντας τους κανόνες κληρονομικότητας της «υπόθεσης δύο χτυπημάτων» υποδηλώνει ότι δρα ως ογκοκατασταλτικό.

Διαγνωστικά, τα άτομα με συνδυασμό ενδοκρινικών νεοπλασιών που υποδηλώνουν το σύνδρομο MEN1 συνιστάται να υποβάλλονται σε ανάλυση μεταλλάξεων του γονιδίου MEN1, εάν πληρούνται επαρκώς πρόσθετα διαγνωστικά κριτήρια, που περιλαμβάνουν κυρίως: ηλικία <40 ετών ,  θετικό οικογενειακό ιστορικό, συμπεριλαμβανομένου ενός συγγενή πρώτου βαθμού που αποδεικνύεται ότι έχει το γονίδιο MEN1 και ή πολυεστιακή ή υποτροπιάζουσα νεοπλασία που επηρεάζει δύο ή περισσότερα συστήματα οργάνων .

Η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία ή MEN είναι μέρος μιας ομάδας διαταραχών που επηρεάζουν το δίκτυο των ορμονοπαραγωγών αδένων του σώματος (το ενδοκρινικό σύστημα). Οι ορμόνες είναι χημικοί αγγελιοφόροι που ταξιδεύουν μέσω της κυκλοφορίας του αίματος και ρυθμίζουν τη λειτουργία των κυττάρων και των ιστών σε όλο το σώμα. Αυτές οι αναπτύξεις μπορεί να είναι μη καρκινικές (καλοήθεις) ή καρκινικές (κακοήθεις). Πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία εμφανίζεται όταν εντοπίζονται όγκοι σε τουλάχιστον δύο από τους τρεις κύριους ενδοκρινείς αδένες (παραθυρεοειδούς, υπόφυση και παγκρεατικό-δωδεκαδάκτυλο). Οι όγκοι μπορούν επίσης να αναπτυχθούν σε όργανα και ιστούς εκτός των ενδοκρινών αδένων. Εάν οι όγκοι γίνουν καρκινικοί, ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Η διαταραχή επηρεάζει 1 στους 30.000 ανθρώπους.

. Η υπερλειτουργία του παραθυρεοειδούς αδένα (υπερπαραθυρεοειδισμός) είναι το πιο κοινό σημείο και μπορεί να οδηγήσει νεφρολιθίαση, οστεοπόρωση, υπέρταση, απώλεια όρεξης, ναυτία, αδυναμία, κόπωση και κατάθλιψη. Η αντιμετώπιση είναι παραθυρεοειδεκτομή.

. Η νεοπλασία στην υπόφυση μπορεί να εκδηλωθεί ως προλακτίνωμα όπου εκκρίνεται υπερβολική προλακτίνη, καταστέλλοντας την απελευθέρωση γοναδοτροπινών, προκαλώντας μείωση των ορμονών του φύλου όπως η τεστοστερόνη. Ο όγκος της υπόφυσης στο MEN1 μπορεί να είναι μεγάλος και να προκαλεί σημεία συμπιέζοντας τους παρακείμενους ιστούς. Η αντιμετώπιση είναι φαρμακευτική.

. Οι όγκοι του παγκρέατος που σχετίζονται με το MEN-1 σχηματίζονται συνήθως στα βήτα κύτταρα των νησίδων Langerhans, προκαλώντας υπερέκκριση ινσουλίνης, με αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα (υπογλυκαιμία). Ωστόσο, πολλοί άλλοι όγκοι των παγκρεατικών νησίδων Langerhans μπορούν να εμφανιστούν στο MEN-1. Ένα από αυτά, περιλαμβάνει τα άλφα κύτταρα, προκαλεί υπερέκκριση γλυκαγόνης, με αποτέλεσμα μια κλασική τριάδα υψηλών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα (υπεργλυκαιμία), ένα εξάνθημα που ονομάζεται νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα και απώλεια βάρους. Το γαστρίνωμα προκαλεί την υπερέκκριση της ορμόνης γαστρίνη, με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή οξέος από τα κύτταρα του στομάχου που παράγουν οξύ (βρεγματικά κύτταρα) και έναν αστερισμό επακόλουθων γνωστών ως σύνδρομο Zollinger-Ellison. Το σύνδρομο Zollinger-Ellison μπορεί να περιλαμβάνει σοβαρά γαστρικά έλκη, κοιλιακό άλγος, απώλεια όρεξης, χρόνια διάρροια, υποσιτισμό και επακόλουθη απώλεια βάρους. Η αντιμετώπιση είναι χειρουργική ή κυτταροτοξικά φάρμακα.

Multiple endocrine neoplasia type 1

 Η πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 (MEN-1) είναι μία ομάδα διαταραχών, που επηρεάζουν το ενδοκρινικό σύστημα μέσω της ανάπτυξης νεοπλασματικών βλαβών στην υπόφυση, τον παραθυρεοειδή αδένα και το πάγκρεας. Τα άτομα που πάσχουν από αυτή τη διαταραχή είναι επιρρεπή στην ανάπτυξη πολλαπλών ενδοκρινών και μη ενδοκρινών όγκων. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Paul Wermer το 1954.

Ο υπερπαραθυρεοειδισμός είναι παρών σε ≥ 90% των ασθενών. Η ασυμπτωματική υπερασβεστιαιμία είναι η πιο συχνή εκδήλωση: περίπου το 25% των ασθενών έχουν ενδείξεις νεφρολιθίασης ή νεφροασβέστωσης. Σε αντίθεση με τις σποραδικές περιπτώσεις υπερπαραθυρεοειδισμού, η διάχυτη υπερπλασία ή τα πολλαπλά αδενώματα είναι συχνότερα από τα μεμονωμένα αδενώματα.

Οι όγκοι των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος είναι σήμερα η κύρια αιτία θανάτου σε άτομα με MEN-1. Οι όγκοι εμφανίζονται στο 60-80% των ατόμων με ΜΕΝ-1 και είναι συνήθως πολυκεντρικοί. Συχνά εμφανίζονται πολλαπλά αδενώματα ή διάχυτη υπερπλασία κυττάρων νησίδων. Περίπου το 30% των όγκων είναι κακοήθεις και έχουν τοπικές ή απομακρυσμένες μεταστάσεις. Περίπου το 10-15% των όγκων των κυττάρων των νησίδων προέρχονται από β-κύτταρο, εκκρίνουν ινσουλίνη (ινσουλίνωμα) και μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία νηστείας. Οι όγκοι των β-κυττάρων είναι πιο συχνοί σε ασθενείς ηλικίας < 40 ετών. Οι περισσότεροι όγκοι κυττάρων νησίδων εκκρίνουν παγκρεατικό πολυπεπτίδιο, η κλινική σημασία του οποίου είναι άγνωστη. Η γαστρίνη εκκρίνεται από πολλούς όγκους μη β-κυττάρων (η αυξημένη έκκριση γαστρίνης στο MEN 1 επίσης συχνά προέρχεται από το δωδεκαδάκτυλο). Η αυξημένη έκκριση γαστρίνης αυξάνει το γαστρικό οξύ, το οποίο μπορεί να απενεργοποιήσει την παγκρεατική λιπάση, οδηγώντας σε διάρροια και στεατόρροια. Η αυξημένη έκκριση γαστρίνης οδηγεί επίσης σε πεπτικά έλκη σε > 50% των ασθενών MEN 1. Συνήθως τα έλκη είναι πολλαπλά ή άτυπα στη θέση τους και συχνά αιμορραγούν, τρυπούν ή αποφράσσονται. Η νόσος του πεπτικού έλκους μπορεί να είναι ανίατη και περίπλοκη. Μεταξύ των ασθενών που παρουσιάζουν σύνδρομο Zollinger-Ellison, το 20 έως 60% έχει MEN 1. Μια σοβαρή εκκριτική διάρροια μπορεί να αναπτυχθεί και να προκαλέσει εξάντληση υγρών και ηλεκτρολυτών με όγκους μη β-κυττάρων. Αυτό το σύμπλεγμα, που αναφέρεται ως σύνδρομο υδαρής διάρροιας, υποκαλιαιμίας και χλωρυδρίας (VIPoma) έχει αποδοθεί σε αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο, αν και άλλες εντερικές ορμόνες ή εκκριταγωγά (συμπεριλαμβανομένων των προσταγλανδινών) μπορεί να συνεισφέρουν. Υπερέκκριση γλυκαγόνης, σωματοστατίνης, χρωμογρανίνης ή καλσιτονίνης, έκτοπη έκκριση ACTH που οδηγεί σε σύνδρομο Cushing και υπερέκκριση ορμόνης απελευθέρωσης σωματοτροπίνης (προκαλώντας ακρομεγαλία) εμφανίζονται μερικές φορές σε όγκους μη β-κυττάρων. Όλα αυτά είναι σπάνια στο MEN 1. Μη λειτουργικοί όγκοι του παγκρέατος εμφανίζονται επίσης σε ασθενείς με MEN 1 και μπορεί να είναι ο πιο κοινός τύπος παγκρεατοδωδεκαδακτυλικού όγκου σε MEN 1. Το μέγεθος του μη λειτουργικού όγκου συσχετίζεται με τον κίνδυνο μετάστασης και θανάτου.

Οι όγκοι της υπόφυσης εμφανίζονται στο 15 έως 42% των ασθενών MEN 1. Από 25 έως 90% είναι προλακτινώματα. Περίπου το 25% των όγκων της υπόφυσης εκκρίνει αυξητική ορμόνη ή αυξητική ορμόνη και προλακτίνη. Η περίσσεια προλακτίνης μπορεί να προκαλέσει γαλακτόρροια και η περίσσεια της αυξητικής ορμόνης προκαλεί ακρομεγαλία που κλινικά δεν διακρίνεται από τη σποραδικά εμφανιζόμενη ακρομεγαλία. Περίπου το 3% των όγκων εκκρίνει ACTH, προκαλώντας τη νόσο του Cushing. Τα περισσότερα από τα υπόλοιπα είναι μη λειτουργικά. Η τοπική επέκταση του όγκου μπορεί να προκαλέσει οπτική διαταραχή, πονοκέφαλο και υπουποφυσισμό. Οι όγκοι της υπόφυσης σε ασθενείς MEN 1 φαίνεται να είναι μεγαλύτεροι και να συμπεριφέρονται πιο επιθετικά από τους σποραδικούς όγκους της υπόφυσης.

Αδενώματα επινεφριδίων εμφανίζονται περιστασιακά σε ασθενείς MEN 1. Ως αποτέλεσμα, η έκκριση ορμονών σπάνια μεταβάλλεται και η σημασία αυτών των ανωμαλιών είναι αβέβαιη. Οι καρκινοειδείς όγκοι, ιδιαίτερα αυτοί που προέρχονται από το εμβρυολογικό πρόσθιο έντερο (πνεύμονες, θύμος), εμφανίζονται σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν πολλαπλά υποδόρια και σπλαχνικά λιπώματα, αγγειοϊνώματα και κολλαγονώματα.

Οι αθέατοι

 Αυτή δεν ήταν η μοναδική εσφαλμένη εκτίμηση. Αυτό το λάθος δεν το έκαναν μόνο οι δόκιμοι. Το έκαναν και οι βετεράνοι μας. Οι βαθμοφόροι μας. Οι κριτές μας. Το πιο βαρύ είναι πως το ίδιο λάθος έκαναν και οι Εκπαιδευτές μας. Για ενάμισι χρόνο, οι περισσότεροι, όχι όλοι, περιφρόνησαν έναν άγραφο κανόνα που απορρέει μόνο από την αξιοπρέπεια μας κι επιτάσσει ν' αναγνωρίζουμε πάντοτε την αξία της διαφορετικότητας. Επειδή το διαφορετικό συνθλίβει μέσα μας την αίσθηση του οικείου, αποδομεί τις βεβαιότητες μας και γι'αυτό ακριβώς μας βγάζει απ' τον εγωκεντρισμό μας, μας ωθεί στο ανεξερεύνητο. Και μάλιστα τη στιγμή που έχουμε ανάγκη την εφευρετικότητα, τη στιγμή που πρέπει να προσθέσουμε έναν ακόμη όροφο στο οικοδόμημα. Με μια λέξη, να μεγαλώσουμε! Ποιος ήταν αυτός ο Βαρέζ; Σύμφωνα με τις νόρμες σας ήταν ένας πολίτης, ένας κουλτουριάρης, ένας σαραντάρης. Αυτές ήταν οι τρεις αιτίες που τον έκαναν ξένο σώμα. Μέχρι που βρήκε την ενέργεια να σας φτάσει. Με το δικό του τρόπο και, θα έλεγα, in extremis. Τέσσερα λεπτά πριν από το τέλος της δοκιμασίας. Λίγο έλειψε να βγει άπρακτος από τον κύβο για να σας δικαιώσει και να τονώσει τη διανοητική σας αβελτηρία.

                                                                                                         Alain Damasio

Wilson - αντιμετώπιση

 Αρκετές διαταραχές μοιάζουν αρκετά με τη νόσο του Wilson ώστε να συμπεριληφθούν στη διαφορική διάγνωση. Η αυτοάνοση ηπατίτιδα και η στεατική ηπατική νόσος, τα οποία είναι και τα δύο προβληματικά, ειδικά στα παιδιά. Γενετικές διαταραχές με κλινική εικόνα που μπορεί να μοιάζει με ηπατική νόσο Wilson περιλαμβάνουν ανεπάρκεια MDR3 και διάφορες συγγενείς διαταραχές γλυκοζυλίωσης. Απαιτείται γενετικός έλεγχος.  Η ασερουλοπλασμιναιμία μπορεί κλινικά να μοιάζει με τη νευρολογική νόσο του Wilson, αλλά χαρακτηρίζεται από ένα φυσιολογικό επίπεδο χαλκού στο ήπαρ.

Η ακριβής και έγκαιρη διάγνωση της νόσου του Wilson είναι σημαντική για τους συγγενείς πρώτου βαθμού ενός προσβεβλημένου ατόμου. Ο έλεγχος όλων των συγγενών πρώτου βαθμού, όχι μόνο των αδελφών, είναι υποχρεωτικός. 

Η κλινικά εμφανής νόσος του Wilson είναι προοδευτική και τελικά θανατηφόρα, εάν δεν αντιμετωπιστεί. Ωστόσο, με ιατρική θεραπεία, η μακροζωία των ασθενών με νόσο του Wilson πλησιάζει αυτή του γενικού πληθυσμού. Τόσο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και χολαγγειοκαρκίνωμα μπορεί να αναπτυχθούν, αλλά ο κίνδυνος είναι χαμηλότερος μεταξύ των ασθενών με νόσο του Wilson σε σχέση με αυτούς με άλλες χρόνιες ηπατικές παθήσεις . Υπάρχουν διάφοροι δείκτες που περιλαμβάνουν μέτρα ηπατικής βλάβης και φλεγμονώδους απόκρισης σε ενήλικες και παιδιά.

Η πενικιλλαμίνη (παρέχεται ως D-πενικιλλαμίνη) και η τριεντίνη (διυδροχλωρική) παραμένουν οι κύριες θεραπείες. Τα άλατα ψευδαργύρου είναι αποτελεσματικά ως θεραπεία συντήρησης.Ο ψευδάργυρος μπορεί να χρησιμεύσει ως κύρια θεραπεία. Ωστόσο, μπορεί να μην είναι πάντα αποτελεσματικός για την ηπατική νόσο του Wilson μακροπρόθεσμα. Νευρολογική επιδείνωση μπορεί να εμφανιστεί όταν ξεκινήσει κάποιο από αυτά τα φάρμακα (κυρίως η πενικιλλαμίνη). Έτσι η αρχική δόση των φαρμάκων είναι μικρή και αυξάνεται σταδιακά.

Νόσος Wilson - Διάγνωση

 Η κλινική διάγνωση της νόσου του Wilson περιλαμβάνει λεπτομερή λήψη ιατρικού ιστορικού και φυσική εξέταση εστιασμένη σε ηπατική, νευρολογική και ψυχιατρική νόσο. Η εργαστηριακή αξιολόγηση περιλαμβάνει ηπατική βιοχημία και σερουλοπλασμίνη ορού και βασική 24ωρη απέκκριση χαλκού στα ούρα. Το επίπεδο σερουλοπλασμίνης ορού από μόνο του δεν είναι επαρκές για τη διάγνωση, αν και ένα πολύ χαμηλό επίπεδο (<5 mg ανά δεκατόλιτρο) υποδηλώνει έντονα τη νόσο του Wilson. Το επίπεδο σερουλοπλασμίνης μπορεί να είναι φυσιολογικό στη νόσο του Wilson, αν και μια φυσιολογική τιμή είναι ασυνήθιστη. Η βασική 24ωρη απέκκριση χαλκού στα ούρα είναι τυπικά μεγαλύτερη από 40 μg, με υψηλότερες τιμές σε συμπτωματικούς ασθενείς.

Οι δακτύλιοι Kayser-Fleischer, λόγω της εναπόθεσης χαλκού του κερατοειδούς στη μεμβράνη του Descemet, οπτικοποιούνται μέσω εξέτασης με σχισμοειδή λυχνία ή οπτικής τομογραφίας. Οι δακτύλιοι συχνά απουσιάζουν σε νεότερους ασθενείς και επίσης απουσιάζουν στο 50% των ασθενών με ηπατική νόσο Wilson. Η βιοψία ήπατος για ιστολογική εξέταση και ποσοτικοποίηση του χαλκού καθορίζει τον βαθμό της ηπατικής βλάβης και αποκλείει ανταγωνιστικές διαγνώσεις. Η ανοσοϊστοχημική χρώση με μεταλλοθειονεΐνη μπορεί να είναι κατατοπιστική.Το επίπεδο χαλκού στο ηπατικό παρεγχύμα είναι κλασικά πάνω από 250 μg ανά γραμμάριο ξηρού βάρους, αλλά τιμές που υπερβαίνουν τα 70 μg ανά γραμμάριο απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.

Σε πολλούς ασθενείς με νόσο του Wilson και νευρολογικά ευρήματα, η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) εντοπίζει δομικές ανωμαλίες στα βασικά γάγγλια και αλλού, αποκλείοντας άλλες διαγνώσεις. Ο εντοπισμός και ο χαρακτηρισμός των μεταλλάξεων ATP7B μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση. Ένας γονότυπος με δύο παθογόνες παραλλαγές ATP7B (in trans) είναι απόδειξη της νόσου του Wilson.

Νέες διαγνωστικές στρατηγικές βρίσκονται υπό ανάπτυξη. Μια υποψήφια προσέγγιση περιλαμβάνει τον προσδιορισμό του σχετικού ανταλλάξιμου χαλκού (REC). Το REC είναι η αναλογία του κυκλοφορούντος ανταλλάξιμου χαλκού (CuEXC), που αντιπροσωπεύει τον βιοδιαθέσιμο χαλκό που δεν είναι δεσμευμένος στην σερουλοπλασμίνη, προς τον ολικό χαλκό ορού. Σε ασθενείς με νόσο του Wilson, το REC υπερβαίνει το 18,5%. Απαιτείται εκτενέστερη επικύρωση του REC ως διαγνωστικού εργαλείου.

Μια άλλη διαγνωστική προσέγγιση χρησιμοποιεί τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) για να ποσοτικοποιήσει την ενσωμάτωση χαλκού στην σερουλοπλασμίνη. Εκτός από τη διάκριση μεταξύ των ασθενών με νόσο του Wilson, των απλών ετεροζυγωτών και των μη προσβεβλημένων ατόμων, αυτή η τεχνολογία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μεταμόσχευσης κυττάρων ή της γονιδιακής θεραπείας για τη θεραπεία της νόσου του Wilson