Υπάρχουν 2 γενικές γραμμές στην προσέγγιση και θεραπεία του Σ.Δ. τύπου 2: 1) μια "κατευθυντήρια" γραμμή προσέγγισης που υποστηρίζει την διαδοχική προσθήκη αντιδιαβητικών και η οποία έχει σημαντικές ελλείψεις και 2) μια "παθοφυσιολογική" προσέγγιση η οποία χρησιμοποιεί από την αρχή συνδυασμένη θεραπεία με σκοπό να βελτιώσει ήδη εγκατεστημένες παθοφυσιολογικές βλάβες του ΣΔ. Η επιλογή αντιδιαβητικών λαμβάνει υπ'όψιν την γενική κατάσταση υγείας του ασθενούς και τις συναφείς του παθήσεις. Αυτή η προσέγγιση η οπία αναφέρεται ως ABCD (Ε) έχει ενσωματωθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες της American Diabetes Association (ADA). A=age, B=body weight, C=complications (mivrovascular and macrovascular), D=duration of diabetes, E=life expectansy
Eίναι πιο σημαντικό να επιλέξουμε αντιδιαβητικούς παράγοντες που διορθώνουν συγκεκριμένες παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ και που έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Ο πυρήνας του ΣΔ είναι αντίσταση στην ινσουλίνη σε μύες/ήπαρ/λιποκύτταρα και προοδευτική εκφύλιση των β-κυττάρων και πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά.
Ο ΣΔ τύπου 2 είναι μια μεταβολική/καρδιαγγειακή διαταραχή με πολλαπλές παθοφυσιολογικές βλάβες. Η ανεπάρκεια των β-κυττάρων προκύπτει πολύ νωρίς. Εκτός από τα μυικά/ηπατικά/β-κύτταρα, τα λιποκύτταρα (λιπόλυση), τα κύτταρα του γαστρεντερικού (ανεπάρκεια/αντίσταση ινκρετινών), α-κύτταρα (υπεργλουκαγοναιμία), νεφρικά κύτταρα (αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης) και εγκεφαλικά κύτταρα (αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών) έχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ΣΔ.
Τα άτομα που προορίζονται να αναπτύξουν ΣΔ έχουν κληρονομήσει γονίδια που κάνουν τους ιστούς ανθεκτικούς στην ινσουλίνη. Τα τελευταία χρόνια η αύξηση του ΣΔ σχετίζεται με την παχυσαρκία και την μειωμένη φυσική δραστηριότητα τα οποία δημιουργούν αντίσταση στην ινσουλίνη και stress στο β-κύτταρο. Στην αρχή αυξάνει επαρκώς η έκκριση ινσουλίνης, αλλά με τον χρόνο το β-κύτταρο αποτυγχάνει με αποτέλεσμα αρχικά αυξημένο σάκχαρο μεταγευματικά και στην συνέχεια και κατά την διάρκεια νηστείας. Τα άτομα με γλυκόζη 2 ώρες μεταγευματικά 120–139 mg/dL έχουν χάσει >50% της λειτουργίας του β-κυττάρου, ενώ τα άτομα με γλυκόζη 180–199 mg/dL έχουν χάσει >80%. Αν και η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ήπαρ/μύες υπάρχει σε αρχικά στάδια στον ΣΔ τύπου 2, έκδηλος διαβήτης δεν εμφανίζεται αν δεν υπάρχει προοδευτική ανεπάρκεια των β-κυττάρων.
Ήπαρ: σε ολονύκτια νηστεία το ήπαρ παράγει γλυκόζη με ρυθμό 2 mg/kg/min. Στον ΣΔ το ποσοστό αυξάνεται σε ~ 2,5 mg / kg / min . Αυτό ισοδυναμεί με επιπλέον 25-30 g γλυκόζης στη συστηματική κυκλοφορία και αυξημένη γλυκόζη νηστείας. Αυτή η υπερπαραγωγή εμφανίζεται παρά την αύξηση της ινσουλίνης νηστείας κατά 2-3 φορές, δείχνοντας την σοβαρή αντίσταση.
Μύες: με την χρήση αντλιών έχει φανεί ότι η κύρια αντίσταση στην ινσουλίνη βρίσκεται στον μυ. Έχει βρεθεί ελαττωμένη μεταφορά γλυκόζης, ελαττωμένη φωσφορυλίωση/σύνθεση γλυκογόνου/οξείδωση γλυκόζης.
Επιπλέον έχουν βρεθεί: 1) στον λιπώδη ιστό αντίσταση στην αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης, με αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα και αυξημένα ενδοκυτταρικά επίπεδα τοξικών μεταβολιτών λιπιδίων σε ήπαρ/μύες/ β-κύτταρα που προκαλούν ανεπάρκεια και απόπτωση β-κυττάρων, 2) μείωση φαινομένου ινκρετινών (glucagon-like peptide [GLP]-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) με αντίσταση του β-κυττάρου στην δράση τους, 3) αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα και αυξημένη ηπατική ευαισθησία στην γλυκαγόνη, 4) αυξημένη νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης, 5) αντίσταση του ΚΝΣ στην ανορεκτική επίδραση της ινσουλίνης, απορρύθμιση όρεξης, αύξηση βάρους και αντίσταση.
Συνέπειες θεραπείας: θα πρέπει 1)πολλά φάρμακα να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό για να διορθώσουν τις παθοφυσιολογικές βλάβες, 2)η θεραπεία να βασίζεται στις βλάβες και όχι μόνο στην μείωση HbA1c, 3) η θεραπεία να ξεκινάει νωρίς για να προλάβει την καταστροφή των β-κυττάρων.
Αν και η απώλεια βάρους βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την έκκριση της φαίνεται ότι είναι δύσκολο να διατηρηθεί.
Στο β-κύτταρο οι σουλφονυλουρίες και οι γλινίδες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης, αλλά μόνο οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) και τα GLP-1 ανάλογα βελτιώνουν και διατηρούν την λειτουργία του β-κυττάρου και προκαλούν διαρκή μείωση HbA1c για 5 και 3.5 χρόνια αντίστοιχα. Οι αναστολείς DPP4 αν και αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης έχουν ασθενή δράση στο β-κύτταρο και η αποτελασματικότητα τους φθίνει μετά 2ετία. Τα GLP-1 ανάλογα αυξάνουν και διατηρούν την λειτουργία των β-κυττάρων τουλάχιστον για 3 χρόνια. Το αποτέλεσμα τους ξεκινάει το πρώτο 24ωρο. Τόσο η εξενατίδη, όσο και η λιραγλουτίδη βοηθούν στην απώλεια βάρους, αυξάνουν την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερούν την γαστρική κένωση και ελαττώνουν την μεταγευματική υπεργλυκαιμία και βελτιώνουν πολλαπλούς καρδιαγγειακούς παράγοντες. Οι DPP4 αγωνιστές έχουν κάποια κοινά χαρακτηριστικά με τα GLP-1 ανάλογα αλλά δεν αυξάνουν τα GLP-1 επίπεδα αρκετά ώστε να αντισταθμίσουν την αντίσταση των β-κυττάρων και δεν επηρεάζουν το βάρος. Ο κύριος μηχανισμός δράσης τους είναι μέσω αναστολής της έκκρισης γλυκαγόνης και είναι πιο αποτελεσματικός ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη. Στο ήπαρ TZDs και μετφορμίνη αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ στους μύες έχουν ισχυρή δράση μόνο οι TZDs. Ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη δίνει πολύ καλά αποτελέσματα χωρίς τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και επιπλέον προκαλούν αναστολή της λιπόλυσης.
Επομένως όταν ξεκινάμε αγωγή σημαντικό είναι: 1) η θεραπεία μας να έχει την δυνατότητα να πετύχει HbA1c στα επιθυμητά επίπεδα. Σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς χωρίς καρδιαγγειακή νόσο η βέλτιστη HbA1c πρέπει να είναι ≤ 6,0%, αποφεύγοντας ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η υπογλυκαιμία. Οι επιθυμητή τιμή HbA1c είναι για την EASD και την AACE το 6,5% και για την ADA το 7%, 2) στους περισσότερους νεοδιαγνωσμένους η μονοθεραπεία δεν αρκεί και απαιτείται συνδυασμός για να μειώσει την HbA1c <6%, 3) στους συνδυασμούς τα φάρμακα πρέπει να έχουν προσθετική δράση και να βελτιώνουν υποκείμενες παθοφυσιολογικές βλάβες, 4) θα πρέπει να διατηρούν και να βελτιώνουν την λειτουργία του β-κυττάρου, 5) επίσης θα πρέπει να βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη σε μύες και ήπαρ, 6) να ασκούν ευεργετική επίδραση σε καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου , 7) αν είναι δυνατόν να βοηθούν στην απώλεια βάρους ή να είναι ουδέτερα, 8) να είναι ασφαλή και να μην επιδεινώνουν υποκείμενα νοσήματα.
Κανένα αντιδιαβητικό από μόνο του δεν καλύπτει όλα τα ανωτέρω. Η μέγιστη μείωση HbA1c σε μονοθεραπεία είναι 1.0–1.5%. Έτσι σε νεοδιαγνωσθέντες με HbA1c> 8,0-8,5% με μονοθεραπεία δεν πετυχαίνουμε τον στόχο. Όταν δώσουμε την μέγιστη δόση μετφορμίνης, σουλφονυλουρίας ή TZD σε μονοθεραπεία <40% των ασθενών θα πετύχουν HbA1c <6.5-7.0%. Επομένως χρειάζεται συνδυασμός ο οποίος έχει αθροιστική δράση και ταυτόχρονη βελτίωση του β-κυττάρου και της αντίστασης στην ινσουλίνη και με λιγότερες παρενέργειες (στους συνδυασμούς συνήθως χρησιμοποιούνται μικρότερες δόσεις από τις μέγιστες δυνατές).
Συμπερασματικά η έναρξη της θεραπείας σε νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς με HbA1c> 8,0-8,5% με συνδυασμό αντιδιαβητικών είναι ορθή επιλογή για επίτευξη της HbA1c-στόχου, ενώ ταυτόχρονα ελαχιστοποιεί τις παρενέργειες.
Eίναι πιο σημαντικό να επιλέξουμε αντιδιαβητικούς παράγοντες που διορθώνουν συγκεκριμένες παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ και που έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης. Ο πυρήνας του ΣΔ είναι αντίσταση στην ινσουλίνη σε μύες/ήπαρ/λιποκύτταρα και προοδευτική εκφύλιση των β-κυττάρων και πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά.
Ο ΣΔ τύπου 2 είναι μια μεταβολική/καρδιαγγειακή διαταραχή με πολλαπλές παθοφυσιολογικές βλάβες. Η ανεπάρκεια των β-κυττάρων προκύπτει πολύ νωρίς. Εκτός από τα μυικά/ηπατικά/β-κύτταρα, τα λιποκύτταρα (λιπόλυση), τα κύτταρα του γαστρεντερικού (ανεπάρκεια/αντίσταση ινκρετινών), α-κύτταρα (υπεργλουκαγοναιμία), νεφρικά κύτταρα (αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης) και εγκεφαλικά κύτταρα (αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών) έχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη ΣΔ.
Τα άτομα που προορίζονται να αναπτύξουν ΣΔ έχουν κληρονομήσει γονίδια που κάνουν τους ιστούς ανθεκτικούς στην ινσουλίνη. Τα τελευταία χρόνια η αύξηση του ΣΔ σχετίζεται με την παχυσαρκία και την μειωμένη φυσική δραστηριότητα τα οποία δημιουργούν αντίσταση στην ινσουλίνη και stress στο β-κύτταρο. Στην αρχή αυξάνει επαρκώς η έκκριση ινσουλίνης, αλλά με τον χρόνο το β-κύτταρο αποτυγχάνει με αποτέλεσμα αρχικά αυξημένο σάκχαρο μεταγευματικά και στην συνέχεια και κατά την διάρκεια νηστείας. Τα άτομα με γλυκόζη 2 ώρες μεταγευματικά 120–139 mg/dL έχουν χάσει >50% της λειτουργίας του β-κυττάρου, ενώ τα άτομα με γλυκόζη 180–199 mg/dL έχουν χάσει >80%. Αν και η αντίσταση στην ινσουλίνη σε ήπαρ/μύες υπάρχει σε αρχικά στάδια στον ΣΔ τύπου 2, έκδηλος διαβήτης δεν εμφανίζεται αν δεν υπάρχει προοδευτική ανεπάρκεια των β-κυττάρων.
Ήπαρ: σε ολονύκτια νηστεία το ήπαρ παράγει γλυκόζη με ρυθμό 2 mg/kg/min. Στον ΣΔ το ποσοστό αυξάνεται σε ~ 2,5 mg / kg / min . Αυτό ισοδυναμεί με επιπλέον 25-30 g γλυκόζης στη συστηματική κυκλοφορία και αυξημένη γλυκόζη νηστείας. Αυτή η υπερπαραγωγή εμφανίζεται παρά την αύξηση της ινσουλίνης νηστείας κατά 2-3 φορές, δείχνοντας την σοβαρή αντίσταση.
Μύες: με την χρήση αντλιών έχει φανεί ότι η κύρια αντίσταση στην ινσουλίνη βρίσκεται στον μυ. Έχει βρεθεί ελαττωμένη μεταφορά γλυκόζης, ελαττωμένη φωσφορυλίωση/σύνθεση γλυκογόνου/οξείδωση γλυκόζης.
Επιπλέον έχουν βρεθεί: 1) στον λιπώδη ιστό αντίσταση στην αντιλιπολυτική δράση της ινσουλίνης, με αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα και αυξημένα ενδοκυτταρικά επίπεδα τοξικών μεταβολιτών λιπιδίων σε ήπαρ/μύες/ β-κύτταρα που προκαλούν ανεπάρκεια και απόπτωση β-κυττάρων, 2) μείωση φαινομένου ινκρετινών (glucagon-like peptide [GLP]-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) με αντίσταση του β-κυττάρου στην δράση τους, 3) αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα και αυξημένη ηπατική ευαισθησία στην γλυκαγόνη, 4) αυξημένη νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης, 5) αντίσταση του ΚΝΣ στην ανορεκτική επίδραση της ινσουλίνης, απορρύθμιση όρεξης, αύξηση βάρους και αντίσταση.
Συνέπειες θεραπείας: θα πρέπει 1)πολλά φάρμακα να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό για να διορθώσουν τις παθοφυσιολογικές βλάβες, 2)η θεραπεία να βασίζεται στις βλάβες και όχι μόνο στην μείωση HbA1c, 3) η θεραπεία να ξεκινάει νωρίς για να προλάβει την καταστροφή των β-κυττάρων.
Αν και η απώλεια βάρους βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την έκκριση της φαίνεται ότι είναι δύσκολο να διατηρηθεί.
Στο β-κύτταρο οι σουλφονυλουρίες και οι γλινίδες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης, αλλά μόνο οι θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) και τα GLP-1 ανάλογα βελτιώνουν και διατηρούν την λειτουργία του β-κυττάρου και προκαλούν διαρκή μείωση HbA1c για 5 και 3.5 χρόνια αντίστοιχα. Οι αναστολείς DPP4 αν και αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης έχουν ασθενή δράση στο β-κύτταρο και η αποτελασματικότητα τους φθίνει μετά 2ετία. Τα GLP-1 ανάλογα αυξάνουν και διατηρούν την λειτουργία των β-κυττάρων τουλάχιστον για 3 χρόνια. Το αποτέλεσμα τους ξεκινάει το πρώτο 24ωρο. Τόσο η εξενατίδη, όσο και η λιραγλουτίδη βοηθούν στην απώλεια βάρους, αυξάνουν την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερούν την γαστρική κένωση και ελαττώνουν την μεταγευματική υπεργλυκαιμία και βελτιώνουν πολλαπλούς καρδιαγγειακούς παράγοντες. Οι DPP4 αγωνιστές έχουν κάποια κοινά χαρακτηριστικά με τα GLP-1 ανάλογα αλλά δεν αυξάνουν τα GLP-1 επίπεδα αρκετά ώστε να αντισταθμίσουν την αντίσταση των β-κυττάρων και δεν επηρεάζουν το βάρος. Ο κύριος μηχανισμός δράσης τους είναι μέσω αναστολής της έκκρισης γλυκαγόνης και είναι πιο αποτελεσματικός ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη. Στο ήπαρ TZDs και μετφορμίνη αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ενώ στους μύες έχουν ισχυρή δράση μόνο οι TZDs. Ο συνδυασμός τους με μετφορμίνη δίνει πολύ καλά αποτελέσματα χωρίς τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και επιπλέον προκαλούν αναστολή της λιπόλυσης.
Επομένως όταν ξεκινάμε αγωγή σημαντικό είναι: 1) η θεραπεία μας να έχει την δυνατότητα να πετύχει HbA1c στα επιθυμητά επίπεδα. Σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς χωρίς καρδιαγγειακή νόσο η βέλτιστη HbA1c πρέπει να είναι ≤ 6,0%, αποφεύγοντας ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η υπογλυκαιμία. Οι επιθυμητή τιμή HbA1c είναι για την EASD και την AACE το 6,5% και για την ADA το 7%, 2) στους περισσότερους νεοδιαγνωσμένους η μονοθεραπεία δεν αρκεί και απαιτείται συνδυασμός για να μειώσει την HbA1c <6%, 3) στους συνδυασμούς τα φάρμακα πρέπει να έχουν προσθετική δράση και να βελτιώνουν υποκείμενες παθοφυσιολογικές βλάβες, 4) θα πρέπει να διατηρούν και να βελτιώνουν την λειτουργία του β-κυττάρου, 5) επίσης θα πρέπει να βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη σε μύες και ήπαρ, 6) να ασκούν ευεργετική επίδραση σε καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου , 7) αν είναι δυνατόν να βοηθούν στην απώλεια βάρους ή να είναι ουδέτερα, 8) να είναι ασφαλή και να μην επιδεινώνουν υποκείμενα νοσήματα.
Κανένα αντιδιαβητικό από μόνο του δεν καλύπτει όλα τα ανωτέρω. Η μέγιστη μείωση HbA1c σε μονοθεραπεία είναι 1.0–1.5%. Έτσι σε νεοδιαγνωσθέντες με HbA1c> 8,0-8,5% με μονοθεραπεία δεν πετυχαίνουμε τον στόχο. Όταν δώσουμε την μέγιστη δόση μετφορμίνης, σουλφονυλουρίας ή TZD σε μονοθεραπεία <40% των ασθενών θα πετύχουν HbA1c <6.5-7.0%. Επομένως χρειάζεται συνδυασμός ο οποίος έχει αθροιστική δράση και ταυτόχρονη βελτίωση του β-κυττάρου και της αντίστασης στην ινσουλίνη και με λιγότερες παρενέργειες (στους συνδυασμούς συνήθως χρησιμοποιούνται μικρότερες δόσεις από τις μέγιστες δυνατές).
Συμπερασματικά η έναρξη της θεραπείας σε νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς με HbA1c> 8,0-8,5% με συνδυασμό αντιδιαβητικών είναι ορθή επιλογή για επίτευξη της HbA1c-στόχου, ενώ ταυτόχρονα ελαχιστοποιεί τις παρενέργειες.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου