Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός

Ο πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός (ΠΥ) είναι η πιο συχνή αιτία υπέρτασης ενδοκρινικού τύπου
Πρόσφατες μελέτες δείχνουν μεγαλύτερη συχνότητα από ότι είχε προηγουμένως εκτιμηθεί
Η εξέταση εκλογής είναι ο λόγος αλδοστερόνης/ρενίνης
Ο πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός (ΠΥ) είναι η πιο συχνή αίτια ενδοκρινικής υπέρτασης και από πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι η συχνότητα του έχει υποεκτιμηθεί. Πολλοί ασθενείς με ΠΥ δεν έχουν υποκαλιαιμία και η νόσος μπορεί να είναι οικογενής. Η αναλογία αλδοστερόνης/ρενίνης (ΑΡ) είναι η προτιμώμενη διαγνωστική εξέταση και μπορεί να ερμηνευτεί ακόμα και με λήψη αντιυπερτασικών φαρμάκων και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να κατευθύνει την θεραπεία.
Εφ' όσον επιβεβαιωθεί ΠΥ θα πρέπει να γίνει καθετηριασμός επινεφριδιακών φλεβών για να καθορίσει αν πρόκειται για αδένωμα ή υπερπλασία με σκοπό την χειρουργική αποκατάσταση του ασθενούς.
Υπέρταση: φαίνεται ότι είναι πολύ συχνή, με ποσοστά που αγγίζουν το 30% σε πρόσφατες μελέτες. Από τους ασθενείς αυτούς μόνο το 50% ρυθμίζεται με πιέσεις <140/90.
Ανθεκτική θεωρείται η υπέρταση όταν δεν ρυθμίζεται με συνδυασμό τριών  αντιυπερτασικών, ή ελέγχεται με τέσσερα ή περισσότερα φάρμακα και το ποσοστό της φτάνει το 12.8%
Η υποκαλιαιμία μπορεί να μην εμφανίζεται σε όλους τους ασθενείς με ΠΥ
Υπολογίζεται ότι μέχρι και 10-12% των ασθενών με υπέρταση μπορεί να έχει ΠΥ. Σε μεγάλη μελέτη με 1125 υπερτασικούς ασθενείς το 11.2% διαγνώσθηκε με ΠΥ και από αυτούς 42.8% με αλδοστερόνωμα και 57.2% με υπερπλασία επινεφριδίων. Από τους ασθενείς με αλδοστερόνωμα 52% είχαν φυσιολογικό κάλιο, ενώ στος ασθενείς με υπερπλασία το ποσοστό έφτασε το 83.1%. Έτσι αν και η υπέρταση με υποκαλιαιμία είναι ένας ευαίσθητος δείκτης για περίσσεια αλατοκορτικοειδών, το χαμηλό κάλιο δεν είναι απαραίτητο για να διαγνωσθεί ΠΥ.
Υψηλότερα ποσοστά ΠΥ έχουν βρεθεί σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών όπως ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση (19-20%), ασθενείς με υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη (13-14%), ασθενείς με υπέρταση και αποφρακτική άπνοια ύπνου (34%)
Μοριακή φυσιολογία και παθοφυσιολογία
Η σύνθεση και έκκριση αλδοστερόνης είναι στενά συνδεδεμένη με το σύστημα ρενίνης/αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η απελευθέρωση ρενίνης κινητοποιείται από υποδοχείς όγκου στην παρασπειραματική συσκευή και από υποδοχείς ευαίσθητους στην συγκέντρωση νατρίου. Η ρενίνη καταλύει την μετατροπή του αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ι η οπία στη συνέχεια μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη ΙΙ με την δράση του μετατρεπτικού ενζύμου.  Η αγγειοτενσίνη ΙΙ ασκεί την δράση της στην έκλυση αλδοστερόνης μετά από σύνδεση με τον υποδοχέα της στην zona glomerulosa του φλοιού των επινεφριδίων. Η ACTH και η υπερκαλιαιμία επίσης προκαλούν έκλυση αλδοστερόνης.
Η αλδοστερόνη δρα στην συνέχεια στο άπω σωληνάριο του νεφρού όπου μπαίνει στο κύτταρο και συνδέεται στον κυτταροπλασματικό υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Το σύμπλεγμα μεταναστεύει στον πυρήνα και προκαλεί την αυξημένη έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Αυτό οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις των διαύλων νατρίου στο επιθήλιο, επαναρρόφηση νατρίου και νερού και αύξηση του όγκου. Η απάντηση στην αύξηση του όγκου είναι αντανακλαστική αγγειοσυστολή με αποτέλεσμα υπέρταση σε ασθενείς με περίσσεια αλδοστερόνης.
Ο πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός είναι μια κατάσταση υψηλής αλδοστερόνης/χαμηλής ρενίνης. Η συνηθέστερη αιτία είναι άμφω υπερπλασία των επινεφριδίων, υπεύθυνη για τα 2/3 των περιπτώσεων. Αλδοστερόνωμα είναι υπεύθυνο για το 1/3 των περιπτώσεων. Υπερπλασία του ενός επινεφριδίου, καρκίνος του φλοιού και έκτοπη παραγωγή αλδοστερόνης είναι σπάνιες αιτίες. Τέλος ακόμα πιο σπάνια έχει περιγραφεί οικογενής υπεραλδοστερονισμός.

Το ημερολόγιο του Αδάμ (επεισόδιο έκτο)

Τρεις εβδομάδες αργότερα
Το καγκουρώ εξακολουθεί να μεγαλώνει, πράγμα που είναι πολύ παράξενο και αινιγματικό. Ποτέ μου δεν γνώρισα κάτι που να μεγαλώνει τόσο πολύ καιρό. Έχει τρίχωμα στο κεφάλι του τώρα. Όχι τρίχωμα σαν του καγκουρώ, αλλά όπως ακριβώς τα δικά μας μαλλιά, μόνο που είναι πιο λεπτά και πιο μαλακά, κι αντί να είναι μαύρα είναι κόκκινα. Έτσι όπως πάω θα χάσω τα μυαλά μου με την παράξενη κι ενοχλητική ανάπτυξη αυτού του αταξινόμητου ζωολογικού τέρατος. Αν μπορούσα να πιάσω κι άλλο ένα... αλλά αυτό είναι αδύνατο. Είναι μια νέα ποικιλία κι αυτό είναι το μοναδικό δείγμα, σίγουρα πράγματα. Έπιασα όμως ένα πραγματικό καγκουρώ και το έφερα σπίτι, πιστεύοντας ότι το πλάσμα , μόνο του καθώς είναι, θα προτιμούσε να έχει αυτό για συντροφιά παρά να μην έχει συντροφιά καθόλου. Ή ότι θα του άρεσε να έχει οποιοδήποτε ζώο με το οποίο να αισθάνεται κοντά και να το συμπαθεί, σ'αυτή την άθλια κατάσταση που βρίσκεται εδώ ανάμεσα σε ξένους που δεν ξέρουν τι θέλει. Ήταν λάθος. Έπαθε τέτοια κρίση μόλις είδε το καγκουρώ που πείστηκα ότι δεν είχε ξαναδεί ποτέ του.
Το λυπάμαι το φτωχό, φασαριόζικο μικρό ζώο, αλλά μου είναι αδύνατο να το κάνω ευτυχισμένο.
Αν μπορούσα να το εξημερώσω...αλλά αυτό δεν γίνεται. Όσο περισσότερο προσπαθώ, τόσο χειρότερα μου φαίνεται ότι το κάνω. Μου σφίγγει την καρδιά να βλέπω τις μικρές εκρήξεις θλίψης και οργής του. Σκεφτόμουνα να τ' αφήσω να φύγει αλλά αυτή ούτε να τ' ακούσει δεν θάθελε. Το θεωρεί σκληρό κι αταίριαστο και μπορεί να έχει και δίκιο. Μπορεί να μείνει ακόμα πιο μόνο του. Αφού εγώ δεν τα καταφέρνω να βρω κι άλλο όμοιο του, πως θα τα καταφέρει αυτό;
Πέντε μήνες αργότερα
Δεν είναι καγκουρώ. Όχι, γιατί στέκεται όρθιο κρατώντας την από το δάχτυλο και κάνει έτσι μερικά βήματα κι έπειτα πέφτει κάτω.Μπορεί να είναι κάποιο είδος αρκούδας κι όμως δεν έχει ουρά- μέχρι τώρα τουλάχιστον- ούτε τρίχωμα παρά μόνο στο κεφάλι του. Εξακολουθεί να μεγαλώνει- αυτό είναι το περίεργο, γιατί οι αρκούδες έχουν πάρει όλη τους την ανάπτυξη σ'αυτή την ηλικία. Οι αρκούδες είναι επικίνδυνες- μετά την καταστροφή μας- και δε θα μου άρεσε καθόλου να έχω αυτή εδώ να τριγυρίζει χωρίς φίμωτρο μέσα στο σπίτι μου. Πρότεινα στην Εύα να της φέρω ένα καγκουρώ, αν άφηνε αυτό να φύγει, αλλά στάθηκε μάταιο. Μου φαίνεται αποφασισμένη να μας βάλει σε όλων των ειδών τους ανόητους κινδύνους. Ήταν διαφορετική πριν χάσει τα μυαλά της.
Δεκαπέντε μέρες αργότερα
Εξέτασα το στόμα του. Δεν υπάρχει κανένας κίνδυνος ακόμα. Έχει μόνο ένα δόντι. Δεν έχει ακόμα ουρά. Κάνει πολύ περισσότερο θόρυβο τώρα, κυρίως τις νύχτες. Εγώ έφυγα από το σπίτι. Αλλά θα πηγαίνω τα πρωινά για μπρέκφαστ και για να κοιτάζω μήπως βγάλει κι άλλα δόντια. Άμα γεμίσει το στόμα του δόντια, θα 'ναι καιρός να φύγει, έχει δεν έχει ουρά. Γιατί μια αρκούδα δεν χρειάζεται ουρά για να είναι επικίνδυνη.

Υπογονιμότητα και πρόκληση σπερματογέννεσης

Η ανδρική υπογονιμότητα είναι συχνή και προκαλεί σημαντικό stress.
Η συνηθέστερη αιτία είναι ιδιοπαθής ανεπάρκεια σπερματογέννεσης αλλά ένα σημαντικό ποσοστό αντιμετωπίζεται θεραπευτικά.
Συνήθη αίτια: 1) Σεξουαλική διαταραχή, δηλ. στυτική δυσλειτουργία, ανοργασμία (μειωμένη ευχαρίστηση με αποτέλεσμα μειωμένη συχνότητα επαφής). Κοινή της αιτία η θεραπεία με αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης σε άτομα με κατάθλιψη.
2) Πρωτοπαθής δυσλειτουργία όρχεων που οφείλεται σε χημειοθεραπεία , σ. Klinefelter, γενετικές μεταλλάξεις, καρκίνο όρχεων, πυελική ακτινοβολία, χειρ. επέμβαση, τραύμα, κρυψορχία, λοίμωξη, αυτοάνοση καταστροφή, ναρκωτικά.
3) Ενδοκρινοπάθειες: Όγκοι και διήθηση υποθαλάμου, υπέρπρολακτιναιμια, αιμοχρωμάτωση, σ. Kallman, ιδιοπαθής υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός, οπιοειδή και αναβολικά στεροειδή. Επίσης υπερ και υποθυρεοειδισμός, διαταραχή επινεφριδίων και η παχυσαρκία.
4) Βλάβη στην μεταφορά σπέρματος: Απόφραξη της οδού (συγγενής απουσία σπερματικού πόρου, κυστική ίνωση), παλίνδρομη εκσπερμάτιση. Δυσλειτουργία εκσπερμάτισης είναι κοινή σε άνδρες με νευροπάθεια λόγω συστηματικής νόσου πχ. σακχαρώδης διαβήτης, ασθένειες ΚΝΣ, βλάβες νωτιαίου μυελού, δυσλειτουργία ουροδόχου κύστης.
Διαγνωστική στρατηγική
Έλεγχος για σημεία υποανδρογοναιμίας (μειωμένη libido, μειωμένες αυτόματες στύσεις, στυτική δυσλειτουργία, καθυστέρηση εφηβείας).
Συμτώματα θυρ. νόσου, αύξησης κορτικοειδών, μεγαλακρίας, όγκου υποθαλάμου-υπόφυσης.
Από μακρού σακχ. διαβήτης ή νευρολογικό νόσημα.
Ελέγχουμε το ιστορικό για χημειοθεραπεία, ακτινοβολία, χειρουργείο ή τραύμα που μπορεί να προκαλέσει διαταραχή σπερματογέννεσης.
Λίστα φαρμάκων: οπιοειδή, κορτικοστεροειδή, αναστολείς 5-α ρεδουκτάσης, σουλφαζαλαζίνη.
Ο ασθενής να ερωτηθεί για χρήση καπνού , αλκοόλ, μαριχουάνα, αναβολικά στεροειδή.
Φυσική εξέταση
Ύψος, βάρος, BMI, έλεγχος θυρεοειδούς, σημεία μελάγχρωσης (αιμοχρωμάτωση), σημεία Cushing.
Προσεκτική εξέταση όρχεων για υποσπαδίας, ίνωση, κήλη, όγκους. Ο όγκος των όρχεων είναι φυσιολογικά >15cc. Ελέγχουμε νευρολογικά περίνεο, ιερά αντανακλαστικά, αχίλλειο αντανακλαστικό και σημεία περιφερικής νευροπάθειας.
Αρχικός διαγνωστικός έλεγχος
Η βασικότερη εξέταση είναι το σπερμοδιάγραμμα, τουλάχιστον δύο φορές. Τα δείγματα συλλέγονται μετά αποχή από εκσπερμάτιση για 2-7 ημέρες.
Μέτρηση FSH, LH
ΥΗΓ όρχεων αν κριθεί απαραίτητο από την κλινική εξέταση
Στο σπερμοδιάγραμμα σημαντικά είναι 1) η συγκέντρωση που πρέπει να είναι >15 εκατομ./ml
2) ο όγκος εκσπερμάτισης που πρέπει να υπερβαίνει το 1.5 ml
Μηδενική συγκέντρωση σπέρματος, χαμηλός όγκος, pH<7.4, χαμηλά επίπεδα φρουκτόζης= πιθανότητα απόφραξης ουροποιητικού
Άμφω ή μονομερής απουσία σπερματικού πόρου= έλεγχος για κυστική ίνωση
Χαμηλή συγκέντρωση σπέρματος και φυσιολογικές ορμόνες= έλεγχος για αντισπερμικά αντισώματα
Χαμηλή συγκέντρωση σπέρματος και αυξημένες ορμόνες και FSH>LH=πρωτοπαθής υπογοναδισμός, χρειάζεται καρυότυπος
Χαμηλή συγκέντρωση σπέρματος (0-10 εκατομ./ml) και μεμονωμένη αύξηση FSH=πρωτοπαθής βλάβη σπερματογέννεσης
Χαμηλή συγκέντρωση σπέρματος και χαμηλο/φυσιολογικές ορμόνες=υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός
Γενετικός έλεγχος
Η πιθανότητα χρωμοσωμικής διαταραχής είναι 5-6% σε υπογόνιμους άνδρες. Το 10% των αζωοσπερμικών έχουν σ.Klinefelter
Ο έλεγχος καρυότυπου θα πρέπει να γίνεται σε όλους τους άνδρες με υπεργοναδοτροφικό υπογοναδισμό ή ιδιοπαθή ανεπάρκεια σπερματογέννεσης με συγκέντρωση σπερματος <10 εκατομ./ml
Θεραπεία
Παλίνδρομη εκσπερμάτιση= συλλογή σπέρματος και υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
Πρωτοπαθή βλάβη όρχεων= υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός συγγενής ή επίκτητος=θεραπεία με γοναδοτροπίνες, και αναστολείς αρωματάσης ή εκλεκτικούς ρυθμιστές υποδοχέων οιστρογόνων (SERMs) εφ'όσον έχουμε φυσιολογική λειτουργία υποθαλάμου-υπόφυσης
Θεραπεύουμε υποκείμενες ενδοκρινοπάθειες
Σε υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό ή μεμονωμένη αύξηση FSH δεν βοηθούν οι γοναδοτροπίνες
Σε ανεπάρκεια GnRH (σ. Kallman) χρειάζεται παλμική υποκατάσταση με GnRH, αλλά είναι δύσκολο και συνήθως χορηγούνται FSH, LH
Μετά την διακοπή εξωγενώς χορηγούμενων ανδρογόνων αρχίζουμε υποκατάσταση με LH με την μορφή β-HCG
Σε υποκατάσταση με γοναδοτροπίνες για να ολοκληρωθεί η σπερματογέννεση χρειάζεται 9-10 εβδομάδες. Οποιαδήποτε ιατρική θεραπεία χορηγείται για την ρύθμιση της σπερματογέννεσης και για να αυξήσει τον αριθμό των σπερματοζωαρίων χρειάζεται μήνες - χρόνια για την επίτευξη βέλτιστου αποτελέσματος
Η υποκατάσταση αρχίζει με LH 500-750 IU sc 2-3 φορές την εβδομάδα. Συχνά χορηγείται και ως μονοθεραπεία για 6 μήνες (ειδικά σε άνδρες με όρχεις >8 cc αρχικά) και γίνεται σπερμοδιάγραμμα σε μηνιαία βάση.
Αν μετά από 4-6 μήνες μονοθεραπείας η συγκέντρωση σπέρματος παραμένει <10 εκατομ./ml προσθέτουμε FSH. Η συνήθης δόση είναι 75  IU sc/ 2η μέρα. Η δόση διπλασιάζεται αν δεν προκύψει εγκυμοσύνη ή αν η συγκέντρωση σπέρματος παραμένει < 20 εκατομ./ml μετά από 6μηνη συνδυασμένη θεραπεία.
Οι άνδρες με μικρούς όρχεις <4 cc ανταποκρίνονται πιο αργά
Βασικά στην θεραπεία τα επίπεδα FSH. Το άνω φυσιολογικό όριο σε αναπαραγωγικά φυσιολογικό άνδρα είναι 8 IU/L. Επίπεδα FSH>8 εγείρουν υποψία πρωτοπαθούς βλάβης σπερματογέννεσης.
Σε ιδιοπαθή υπογονιμότητα πολλοί -ουρολόγοι κυρίως, χρησιμοποιούν γοναδοτροπίνες, αναστολείς αρωματάσης ή SERMs. Δεν υπάρχουν στοιχεία για τη βοήθεια που προσφέρει η αγωγή. Ίσως μπορεί να βοηθήσει σε χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης και χαμηλο/φυσιολογικές ορμόνες.
Αναστολείς αρωματάσης μπορεί να βοηθήσουν παχύσαρκους άνδρες αλλά η θεραπεία θα πρέπει να γίνεται >1 έτος για να μην επιβαρύνει τον σκελετό
Σε ασθενείς που παίρνουν εξωγενώς αναβολικά στεροειδή η SERM θεραπεία βοηθάει στην αποκατάσταση της σπερματογέννεσης
Οι ενδοκρινολόγοι βλέπουν συχνά ασθενείς με υπογονιμότητα λόγω σακχ. διαβήτη, παχυσαρκίας, οπιοειδών, κορτικοειδών, υπερπρολακτιναιμίας, σ. Klinefelter . Είναι βασικό ο γιατρός να εντοπίσει αιτίες που αντιμετωπίζονται και να αρχίσει τη θεραπεία με σκοπό τη βελτίωση της σπερματογέννεσης και της γονιμότητας.

Γύρισες;;

>>Ξεκουράστηκες καθόλου; Φρόντισες καθόλου τον εαυτό σου εκεί που ήσουν; Έκανες όσα είχες ονειρευτεί;

>>Όχι; Δεν πειράζει. Θα περιμένεις το επόμενο καλοκαίρι.

>>Είσαι έτοιμος για μια ακόμα δύσκολη χρονιά;

>>Θέλεις να πεις τα σχέδια σου;

>>Δεν έχεις σχέδια; Θέλεις απλώς να ζήσεις κι αυτόν το χρόνο; Είναι το πιο δύσκολο, το πιο συναρπαστικό σχέδιο. Αν το έχεις καταλάβει, έχεις ήδη πολλές πιθανότητες να το πετύχεις.

>>Δεν ξέρεις τι να πεις; Λες συχνά λάθος πράγματα σε λάθος ώρες; Σε λάθος ανθρώπους; Δυσκολεύεσαι να εκφράσεις αυτό που θέλεις να πεις; Νιώθεις συχνά ότι λειτουργείς με χρονοκαθυστέρηση;

>>Μην κατηγορείς τόσο πολύ τον εαυτό σου. Καλώς όρισες στον πλανήτη των πραγματικών ανθρώπων.

>>Η κοινωνική συμβίωση είναι περίπλοκο άθλημα. Η αγάπη είναι δύσκολο παιχνίδι. Δεν υπάρχουν εγχειρίδια σωστής ζωής. Απλώς προσπάθησε.

>>Ξεκίνα από εύκολα πράγματα.Βρες τις καθησυχαστικές ρουτίνες της κανονικής ζωής.

>>Σκέψου ποιοι σου έλειψαν πιο πολύ αυτό το μήνα. Άρχισε να βλέπεις, να θυμάσαι να αγγίζεις πρόσωπα.

>>Όλοι στη ζωή χρειαζόμαστε κάποιους σταθερούς φίλους.

>>Η πάλι, όχι. Αν ο Αύγουστος είχε έντονες μέρες, μείνε μέσα. Νιώσε την ασφάλεια της αγαπημένης σου θέσης. Σκέψου. Ηρέμησε. Πάρε ανάσα.

>>Η περισσότερη θλίψη στον κόσμο προέρχεται από την ανικανότητα να καθίσει κανείς ήρεμα μόνος του σ'ένα δωμάτιο.

>>Πάρε τηλέφωνο.Μην ρωτήσεις, σου 'λειψα; Πες μου 'λειψες.

>>Μην σπαταλάς το χρόνο σου. Ελάχιστα πράγματα μπορείς να επηρεάσεις.

>>Αν νιώθεις βάρος, μην φοβηθείς. Είναι φθινοπωρινό. Αντιμετωπίζεται με ήλιο.

>>Απόφυγε όσο μπορείς τις πολιτικές συζητήσεις. Η πραγματικότητα είναι εδώ, σαν πρόσκρουση σε μετωπική. Μη βιάζεσαι, δεν θα την αποφύγεις. Η ζωή δεν είναι μόνο στα δελτία ειδήσεων.

>>Η ζωή είναι στους θορύβους από τα ανοιχτά παράθυρα. Είναι βόλτες στους πεζόδρομους του κέντρου. Είναι ένα παγωτό στις 2 τη νύχτα. Είναι μια ξαφνική βροχή, ζέστη και ψιχάλες.

>>Μάζεψε τα τραγούδια του φετινού καλοκαιριού. Αν σε ρωτήσουν πως πέρασες, δεν χρειάζεται να τα πεις όλα. Η ζωή δεν είναι ένα παιχνίδι με θεατές.

>>Η ζωή βασίζεται στην κίνηση. Στην ανάγκη να μη σταματάς.

>>Αν νιώθεις πιο έτοιμος άνοιξε την πόρτα. Έφτασε η ώρα να συναντήσεις τους άλλους ανθρώπους. Πρέπει να είμαστε επιεικείς με τους ανθρώπους.. Εμείς είμαστε οι άλλοι. Κανείς δεν ξέρει πολύ καλά κανέναν. Ούτε τον εαυτό του. 

>>Ξέρεις τι θέλεις να κάνεις αυτό το φθινόπωρο, αυτό τον χρόνο;

>>Χρειάζεται να ξέρω;

Το ημερολόγιο του Αδάμ (επεισόδιο πέμπτο)

Τον επόμενο χρόνο: το βαφτίσαμε Κάιν. Το έπιασε όταν εγώ είχα πάει να πιάσω παγίδες στις βόρειες ακτές της λίμνης Έρι- το έπιασε στο δάσος δύο χιλιόμετρα μακριά από το καλύβι μας- ίσως και τέσσερα, δεν θυμάται καλά. Μας μοιάζει κάπως, και μπορεί να 'χουμε και κάποια σχέση. Έτσι πιστεύει αυτή, αλλά κάνει λάθος κατά τη γνώμη μου. Η διαφορά μεγέθους οδηγεί στο συμπέρασμα ότι είναι ένα διαφορετικό, νέου είδους ζώο, ίσως ψάρι, αν και όταν το έβαλα στο νερό για να το διαπιστώσω, βούλιαξε κι αυτή βούτηξε και το άρπαξε έξω πριν το πείραμα ολοκληρωθεί. Εγώ ακόμα πιστεύω πως είναι ψάρι, αλλά αυτή δεν τη νοιάζει τι είναι, και δεν θα με ξαναφήσει να πειραματισθώ. Αυτό δεν το καταλαβαίνω. Ο ερχομός του πλάσματος φαίνεται να την έχει αλλάξει τελείως και την έκανε αδιάλλακτη όσον αφορά τα πειράματα. Ασχολείται περισσότερο μ' αυτό παρά με οποιοδήποτε άλλο ζώο, αλλά δεν μπορεί να εξηγήσει γιατί. Της έχει στρίψει, αυτό είναι φανερό. Μερικές φορές κουβαλάει το ψάρι στα χέρια της τη μισή νύχτα όταν αυτό γκρινιάζει και θέλει να μπεί στο νερό. Τότε βγαίνει νερό από τις τρύπες του προσώπου της με τις οποίες βλέπει και χτυπάει μαλακά το ψάρι στην πλάτη και βγάζει απαλούς ήχους από το στόμα της για να το καλμάρει κι εκδηλώνει λύπη και φροντίδα με χίλιους δυο τρόπους. Δεν την είχα δει να κάνει έτσι για κανένα άλλο ψάρι, κι αυτό με απασχολεί πολύ. Μερικές φορές έπαιρνε αγκαλιά τα τιγράκια κι έπαιζε μαζί τους, αλλά αυτό ήταν απλό παιχνίδι, ποτέ δεν νοιαζόταν τόσο πολύ γι αυτά όταν τα πείραζε το φαγητό.
Κυριακή: δεν δουλεύει τις Κυριακές, αλλά ξαπλώνει από δω κι από κει κατακουρασμένη και της αρέσει νάχει το ψάρι πάνω της, και βγάζει ανόητους θορύβους για να το διασκεδάσει και κάνει δήθεν ότι μασάει τις πατούσες του κι αυτό γελάει. Ποτέ πριν δεν είχα δει ψάρι να γελάει. Αυτό με κάνει ν'αμφιβάλλω... Έχουν αρχίσει να μ' αρέσουν κι εμένα οι Κυριακές. Να επιβλέπεις όλη την εβδομάδα κουράζει πολύ το κορμί. Θάπρεπε να υπάρχουν περισσότερες Κυριακές. Κάποτε ήταν απαίσιες αλλά τώρα είναι πολύ βολικές.
Τετάρτη: δεν είναι ψάρι. Δεν μπορώ να καταλάβω καλά τι είναι. Βγάζει περίεργους, διαβολεμένους θορύβους όταν δεν είναι ευχαριστημένο και λέει <<γκου-γκου>> όταν είναι. Δεν είναι σαν κι εμας αφού δεν περπατάει, δεν είναι πουλί αφού δεν πετάει, δεν είναι βάτραχος αφού δεν πηδάει, δεν είναι φίδι αφού δεν σέρνεται. Είμαι βέβαιος πως δεν είναι ψάρι, αν και δεν μπορώ να εξακριβώσω αν κολυμπάει ή όχι. Είναι συνέχει ξαπλωμένο, ανάσκελα κυρίως, με τα πόδια πάνω. Δεν έχω ποτέ μου δει άλλο ζώο να το κάνει αυτό. Είπα ότι νομίζω πως είναι αίνιγμα, αλλά αυτή απλά και μόνο θαύμασε τη λέξη χωρίς να την καταλαβαίνει. Κατά τη γνώμη μου είτε αίνιγμα θα είναι είτε κάποιο είδος εντόμου. Όταν πεθάνει θα το κομματιάσω και θα δω πως είναι φτιαγμένο. Τίποτα στη ζωή μου δεν μ'έχει μπερδέψει όσο αυτό.
Τρεις μήνες αργότερα: Το μπέρδεμα μεγαλώνει αντί να ελαττώνεται. Κοιμάμαι λίγο. Έπαψε να ξαπλώνει μόνο, και τώρα τριγυρίζει με τα τέσσερα πόδια του. Διαφέρει όμως από τα άλλα τετράποδα ζώα, γιατί τα μπροστινά πόδια του είναι ασυνήθιστα κοντά κι έτσι αναγκάζεται να περπατάει με το μεγαλύτερο μέρος του κορμιού του προς τα πάνω κι αυτό δεν μ'αρέσει καθόλου. Η φτιαξιά του μοιάζει πολύ με τη δικιά μας ράτσα. Τα κοντά μπροστινά και τα μακριά πίσω πόδια του δείχνουν πως είναι της οικογένειας των καγκουρώ, αλλά πρόκειται για μια ξεχωριστή ποικιλία του είδους αφού τα πραγματικά καγκουρώ πηδάνε, ενώ αυτό ποτέ. Πρόκεται για μια περίεργη κι ενδιαφέρουσα ποικιλία, που δεν έχει παρατηρηθεί μέχρι τώρα. Καθώς την ανακάλυψα εγώ, θεώρησα εύλογο να εξασφαλίσω την αναγνώριση της ανακάλυψης μου δίνοντας του το όνομα μου και έτσι το ονόμασα Kangaroum Adamiensis...Πρέπει να ήταν νεαρό όταν ήρθε γιατί μεγάλωσε πολύ από τότε. Πρέπει να είναι πέντε φορές πιο μεγάλο τώρα κι όταν είναι δυσαρεστημένο μπορεί να κάνει είκοσι δύο έως είκοσι τρεις φορές περισσότερο θόρυβο. Το ξύλο δεν το συνεφέρει καθόλου αλλά έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Έτσι αναγκάστηκα να εγκαταλείψω αυτό το σύστημα. Αυτή το ησυχάζει με γλυκόλογα και δίνοντας του πράγματα που προηγουμένως μου έλεγε ότι δεν θα του τα έδινε ποτέ. Όπως ανέφερα πριν, δεν ήμουν σπίτι όταν ήρθε για πρώτη φορά κι αυτή μου είπε ότι το βρήκε στο δάσος. Μου φαίνεται παράξενο που είναι το μοναδικό, αλλά έτσι πρέπει να είναι γιατί ξεποδαριάστηκα όλες αυτές τις μέρες να βρω κι άλλο ένα για να πλουτίσω τη συλλογή μου και για να έχει να παίζει κι αυτό, γιατί τότε θα ήταν σίγουρα πιο ήσυχο και θα μπορούσαμε να το ηρεμήσουμε πιο εύκολα. Αλλά δεν βρίσκω κανένα, ούτε καν κανένα πτώμα, και το πιο παράξενο είναι ότι δεν βρίσκω ούτε καν ίχνη. Πρέπει να ζει στο έδαφος, δεν μπορεί να συμβαίνει διαφορετικά. Αλλιώς πως καταφέρνει να κινείται χωρίς ν'αφήνει κανένα ίχνος; Έβαλα μια ντουζίνα παγίδες αλλά ανώφελα. Έχω πιάσει όλων των ειδών τα μικρά ζώα εκτός απ'αυτό. Ζώα που πέφτουν στην παγίδα από περιέργεια ν'ανακαλύψουν τι θέλει εκεί το γάλα. Ποτέ δεν το πίνουν. 

Οι Έλληνες μεταξύ τους

Το πρώτο νοσοκομείο που δημιουργήθηκε στην Ελλάδα ήταν το στρατιωτικό νοσοκομείο, και στον ίδιο χώρο δημιουργήθηκε το 1861 η πρώτη σχολή νοσοκόμων. Η πρωτοβουλία ήταν αναμενόμενη, όχι γιατί ακολουθούσε μια παράδοση που δημιουργήθηκε στην διάρκεια του Αγώνα της Ανεξαρτησίας, αλλά διότι τα βαυαρικά στρατεύματα που είχαν έρθει στην Ελλάδα απαιτούσαν την νοσηλευτική υποστήριξη τους.
Η πρώτη προσπάθεια δημιουργίας νοσοκομείου ανάγεται στα 1842, οπότε ιδρύθηκε το Δημοτικό Νοσοκομείο Αθηνών <<Ελπίς>>. Τυπική περίπτωση θεσμού που επιδιώκει να προσφέρει φιλανθρωπικές υπηρεσίες στους στερημένους αγαθών και οικογένειας κατοίκους της πρωτεύουσας. Θα αποκτήσει ένα ταίρι μόνο το 1858 όταν θα αρχίσει να λειτουργεί η Αστυκλινική. Η τελευταία δεν είχε σχέση με νοσοκομείο, αλλά αποτελούσε έναν μηχανισμό προσφοράς ιατρικών υπηρεσιών στους φτωχούς της Αθήνας τόσο επί τόπου όσο και στα σπίτια τους. Η ίδρυση της υπήρξε απόρροια της θλιβερής εμπειρίας που αποτέλεσε η επιδημία της χολέρας το 1854, κυρίως για τις φτωχές οικογένειες της Αθήνας και του Πειραιά και κυρίως για εκείνους που δεν είχαν ένα οικογενειακό στήριγμα.
Η λειτουργία από το 1835 του Μαιευτηρίου Αθηνών και από το 1843 του Οφθαλμιατρείου - ή του <<Νοσοκομείου Οφθαλμιώντων>> όπως ήταν η αρχική ονομασία του - δεν αλλάζουν τα δεδομένα του προβλήματος καθώς πρόκειται για ιδρύματα που είχαν ως στόχο να αντιμετωπίσουν ειδικά προβλήματα σε μία εντελώς φιλανθρωπική αντίληψη και όχι να προσφέρουν νοσηλευτικές υπηρεσίες με την σύγχρονη έννοια του όρου. Το ελληνικό κράτος δείχνει μάλλον αδιάφορο να οργανώσει τον χώρο της οργανωμένης νοσηλείας, μέχρι το 1881, οπότε με πρωτοβουλία της Βασίλισσας Όλγας θα αρχίσει να λειτουργεί ο <<Ευαγγελισμός>>. Η ίδρυση του αποτελεί τομή γιατί είναι απόπειρα επιστημονικής μεταχείρησης της ασθένειας και του ασθενούς. Η εικόνα του νοσοκομείου και της αντιμετώπισης του προβλήματος <<ασθένεια>> αρχίζει να αλλάζει, και αυτό καταγράφεται μέσα από το πολλαπλασιασμό των νοσηλευτικών ιδρυμάτων προς τα τέλη του 19ου αιώνα και τις αρχές του επόμενου.
Ωστόσο, αυτή η αλλαγή χρειαζόταν και τους ανθρώπους που θα μπορούσαν να την υποστηρίξουν. Σύμφωνα με τις επίσημες στατιστικές, το 1837 το σύνολο των επιστημόνων γιατρών του ελληνικού βασιλείου ανερχόταν σε 85, ενώ 130 ήταν οι εμπειρικοί γιατροί που είχαν πάρει άδεια από την κυβέρνηση να ασκούν το επάγγελμα. Από αυτούς μπορεί να μετρήσει κανείς 29 γιατρούς στην Αθήνα, εκ των οποίων οι μισοί περίπου ήταν ξένοι. Ο Πειραιάς διέθετε μόνο έναν γιατρό, η Σύρος επτά και η Πάτρα πέντε. Η δυναμική που θα μπορούσε να αναπτύξει ένα τέτοιο σώμα ήταν εκ των πραγμάτων περιορισμένη και επιπλέον το Πανεπιστήμιο θα αποδειχθεί ελάχιστα ικανό να προσφέρει τους γιατρούς που χρειαζόταν η χώρα.
Τα προβλήματα δυσλειτουργίας του πολλά και σημαντικά, στον χώρο δε της Ιατρικής είναι αμφίβολο αν οι φοιτητές αποκτούσαν ουσιαστική πρακτική εμπειρία. Θα πρέπει να περιμένουμε την ίδρυση του Οφθαλμιατρείου και της Αστυκλινικής προκειμένου να υπάρξει πεδίο για την εξάσκηση των φοιτητών. Ο πρώτος απόφοιτος της Ιατρικής Αν. Γούδας πήρε πτυχίο το 1843, ενώ για σημαντικό χρονικό διάστημα οι πτυχιούχοι Ιατρικής μετριούνται κάθε χρόνο στα δάχτυλα του ενός χεριού. Οι ρυθμοί επιταχύνονται μετά την δεκαετία του 1860, όπου αρχίζει να ανανεώνεται και το προσωπικό της Ιατρικής Σχολής, με άτομα σπουδασμένα στη Γαλλία και την Γερμανία που φέρνουν μία νέα αντίληψη. Αν πρέπει να δώσει κανείς μία συμβολική ημερομηνία αλλαγής, τουλάχιστον στις αντιλήψεις, αυτή είναι η ίδρυση το 1917 του υπουργείου Περίθαλψης, που πέντε χρόνια αργότερα ονομάζεται υπουργείο Υγιεινής, Πρόνοιας και Αντιλήψεως. Η συρροή των προσφύγων στα αστικά κέντρα και οι άθλιες συνθήκες διαβίωσης τους που οδήγησαν σε άνοδο όλους τους δείκτες θνησιμότητας του ελληνικού κράτους, καθώς και η επιδημία του δάγγειου πυρετού, το 1928, με σχεδόν 1.5 εκατομμύρια κρούσματα, μεταξύ των οποίων και τον ίδιο τον Ελ. Βενιζέλο, θα επιταχύνει τις αλλαγές. Η ελληνική κυβέρνηση ζήτησε τη συνδρομή της Κοινωνίας των Εθνών και , έπειτα από προτάσεις επιτροπής ξένων εμπειρογνωμόνων που αυτή έστειλε, θα διαμορφωθεί το νέο πλαίσιο για την υγειονομική πολιτική του ελληνικού κράτους. Ένα πλαίσιο που θα εξατομικεύει πλέον το ζήτημα τόσο της υγιεινής όσο και της ασθένειας. 

Θεραπεία σε ΣΔ τύπου 2

Υπάρχουν 2 γενικές γραμμές στην προσέγγιση και θεραπεία του Σ.Δ. τύπου 2: 1) μια "κατευθυντήρια" γραμμή προσέγγισης που υποστηρίζει την διαδοχική προσθήκη αντιδιαβητικών και η οποία έχει σημαντικές ελλείψεις και 2) μια "παθοφυσιολογική" προσέγγιση η οποία χρησιμοποιεί από την αρχή συνδυασμένη θεραπεία με σκοπό να βελτιώσει ήδη εγκατεστημένες παθοφυσιολογικές βλάβες του ΣΔ. Η επιλογή αντιδιαβητικών λαμβάνει υπ'όψιν την γενική κατάσταση υγείας του ασθενούς και τις συναφείς του παθήσεις. Αυτή η προσέγγιση η οπία αναφέρεται ως ABCD (Ε) έχει ενσωματωθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες της American Diabetes Association (ADA). A=age, B=body weight, C=complications (mivrovascular and macrovascular), D=duration of diabetes, E=life expectansy 
Eίναι πιο σημαντικό να επιλέξουμε αντιδιαβητικούς παράγοντες που διορθώνουν συγκεκριμένες παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ και που έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Ο πυρήνας του ΣΔ είναι αντίσταση στην ινσουλίνη σε μύες/ήπαρ/λιποκύτταρα και προοδευτική εκφύλιση των β-κυττάρων και πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά.
Ο ΣΔ τύπου 2 είναι μια μεταβολική/καρδιαγγειακή διαταραχή με πολλαπλές παθοφυσιολογικές βλάβες. Η ανεπάρκεια των β-κυττάρων προκύπτει πολύ νωρίς. Εκτός από τα μυικά/ηπατικά/β-κύτταρα, τα λιποκύτταρα (λιπόλυση), τα κύτταρα του γαστρεντερικού (ανεπάρκεια/αντίσταση ινκρετινών), α-κύτταρα (υπεργλουκαγοναιμία), νεφρικά κύτταρα (αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης) και εγκεφαλικά κύτταρα (αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών) έχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ΣΔ. 
Τα άτομα που προορίζονται να αναπτύξουν ΣΔ έχουν κληρονομήσει γονίδια που κάνουν τους ιστούς ανθεκτικούς στην ινσουλίνη. Τα τελευταία χρόνια η αύξηση του ΣΔ σχετίζεται με την παχυσαρκία και την μειωμένη φυσική δραστηριότητα τα οποία δημιουργούν αντίσταση στην ινσουλίνη και stress στο β-κύτταρο. Στην αρχή αυξάνει επαρκώς η έκκριση ινσουλίνης, αλλά με τον χρόνο το β-κύτταρο αποτυγχάνει με αποτέλεσμα αρχικά αυξημένο σάκχαρο μεταγευματικά και στην συνέχεια και κατά την διάρκεια νηστείας. Τα άτομα με γλυκόζη 2 ώρες μεταγευματικά 120–139 mg/dL έχουν χάσει >50% της λειτουργίας του β-κυττάρου, ενώ τα άτομα με γλυκόζη 180–199 mg/dL έχουν χάσει >80%. Αν και η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ήπαρ/μύες υπάρχει σε αρχικά στάδια στον ΣΔ τύπου 2, έκδηλος διαβήτης δεν εμφανίζεται αν δεν υπάρχει προοδευτική ανεπάρκεια των β-κυττάρων.
Ήπαρ: σε ολονύκτια νηστεία το ήπαρ παράγει γλυκόζη με ρυθμό 2 mg/kg/min. Στον ΣΔ το ποσοστό αυξάνεται σε ~ 2,5 mg / kg / min . Αυτό ισοδυναμεί με επιπλέον 25-30 g γλυκόζης στη συστηματική κυκλοφορία και αυξημένη γλυκόζη νηστείας. Αυτή η υπερπαραγωγή εμφανίζεται παρά την αύξηση της ινσουλίνης νηστείας κατά 2-3 φορές, δείχνοντας την σοβαρή αντίσταση.
Μύες: με την χρήση αντλιών έχει φανεί ότι η κύρια αντίσταση στην ινσουλίνη βρίσκεται στον μυ. Έχει βρεθεί ελαττωμένη μεταφορά γλυκόζης, ελαττωμένη φωσφορυλίωση/σύνθεση γλυκογόνου/οξείδωση γλυκόζης.
Επιπλέον έχουν βρεθεί: 1) στον λιπώδη ιστό αντίσταση στην αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης, με αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα και αυξημένα ενδοκυτταρικά επίπεδα τοξικών μεταβολιτών λιπιδίων σε ήπαρ/μύες/ β-κύτταρα που προκαλούν ανεπάρκεια και απόπτωση β-κυττάρων, 2) μείωση φαινομένου ινκρετινών (glucagon-like peptide [GLP]-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) με αντίσταση του β-κυττάρου στην δράση τους, 3) αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα και αυξημένη ηπατική ευαισθησία στην γλυκαγόνη, 4) αυξημένη νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης, 5) αντίσταση του ΚΝΣ στην ανορεκτική επίδραση της ινσουλίνης, απορρύθμιση όρεξης, αύξηση βάρους και αντίσταση.
Συνέπειες θεραπείας: θα πρέπει 1)πολλά φάρμακα να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό για να διορθώσουν τις παθοφυσιολογικές βλάβες, 2)η θεραπεία να βασίζεται στις βλάβες και όχι μόνο στην μείωση HbA1c, 3) η θεραπεία να ξεκινάει νωρίς για να προλάβει την καταστροφή των β-κυττάρων.
Αν και η απώλεια βάρους βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την έκκριση της φαίνεται ότι είναι δύσκολο να διατηρηθεί.
Στο β-κύτταρο οι σουλφονυλουρίες και οι γλινίδες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης, αλλά μόνο οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) και τα GLP-1 ανάλογα βελτιώνουν και διατηρούν την λειτουργία του β-κυττάρου και προκαλούν διαρκή μείωση HbA1c για 5 και 3.5 χρόνια αντίστοιχα. Οι αναστολείς DPP4 αν και αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης έχουν ασθενή δράση στο β-κύτταρο και η αποτελασματικότητα τους φθίνει μετά 2ετία. Τα GLP-1 ανάλογα αυξάνουν και διατηρούν την λειτουργία των β-κυττάρων τουλάχιστον για 3 χρόνια. Το αποτέλεσμα τους ξεκινάει το πρώτο 24ωρο. Τόσο η εξενατίδη, όσο και η λιραγλουτίδη βοηθούν στην απώλεια βάρους, αυξάνουν την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερούν την γαστρική κένωση και ελαττώνουν την μεταγευματική υπεργλυκαιμία και βελτιώνουν πολλαπλούς καρδιαγγειακούς παράγοντες. Οι DPP4 αγωνιστές έχουν κάποια κοινά χαρακτηριστικά με τα GLP-1 ανάλογα αλλά δεν αυξάνουν τα GLP-1 επίπεδα αρκετά ώστε να αντισταθμίσουν την αντίσταση των β-κυττάρων και δεν επηρεάζουν το βάρος. Ο κύριος μηχανισμός δράσης τους είναι μέσω αναστολής της έκκρισης γλυκαγόνης και είναι πιο αποτελεσματικός ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη. Στο ήπαρ TZDs και μετφορμίνη αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ στους μύες έχουν ισχυρή δράση μόνο οι TZDs. Ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη δίνει πολύ καλά αποτελέσματα χωρίς τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και επιπλέον προκαλούν αναστολή της λιπόλυσης.
Επομένως όταν ξεκινάμε αγωγή σημαντικό είναι: 1) η θεραπεία μας να έχει την δυνατότητα να πετύχει HbA1c στα επιθυμητά επίπεδα. Σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς χωρίς καρδιαγγειακή νόσο η βέλτιστη HbA1c πρέπει να είναι ≤ 6,0%, αποφεύγοντας ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η υπογλυκαιμία. Οι επιθυμητή τιμή HbA1c είναι για την EASD και την AACE το 6,5% και για την ADA το 7%, 2) στους περισσότερους νεοδιαγνωσμένους η μονοθεραπεία δεν αρκεί και απαιτείται συνδυασμός για να μειώσει την HbA1c <6%, 3) στους συνδυασμούς τα φάρμακα πρέπει να έχουν προσθετική δράση και να βελτιώνουν υποκείμενες παθοφυσιολογικές βλάβες, 4) θα πρέπει να διατηρούν και να βελτιώνουν την λειτουργία του β-κυττάρου, 5) επίσης θα πρέπει να βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη σε μύες και ήπαρ, 6) να ασκούν ευεργετική επίδραση σε καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου , 7) αν είναι δυνατόν να βοηθούν στην απώλεια βάρους ή να είναι ουδέτερα, 8) να είναι ασφαλή και να μην επιδεινώνουν υποκείμενα νοσήματα.
Κανένα αντιδιαβητικό από μόνο του δεν καλύπτει όλα τα ανωτέρω. Η μέγιστη μείωση HbA1c σε μονοθεραπεία είναι 1.0–1.5%. Έτσι σε νεοδιαγνωσθέντες με HbA1c> 8,0-8,5% με μονοθεραπεία δεν πετυχαίνουμε τον στόχο. Όταν δώσουμε την μέγιστη δόση μετφορμίνης, σουλφονυλουρίας ή TZD σε μονοθεραπεία <40% των ασθενών θα πετύχουν HbA1c <6.5-7.0%. Επομένως χρειάζεται συνδυασμός ο οποίος έχει αθροιστική δράση και ταυτόχρονη βελτίωση του β-κυττάρου και της αντίστασης στην ινσουλίνη και με λιγότερες παρενέργειες (στους συνδυασμούς συνήθως χρησιμοποιούνται μικρότερες δόσεις από τις μέγιστες δυνατές).
Συμπερασματικά η έναρξη της θεραπείας σε νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς με HbA1c> 8,0-8,5% με συνδυασμό αντιδιαβητικών είναι ορθή επιλογή για επίτευξη της HbA1c-στόχου, ενώ ταυτόχρονα ελαχιστοποιεί τις παρενέργειες. 

Ρύθμιση του άξονα stress

Η άριστη λειτουργία του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα είναι απαραίτητη για την απάντηση του οργανισμού σε καταστάσεις στρεσογόνες και μη. Η CRH εκκρίνεται από τον υποθάλαμο και κυκλοφορεί στο αγγειακό σύστημα της υπόφυσης και είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκκρισης ACTH.
Η έκκριση της ACTH εξαρτάται από την δέσμευση του CRH στους υποδοχείς CRH-R1 των κορτικοτρόφων κυττάρων, ενω η αργινίνη-βασοπρεσίνη δρα συνεργιστικά με το CRH (από μόνη της ασκεί μικρή δραστηριότητα στην έκκριση ACTH). Πρόσφατα έχει φανεί ότι η stress-εξαρτώμενη έκκριση ACTH από τα κορτικοτρόφα γίνεται με την μεσολάβηση ασβέστιο-εξαρτώμενων αγωγών καλίου (SK4). Σε μη στεσογόνες καταστάσεις CRH και AVP εκκρίνονται με έναν κλασσικό κιρκάδιο ρυθμό και υπάρχει μια διακριτή παλμική απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν τη δράση τους μέσω των εκδοκυττάριων α και β υποδοχέων τους. Ο κιρκάδιος ρυθμός και ο χαρακτηριστικός παλμικός τρόπος έκκρισης ACTH/κορτιζόλης φαίνεται ότι ελέγχεται από σημεία του εγκεφάλου που δεν έχουν ακόμα διερευνηθεί πλήρως. Αυτή η ημερήσια διακύμανση αλλάζει με καθημερινές δραστηριότητες όπως π.χ. ύπνος ή φαγητό και είναι εντελώς διαφορετική σε καταστάσεις stress. Απορρύθμιση του άξονα φαίνεται να συνδέεται στενά με την εμφάνιση και ή εξέλιξη διαφόρων ασθενειών όπως το μεταβολικό σύνδρομο, η κατάθλιψη και τα αυτοάνοσα νοσήματα.
Η ACTH συντίθεται ως μέρος ενός μεγάλου πρόδρομου μορίου της προπιομελανοκορτίνης (POMC). Ενω η POMC κατά κύριο λόγο συντίθεται στην υπόφυση το γονίδιο της εκφράζεται σε πολλούς ιστούς όπως ο υποθάλαμος και άλλες περιοχές του εγκεφάλου, το δέρμα, οι όρχεις , το 12δάκτυλο, οι νεφροί, το παχύ, το ήπαρ, το στομάχι, ο σπλήνας και η καρδιά. Η παρατήρηση ότι POMC-derived transcripts και υποδοχείς ενδορφίνης και κορτικοτροπίνης είναι παρόντα σε ανοσοκύτταρα μας δίνει την πρώτη απόδειξη για επικοινωνία ανοσοποιητικού και νευροενδοκρινικού συστήματος. Η POMC περιέχει επίσης και άλλα πεπτίδια όπως η β-ενδορφίνη  (β-END), η λιποτροπίνη (LPHs), και ορμόνες που διαγείρουν τα μελανοκύτταρα (MSHs) και οι οποίες προκύπτουν με ενζυμική διάσπαση με την βοήθεια της κονβερτάσης 1 και 2 (PC1 and PC2). Η β-ενδορφίνη έχει οπιοειδή δραστηριότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά η δράση της στην περιφέρεια είναι άγνωστη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι συμμετέχει σε ανοσολογικές διαδικασίες όπως η διαφοροποίηση των μακροφάγων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι λιποτροπίνες είναι ισχυροί διεγέρτες της λιπόλυσης, ενω οι MSHs έχουν ισχυρή αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και ανορεκτική δράση στον εγκέφαλο.
Η σύνθεση POMC διαγείρεται απο το CRH που συντίθεται στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου και είναι ο πιο ισχυρός διεγέρτης παραγωγής ACTH . Επίσης η AVP (arginine vasopresin peptide) μπορεί να ευοδώσει την δράση του CRH, αλλά είναι ασθενής διεγέρτης της παραγωγής ACTH. Eκτός από αυτά τα δύο αρκετές ορμόνες, νευροπεπτίδια και κυτοκίνες συμμετέχουν στην ρύθμιση της ACTH άμεσα είτε μέσω  CRH. Επιπλέον φάρμακα τα οποία επιδρούν στην νευρομεταβίβαση επηρεάζουν τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα είτε διεγερτικά (αγωνιστές σεροτονίνης, αγωνιστές και ανταγωνιστές ντοπαμίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) είτε ανασταλτικά (ανταγωνιστές σεροτονίνης, αγωνιστές GABA, α2 αγωνιστές, αντιψυχωσικά φάρμακα).
Κυτοκίνες όπως οι ιντερφερόνες (IFN-alpha, IFN-gamma), οι ιντερλευκίνες (IL-1, IL-2, IL-6), και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF-α) κινητοποιούν τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα σε όλα τα επίπεδα (υποθάλαμος-υπόφυση-φλοιός επινεφριδίων) μετά οξεία ή χρόνια χορήγηση. Έτσι ανοσοθεραπεία για καρκίνο ή χρόνια ηπατίτιδα μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα  ACTH και κορτιζόλης. Η προλακτίνη, η αυξητική ορμόνη και η εκλυτική της αυξητικής ορμόνης επίσης επιδρούν θετικά στον άξονα.
Η κορτιζόλη αναστέλλει την σύνθεση και έκλυση CRH και AVP μέσω υποδοχέων γλύκο/αλατοκορτικοειδών. Σε ανεπάρκεια κορτιζόλης αυξάνεται η έκκριση AVP με αποτέλεσμα κατακράτηση νερού και υπονατριαιμία (ασθενείς με επινεφριδιακή ανεπάρκεια). Σε αυξημένα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών (ενδογενώς ή εξογενώς) υπάρχει εκφύλιση κορτικοτρόφων κυττάρων. Η κορτιζόλη αναστέλλει την μεταγραφή POMC και την απελευθέρωση ACTH (που προκαλείται από CRH και AVP). Τα οπιοειδή, η οξυτοκίνη, η προ-TRH, το νατριουρητικό πεπτίδιο και η σωματοστατίνη επίσης αναστέλλουν την έκλυση ACTH . Τα ενδοκανναβινοειδή φαίνεται ότι επηρεάζουν αρνητικά τον άξονα και η αναστολή των υποδοχέων τους μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη κατάθλιψης στον άνθρωπο μέσω αυτού του μηχανισμού.
Όταν εκκρίνεται η ACTH είναι ένα πεπτίδιο με 39-αμινοξέα που διαγείρει την έκλυση ανδρογόνων (κυρίως DHEA και DHEAS), κορτιζόλης και σε μικρότερο βαθμό αλδοστερόνης από τον φλοιό. Δραστικά είναι τα πρώτα 24 αμινοξέα, ενώ τα υπόλοιπα σταθεροποιούν το μόριο και αυξάνουν τον χρόνο ημιζωής του (4-10 λεπτά). Η ACTH δεσμεύεται σε ειδικούς υψηλής συγγένειας υποδοχείς στην μεμβράνη των επινεφριδιακών κυττάρων.
Υπάρχουν 4 χαρακτηριστικά της έκκρισης κορτιζόλης 1) παλμική έκλυση (κύκλοι επαναλαμβανόμενοι το 24ωρο), 2) κιρκάδιος ρυθμός (αλλαγές που ακολουθούν έναν 24ωρο κύκλο, και κυρίως επηρεάζονται από το σκοτάδι και το φως), 3) stress-εξαρτώμενη έκκριση 4) αναστολή έκλυσης από τα γλυκοκορτικοειδή.
Παλμική έκλυση: όπως οι άλλες ορμόνες της υπόφυσης η έκλυση ACTH προκύπτει κάθε 1-2 ώρες και ακολουθεί αύξηση ACTH και κορτιζόλης στο πλάσμα και στη συνέχεια ταχεία πτώση ACTH και πιο αργή πτώση της κορτιζόλης. Τα επεισόδια έκλυσης είναι μεγαλύτερα χρονικά τις πρωινές ώρες, με μεγαλύτερο εύρος 3-5 ώρες μετά από ύπνο. Έτσι οι υψηλότερες τιμές κορτιζόλης παρατηρούνται 30-45 λεπτά μετά την έγερση. Τα επεισόδια υποχωρούν σταδιακά μέχρι το βράδυ.
Σε υγιείς ενήλικες η απάντηση των επινεφριδίων και της υπόφυσης στην ACTH εξαρτάται από την ηλικία , τον δείκτη μάζας σώματος (BMI) και το φύλο.Το φύλο επηρεάζει την επίδραση της ηλικίας στην αποτελεσματικότητα της ACTH ( αύξηση και μείωση , αντίστοιχα , σε γυναίκες και άνδρες ), ενω η ηλικία και το BMI μαζί επηρεάζουν την ευαισθησία των επινεφριδίων (και τα δύο αρνητικά) και την ισχύ της ACTH (και τα δύο θετικά).
Οι μηχανισμοί για την ρυθμικότητα του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα είναι ακόμα ασαφείς. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η παλμική έκλυση CRH δεν είναι το σήμα για τον ρυθμό της ACTH. Μπορεί να υπάρχουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ της υπόφυσης και του φλοιού των επινεφριδίων, οι οποίες μπορεί να τροποποιούνται από την είσοδο στην υπόφυση CRH και AVP , η οποία είσοδος με τη σειρά της μπορεί να τροποποιηθεί από το feedback μέσω των υποδοχέων των γλύκο/αλατοκορτικοειδών. Οι παράγοντες που επηρεάζουν το μοντέλο έκκρισης κορτιζόλης παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον και έχουν μελετηθεί σε μονοζυγωτικούς και διζυγωτικούς άνδρες διδύμους.Φαίνεται ότι υπάρχει γονιδιακή ρύθμιση της χρονικής στιγμής που η έκκριση της κορτιζόλης είναι στα χαμηλότερα επίπεδα καθώς και για την συνολική χρονική παλμικότητα ενώ υπάρχουν ισχυρές περιβαλλοντικές επιδράσεις τόσο για την 24-ωρη μέση τιμή κορτιζόλης όσο και για την στιγμή της μέγιστης έκκρισης το πρωί.
Κιρκάδιος ρυθμός:οι άνθρωποι, όπως και τα περισσότερα είδη έχουν έναν ενδογενή βηματοδότη που δημιουργεί έναν κιρκάδιο  (λατ. "circa diem-", που σημαίνει «περίπου μία ημέρα») ρυθμό σε πολλές φυσιολογικές διαδικασίες συμπεριλαμβανομένων υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Η ημερήσια διακύμανση προκύπτει από την επικοινωνία του υπεροπτικού πυρήνα του υποθαλάμου με τα επινεφρίδια και γίνεται μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος και της ενδοκρινούς ρύθμισης του άξονα. Ο ρυθμός του βηματοδότη συγχρονίζεται με το φως-σκοτάδι και κατά συνέπεια με τον ύπνο-εγρήγορση. Στα εντελώς τυφλά άτομα ο ρυθμός είναι free-running με περιοδικότητα 24.5-25 ώρες. Η ηλικία που εμφανίζεται ο ρυθμός είναι ασαφής και ποικίλλει στις διάφορες μελέτες (από 3 μηνών μέχρι 3 ετών). Μελέτες σε διδύμους έχουν δείξει ότι το περιβάλλον μπορεί να είναι ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για την έναρξη του ρυθμού (ισχυρότερος και από την γονιδιακή πληροφορία). Η φυσιολογική έκκριση κορτοζόλης είναι ανθεκτική σε οξείες αλλαγές.Δεν επηρεάζεται από παρατεταμένη κατάκλιση, πολύ φαγητό, παρατεταμένη νηστεία, στέρηση ύπνου.Μετά από ταξίδια μεγάλων αποστάσεων μπορεί να χρειαστούν 1-2 εβδομάδες για να αποκατασταθεί πλήρως ο ρυθμός και η έκθεση σε έντονο φως μπορεί να επιταχύνει την αναπροσαρμογή . Επίσης βοηθάει και η χρήση μελατονίνης πριν και μετά το ταξίδι αλλά μένει να καθοριστεί η κατάλληλη δόση , ο χρόνος και το είδος του σκευάσματος.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω τα ανθρώπινα όντα ζουν κάτω από την ισχυρή επίδραση του φωτός/σκότους που δημιουργούνται από τις μεταβολές ημέρας/νύχτας λόγω της 24-ωρης περιστροφής της γης. Ένα εξαιρετικά διατηρημένο μοριακό ρολόι εξασφαλίζει την προσαρμογή και τον εγκλιματισμό σε κάθε αλλαγή των περιβαλλοντικών συνθηκών. Το ρολόι αυτό προσαρμόζει στο φως/σκοτάδι όλες τις σωματικές δραστηριότητες όπως την πρόσληψη τροφής, τον μεταβολισμό, την ανάπαυση και τον ύπνο. Υπάρχουν 2 βασικές συνιστώσες που παράγουν τον κιρκάδιο ρυθμό η κεντρική και η περιφερική. Η κεντρική συνιστώσα βρίσκεται στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου και δρα ως "κύριο" ρολόι υπο την επίδραση του φωτός/σκότους. Το φως ταξιδεύει μέσα από τον αμφιβληστροειδή (φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα) και μεταφέρει χρονικές πληροφορίες σε σημεία του κεντρικού νευρικού συστήματος, τον υποθάλαμο και την επίφυση, επηρεάζει το συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα και ρυθμίζεται η έκκριση των ορμονών της υπόφυσης και της μελατονίνης, που με τη σειρά τους ελέγχουν βασικές λειτουργίες του οργανισμού όπως ο ύπνος η λήψη τροφής και η θερμοκρασία του σώματος.Η περιφερική συνιστώσα βρίσκεται σε όλα τα όργανα και τους ιστούς. Και οι 2 συνιστώσες έχουν τον ίδιο μεταγραφικό ρυθμιστικό μηχανισμό. Η κεντρική συνιστώσα επηρεάζει τον ρυθμό των περιφερικών συστημάτων μέσω χυμικών και νευρωνικών συνδέσεων. Αν καταστραφεί η κεντρική συνιστώσα χάνεται ο συγχρονισμός των περιφερικών συστημάτων, αλλά τα διάφορα όργανα διατηρούν έναν κιρκάδιο ρυθμό, γεγονός που υποδηλώνει μια σχετική αυτονομία. Όπως αναφέρθηκε τα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών ρυθμίζονται στενά και έχουν έναν συγκεκριμένο ρυθμό έκκρισης με σκοπό να βοηθήσουν την προσαρμογή των φυσικών δραστηριοτήτων. Γνωρίζουμε τώρα ότι το φως ενεργοποιεί το "κύριο" ρολόι που βρίσκεται στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου που με την σειρά του ενορχηστρώνει την καθημερινή ρυθμική απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών επηρεάζοντας την δραστηριότητα του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα. Συμβάλλει επίσης η νεύρωση των επινεφριδίων από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο Υ-Υ άξονας επηρεάζει σχεδόν όλα τα όργανα και τους ιστούς (ομοιόσταση ΚΝΣ, καρδιαγγειακό, μεταβολισμό, ανοσοποιητικό, φλεγμονώδεις αντιδράσεις).
Οξύ stress: κινητοποιείται το σύστημα CRH-το σύστημα ceruleus / νορεπινεφρίνης ( LC -NE ) , ο Υ-Υ άξονας και το αυτόνομο νευρικό σύστημα με αποτέλεσμα παραγωγή γλυκοκορτικοειδών και αδρεναλίνης-νοραδρεναλίνης. Επίσης μεσολαβούν νευροδιαβιβαστές, κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες και ενισχύεται η ανταπόκριση σε φλεγμονή και άλλους παράγοντες πίεσης.
Φυσικές καταπονήσεις είναι σοβαρά τραύματα, εγκαύματα, ασθένειες, μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, πυρετός, φλεγμονή, υπογλυκαιμία, υπόταση, άσκηση, έκθεση σε κρύο. Η απάντηση των επινεφριδίων είναι ανάλογη με την έκταση του stress.
Χρόνιο stress: χρόνια έκκριση κορτιζόλης σε ευαίσθητα άτομα μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη, νευρική ανορεξία, πανικό, αλκοολισμό αλλά και μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπενία. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη, συσσώρευση λίπους και απώλεια μυικού ιστού, δυσλιπιδαιμία, χρόνια φλεγμονή, υπέρταση. Από την άλλη πλευρά σε ελαττωμένη δραστηριότητα του Υ-Υ άξονα προκύπτει χρόνια κόπωση, κατάθλιψη, αυτοάνοσα νοσήματα όπως  Sjogren ή ινομυαλγία που σχετίζονται με αμβλεία και καθυστερημένη απάντηση της ACTH στην CRH και πιθανή ελαττωμένη ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή.
feedback γλυκοκορτικοειδών: σημαντικό χαρακτηριστικό της έκκρισης κορτιζόλης. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τα POMC γονίδια, με αποτέλεσμα μείωση στην συγκέντρωση mRNA POMC, POMC σύνθεση και στους υποδοχείς CRH και AVP mRNA και στην έκκριση ACTH. Φαίνεται οτι η αναστολή στην έκκριση ACTH είναι διφασική. Fast feedback μέσα στα πρώτα λεπτά και είναι ανάλογο με τον ρυθμό αύξησης των γλυκοκορτικοειδών και Slow feedback μέσα σε ώρες ή ημέρες και είναι ανάλογο με τη δόση, τη δραστικότητα και την διάρκεια δράσης των εξωγενώς χορηγούμενων γλυκοκορτικοειδών.
Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί markers για την εκτίμηση της δραστηριότητας του Υ-Υ άξονα και η μελέτη τους έχει μεγάλο ενδιαφέρον. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την έκκριση ACTH και κορτιζόλης θα μας βοηθήσει να σκιαγραφήσουμε την εμπλοκή της stress-συνιστώσας σε διάφορες ασθένειες του δυτικού πολιτισμού.