Η άριστη λειτουργία του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα είναι απαραίτητη για την απάντηση του οργανισμού σε καταστάσεις στρεσογόνες και μη. Η CRH εκκρίνεται από τον υποθάλαμο και κυκλοφορεί στο αγγειακό σύστημα της υπόφυσης και είναι ο κύριος ρυθμιστής της έκκρισης ACTH.
Η έκκριση της ACTH εξαρτάται από την δέσμευση του CRH στους υποδοχείς CRH-R1 των κορτικοτρόφων κυττάρων, ενω η αργινίνη-βασοπρεσίνη δρα συνεργιστικά με το CRH (από μόνη της ασκεί μικρή δραστηριότητα στην έκκριση ACTH). Πρόσφατα έχει φανεί ότι η stress-εξαρτώμενη έκκριση ACTH από τα κορτικοτρόφα γίνεται με την μεσολάβηση ασβέστιο-εξαρτώμενων αγωγών καλίου (SK4). Σε μη στεσογόνες καταστάσεις CRH και AVP εκκρίνονται με έναν κλασσικό κιρκάδιο ρυθμό και υπάρχει μια διακριτή παλμική απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν τη δράση τους μέσω των εκδοκυττάριων α και β υποδοχέων τους. Ο κιρκάδιος ρυθμός και ο χαρακτηριστικός παλμικός τρόπος έκκρισης ACTH/κορτιζόλης φαίνεται ότι ελέγχεται από σημεία του εγκεφάλου που δεν έχουν ακόμα διερευνηθεί πλήρως. Αυτή η ημερήσια διακύμανση αλλάζει με καθημερινές δραστηριότητες όπως π.χ. ύπνος ή φαγητό και είναι εντελώς διαφορετική σε καταστάσεις stress. Απορρύθμιση του άξονα φαίνεται να συνδέεται στενά με την εμφάνιση και ή εξέλιξη διαφόρων ασθενειών όπως το μεταβολικό σύνδρομο, η κατάθλιψη και τα αυτοάνοσα νοσήματα.
Η ACTH συντίθεται ως μέρος ενός μεγάλου πρόδρομου μορίου της προπιομελανοκορτίνης (POMC). Ενω η POMC κατά κύριο λόγο συντίθεται στην υπόφυση το γονίδιο της εκφράζεται σε πολλούς ιστούς όπως ο υποθάλαμος και άλλες περιοχές του εγκεφάλου, το δέρμα, οι όρχεις , το 12δάκτυλο, οι νεφροί, το παχύ, το ήπαρ, το στομάχι, ο σπλήνας και η καρδιά. Η παρατήρηση ότι POMC-derived transcripts και υποδοχείς ενδορφίνης και κορτικοτροπίνης είναι παρόντα σε ανοσοκύτταρα μας δίνει την πρώτη απόδειξη για επικοινωνία ανοσοποιητικού και νευροενδοκρινικού συστήματος. Η POMC περιέχει επίσης και άλλα πεπτίδια όπως η β-ενδορφίνη (β-END), η λιποτροπίνη (LPHs), και ορμόνες που διαγείρουν τα μελανοκύτταρα (MSHs) και οι οποίες προκύπτουν με ενζυμική διάσπαση με την βοήθεια της κονβερτάσης 1 και 2 (PC1 and PC2). Η β-ενδορφίνη έχει οπιοειδή δραστηριότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά η δράση της στην περιφέρεια είναι άγνωστη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι συμμετέχει σε ανοσολογικές διαδικασίες όπως η διαφοροποίηση των μακροφάγων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι λιποτροπίνες είναι ισχυροί διεγέρτες της λιπόλυσης, ενω οι MSHs έχουν ισχυρή αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και ανορεκτική δράση στον εγκέφαλο.
Η σύνθεση POMC διαγείρεται απο το CRH που συντίθεται στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου και είναι ο πιο ισχυρός διεγέρτης παραγωγής ACTH . Επίσης η AVP (arginine vasopresin peptide) μπορεί να ευοδώσει την δράση του CRH, αλλά είναι ασθενής διεγέρτης της παραγωγής ACTH. Eκτός από αυτά τα δύο αρκετές ορμόνες, νευροπεπτίδια και κυτοκίνες συμμετέχουν στην ρύθμιση της ACTH άμεσα είτε μέσω CRH. Επιπλέον φάρμακα τα οποία επιδρούν στην νευρομεταβίβαση επηρεάζουν τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα είτε διεγερτικά (αγωνιστές σεροτονίνης, αγωνιστές και ανταγωνιστές ντοπαμίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) είτε ανασταλτικά (ανταγωνιστές σεροτονίνης, αγωνιστές GABA, α2 αγωνιστές, αντιψυχωσικά φάρμακα).
Κυτοκίνες όπως οι ιντερφερόνες (IFN-alpha, IFN-gamma), οι ιντερλευκίνες (IL-1, IL-2, IL-6), και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF-α) κινητοποιούν τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα σε όλα τα επίπεδα (υποθάλαμος-υπόφυση-φλοιός επινεφριδίων) μετά οξεία ή χρόνια χορήγηση. Έτσι ανοσοθεραπεία για καρκίνο ή χρόνια ηπατίτιδα μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ACTH και κορτιζόλης. Η προλακτίνη, η αυξητική ορμόνη και η εκλυτική της αυξητικής ορμόνης επίσης επιδρούν θετικά στον άξονα.
Η κορτιζόλη αναστέλλει την σύνθεση και έκλυση CRH και AVP μέσω υποδοχέων γλύκο/αλατοκορτικοειδών. Σε ανεπάρκεια κορτιζόλης αυξάνεται η έκκριση AVP με αποτέλεσμα κατακράτηση νερού και υπονατριαιμία (ασθενείς με επινεφριδιακή ανεπάρκεια). Σε αυξημένα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών (ενδογενώς ή εξογενώς) υπάρχει εκφύλιση κορτικοτρόφων κυττάρων. Η κορτιζόλη αναστέλλει την μεταγραφή POMC και την απελευθέρωση ACTH (που προκαλείται από CRH και AVP). Τα οπιοειδή, η οξυτοκίνη, η προ-TRH, το νατριουρητικό πεπτίδιο και η σωματοστατίνη επίσης αναστέλλουν την έκλυση ACTH . Τα ενδοκανναβινοειδή φαίνεται ότι επηρεάζουν αρνητικά τον άξονα και η αναστολή των υποδοχέων τους μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη κατάθλιψης στον άνθρωπο μέσω αυτού του μηχανισμού.
Όταν εκκρίνεται η ACTH είναι ένα πεπτίδιο με 39-αμινοξέα που διαγείρει την έκλυση ανδρογόνων (κυρίως DHEA και DHEAS), κορτιζόλης και σε μικρότερο βαθμό αλδοστερόνης από τον φλοιό. Δραστικά είναι τα πρώτα 24 αμινοξέα, ενώ τα υπόλοιπα σταθεροποιούν το μόριο και αυξάνουν τον χρόνο ημιζωής του (4-10 λεπτά). Η ACTH δεσμεύεται σε ειδικούς υψηλής συγγένειας υποδοχείς στην μεμβράνη των επινεφριδιακών κυττάρων.
Υπάρχουν 4 χαρακτηριστικά της έκκρισης κορτιζόλης 1) παλμική έκλυση (κύκλοι επαναλαμβανόμενοι το 24ωρο), 2) κιρκάδιος ρυθμός (αλλαγές που ακολουθούν έναν 24ωρο κύκλο, και κυρίως επηρεάζονται από το σκοτάδι και το φως), 3) stress-εξαρτώμενη έκκριση 4) αναστολή έκλυσης από τα γλυκοκορτικοειδή.
Παλμική έκλυση: όπως οι άλλες ορμόνες της υπόφυσης η έκλυση ACTH προκύπτει κάθε 1-2 ώρες και ακολουθεί αύξηση ACTH και κορτιζόλης στο πλάσμα και στη συνέχεια ταχεία πτώση ACTH και πιο αργή πτώση της κορτιζόλης. Τα επεισόδια έκλυσης είναι μεγαλύτερα χρονικά τις πρωινές ώρες, με μεγαλύτερο εύρος 3-5 ώρες μετά από ύπνο. Έτσι οι υψηλότερες τιμές κορτιζόλης παρατηρούνται 30-45 λεπτά μετά την έγερση. Τα επεισόδια υποχωρούν σταδιακά μέχρι το βράδυ.
Σε υγιείς ενήλικες η απάντηση των επινεφριδίων και της υπόφυσης στην ACTH εξαρτάται από την ηλικία , τον δείκτη μάζας σώματος (BMI) και το φύλο.Το φύλο επηρεάζει την επίδραση της ηλικίας στην αποτελεσματικότητα της ACTH ( αύξηση και μείωση , αντίστοιχα , σε γυναίκες και άνδρες ), ενω η ηλικία και το BMI μαζί επηρεάζουν την ευαισθησία των επινεφριδίων (και τα δύο αρνητικά) και την ισχύ της ACTH (και τα δύο θετικά).
Οι μηχανισμοί για την ρυθμικότητα του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα είναι ακόμα ασαφείς. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η παλμική έκλυση CRH δεν είναι το σήμα για τον ρυθμό της ACTH. Μπορεί να υπάρχουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ της υπόφυσης και του φλοιού των επινεφριδίων, οι οποίες μπορεί να τροποποιούνται από την είσοδο στην υπόφυση CRH και AVP , η οποία είσοδος με τη σειρά της μπορεί να τροποποιηθεί από το feedback μέσω των υποδοχέων των γλύκο/αλατοκορτικοειδών. Οι παράγοντες που επηρεάζουν το μοντέλο έκκρισης κορτιζόλης παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον και έχουν μελετηθεί σε μονοζυγωτικούς και διζυγωτικούς άνδρες διδύμους.Φαίνεται ότι υπάρχει γονιδιακή ρύθμιση της χρονικής στιγμής που η έκκριση της κορτιζόλης είναι στα χαμηλότερα επίπεδα καθώς και για την συνολική χρονική παλμικότητα ενώ υπάρχουν ισχυρές περιβαλλοντικές επιδράσεις τόσο για την 24-ωρη μέση τιμή κορτιζόλης όσο και για την στιγμή της μέγιστης έκκρισης το πρωί.
Κιρκάδιος ρυθμός:οι άνθρωποι, όπως και τα περισσότερα είδη έχουν έναν ενδογενή βηματοδότη που δημιουργεί έναν κιρκάδιο (λατ. "circa diem-", που σημαίνει «περίπου μία ημέρα») ρυθμό σε πολλές φυσιολογικές διαδικασίες συμπεριλαμβανομένων υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Η ημερήσια διακύμανση προκύπτει από την επικοινωνία του υπεροπτικού πυρήνα του υποθαλάμου με τα επινεφρίδια και γίνεται μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος και της ενδοκρινούς ρύθμισης του άξονα. Ο ρυθμός του βηματοδότη συγχρονίζεται με το φως-σκοτάδι και κατά συνέπεια με τον ύπνο-εγρήγορση. Στα εντελώς τυφλά άτομα ο ρυθμός είναι free-running με περιοδικότητα 24.5-25 ώρες. Η ηλικία που εμφανίζεται ο ρυθμός είναι ασαφής και ποικίλλει στις διάφορες μελέτες (από 3 μηνών μέχρι 3 ετών). Μελέτες σε διδύμους έχουν δείξει ότι το περιβάλλον μπορεί να είναι ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για την έναρξη του ρυθμού (ισχυρότερος και από την γονιδιακή πληροφορία). Η φυσιολογική έκκριση κορτοζόλης είναι ανθεκτική σε οξείες αλλαγές.Δεν επηρεάζεται από παρατεταμένη κατάκλιση, πολύ φαγητό, παρατεταμένη νηστεία, στέρηση ύπνου.Μετά από ταξίδια μεγάλων αποστάσεων μπορεί να χρειαστούν 1-2 εβδομάδες για να αποκατασταθεί πλήρως ο ρυθμός και η έκθεση σε έντονο φως μπορεί να επιταχύνει την αναπροσαρμογή . Επίσης βοηθάει και η χρήση μελατονίνης πριν και μετά το ταξίδι αλλά μένει να καθοριστεί η κατάλληλη δόση , ο χρόνος και το είδος του σκευάσματος.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω τα ανθρώπινα όντα ζουν κάτω από την ισχυρή επίδραση του φωτός/σκότους που δημιουργούνται από τις μεταβολές ημέρας/νύχτας λόγω της 24-ωρης περιστροφής της γης. Ένα εξαιρετικά διατηρημένο μοριακό ρολόι εξασφαλίζει την προσαρμογή και τον εγκλιματισμό σε κάθε αλλαγή των περιβαλλοντικών συνθηκών. Το ρολόι αυτό προσαρμόζει στο φως/σκοτάδι όλες τις σωματικές δραστηριότητες όπως την πρόσληψη τροφής, τον μεταβολισμό, την ανάπαυση και τον ύπνο. Υπάρχουν 2 βασικές συνιστώσες που παράγουν τον κιρκάδιο ρυθμό η κεντρική και η περιφερική. Η κεντρική συνιστώσα βρίσκεται στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου και δρα ως "κύριο" ρολόι υπο την επίδραση του φωτός/σκότους. Το φως ταξιδεύει μέσα από τον αμφιβληστροειδή (φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα) και μεταφέρει χρονικές πληροφορίες σε σημεία του κεντρικού νευρικού συστήματος, τον υποθάλαμο και την επίφυση, επηρεάζει το συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα και ρυθμίζεται η έκκριση των ορμονών της υπόφυσης και της μελατονίνης, που με τη σειρά τους ελέγχουν βασικές λειτουργίες του οργανισμού όπως ο ύπνος η λήψη τροφής και η θερμοκρασία του σώματος.Η περιφερική συνιστώσα βρίσκεται σε όλα τα όργανα και τους ιστούς. Και οι 2 συνιστώσες έχουν τον ίδιο μεταγραφικό ρυθμιστικό μηχανισμό. Η κεντρική συνιστώσα επηρεάζει τον ρυθμό των περιφερικών συστημάτων μέσω χυμικών και νευρωνικών συνδέσεων. Αν καταστραφεί η κεντρική συνιστώσα χάνεται ο συγχρονισμός των περιφερικών συστημάτων, αλλά τα διάφορα όργανα διατηρούν έναν κιρκάδιο ρυθμό, γεγονός που υποδηλώνει μια σχετική αυτονομία. Όπως αναφέρθηκε τα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών ρυθμίζονται στενά και έχουν έναν συγκεκριμένο ρυθμό έκκρισης με σκοπό να βοηθήσουν την προσαρμογή των φυσικών δραστηριοτήτων. Γνωρίζουμε τώρα ότι το φως ενεργοποιεί το "κύριο" ρολόι που βρίσκεται στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου που με την σειρά του ενορχηστρώνει την καθημερινή ρυθμική απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών επηρεάζοντας την δραστηριότητα του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα. Συμβάλλει επίσης η νεύρωση των επινεφριδίων από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο Υ-Υ άξονας επηρεάζει σχεδόν όλα τα όργανα και τους ιστούς (ομοιόσταση ΚΝΣ, καρδιαγγειακό, μεταβολισμό, ανοσοποιητικό, φλεγμονώδεις αντιδράσεις).
Οξύ stress: κινητοποιείται το σύστημα CRH-το σύστημα ceruleus / νορεπινεφρίνης ( LC -NE ) , ο Υ-Υ άξονας και το αυτόνομο νευρικό σύστημα με αποτέλεσμα παραγωγή γλυκοκορτικοειδών και αδρεναλίνης-νοραδρεναλίνης. Επίσης μεσολαβούν νευροδιαβιβαστές, κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες και ενισχύεται η ανταπόκριση σε φλεγμονή και άλλους παράγοντες πίεσης.
Φυσικές καταπονήσεις είναι σοβαρά τραύματα, εγκαύματα, ασθένειες, μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, πυρετός, φλεγμονή, υπογλυκαιμία, υπόταση, άσκηση, έκθεση σε κρύο. Η απάντηση των επινεφριδίων είναι ανάλογη με την έκταση του stress.
Χρόνιο stress: χρόνια έκκριση κορτιζόλης σε ευαίσθητα άτομα μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη, νευρική ανορεξία, πανικό, αλκοολισμό αλλά και μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπενία. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη, συσσώρευση λίπους και απώλεια μυικού ιστού, δυσλιπιδαιμία, χρόνια φλεγμονή, υπέρταση. Από την άλλη πλευρά σε ελαττωμένη δραστηριότητα του Υ-Υ άξονα προκύπτει χρόνια κόπωση, κατάθλιψη, αυτοάνοσα νοσήματα όπως Sjogren ή ινομυαλγία που σχετίζονται με αμβλεία και καθυστερημένη απάντηση της ACTH στην CRH και πιθανή ελαττωμένη ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή.
feedback γλυκοκορτικοειδών: σημαντικό χαρακτηριστικό της έκκρισης κορτιζόλης. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τα POMC γονίδια, με αποτέλεσμα μείωση στην συγκέντρωση mRNA POMC, POMC σύνθεση και στους υποδοχείς CRH και AVP mRNA και στην έκκριση ACTH. Φαίνεται οτι η αναστολή στην έκκριση ACTH είναι διφασική. Fast feedback μέσα στα πρώτα λεπτά και είναι ανάλογο με τον ρυθμό αύξησης των γλυκοκορτικοειδών και Slow feedback μέσα σε ώρες ή ημέρες και είναι ανάλογο με τη δόση, τη δραστικότητα και την διάρκεια δράσης των εξωγενώς χορηγούμενων γλυκοκορτικοειδών.
Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί markers για την εκτίμηση της δραστηριότητας του Υ-Υ άξονα και η μελέτη τους έχει μεγάλο ενδιαφέρον. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την έκκριση ACTH και κορτιζόλης θα μας βοηθήσει να σκιαγραφήσουμε την εμπλοκή της stress-συνιστώσας σε διάφορες ασθένειες του δυτικού πολιτισμού.
Η έκκριση της ACTH εξαρτάται από την δέσμευση του CRH στους υποδοχείς CRH-R1 των κορτικοτρόφων κυττάρων, ενω η αργινίνη-βασοπρεσίνη δρα συνεργιστικά με το CRH (από μόνη της ασκεί μικρή δραστηριότητα στην έκκριση ACTH). Πρόσφατα έχει φανεί ότι η stress-εξαρτώμενη έκκριση ACTH από τα κορτικοτρόφα γίνεται με την μεσολάβηση ασβέστιο-εξαρτώμενων αγωγών καλίου (SK4). Σε μη στεσογόνες καταστάσεις CRH και AVP εκκρίνονται με έναν κλασσικό κιρκάδιο ρυθμό και υπάρχει μια διακριτή παλμική απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν τη δράση τους μέσω των εκδοκυττάριων α και β υποδοχέων τους. Ο κιρκάδιος ρυθμός και ο χαρακτηριστικός παλμικός τρόπος έκκρισης ACTH/κορτιζόλης φαίνεται ότι ελέγχεται από σημεία του εγκεφάλου που δεν έχουν ακόμα διερευνηθεί πλήρως. Αυτή η ημερήσια διακύμανση αλλάζει με καθημερινές δραστηριότητες όπως π.χ. ύπνος ή φαγητό και είναι εντελώς διαφορετική σε καταστάσεις stress. Απορρύθμιση του άξονα φαίνεται να συνδέεται στενά με την εμφάνιση και ή εξέλιξη διαφόρων ασθενειών όπως το μεταβολικό σύνδρομο, η κατάθλιψη και τα αυτοάνοσα νοσήματα.
Η ACTH συντίθεται ως μέρος ενός μεγάλου πρόδρομου μορίου της προπιομελανοκορτίνης (POMC). Ενω η POMC κατά κύριο λόγο συντίθεται στην υπόφυση το γονίδιο της εκφράζεται σε πολλούς ιστούς όπως ο υποθάλαμος και άλλες περιοχές του εγκεφάλου, το δέρμα, οι όρχεις , το 12δάκτυλο, οι νεφροί, το παχύ, το ήπαρ, το στομάχι, ο σπλήνας και η καρδιά. Η παρατήρηση ότι POMC-derived transcripts και υποδοχείς ενδορφίνης και κορτικοτροπίνης είναι παρόντα σε ανοσοκύτταρα μας δίνει την πρώτη απόδειξη για επικοινωνία ανοσοποιητικού και νευροενδοκρινικού συστήματος. Η POMC περιέχει επίσης και άλλα πεπτίδια όπως η β-ενδορφίνη (β-END), η λιποτροπίνη (LPHs), και ορμόνες που διαγείρουν τα μελανοκύτταρα (MSHs) και οι οποίες προκύπτουν με ενζυμική διάσπαση με την βοήθεια της κονβερτάσης 1 και 2 (PC1 and PC2). Η β-ενδορφίνη έχει οπιοειδή δραστηριότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά η δράση της στην περιφέρεια είναι άγνωστη. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι συμμετέχει σε ανοσολογικές διαδικασίες όπως η διαφοροποίηση των μακροφάγων και του αριθμού των αιμοπεταλίων. Οι λιποτροπίνες είναι ισχυροί διεγέρτες της λιπόλυσης, ενω οι MSHs έχουν ισχυρή αντιφλεγμονώδη, αντιπυρετική και ανορεκτική δράση στον εγκέφαλο.
Η σύνθεση POMC διαγείρεται απο το CRH που συντίθεται στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου και είναι ο πιο ισχυρός διεγέρτης παραγωγής ACTH . Επίσης η AVP (arginine vasopresin peptide) μπορεί να ευοδώσει την δράση του CRH, αλλά είναι ασθενής διεγέρτης της παραγωγής ACTH. Eκτός από αυτά τα δύο αρκετές ορμόνες, νευροπεπτίδια και κυτοκίνες συμμετέχουν στην ρύθμιση της ACTH άμεσα είτε μέσω CRH. Επιπλέον φάρμακα τα οποία επιδρούν στην νευρομεταβίβαση επηρεάζουν τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα είτε διεγερτικά (αγωνιστές σεροτονίνης, αγωνιστές και ανταγωνιστές ντοπαμίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) είτε ανασταλτικά (ανταγωνιστές σεροτονίνης, αγωνιστές GABA, α2 αγωνιστές, αντιψυχωσικά φάρμακα).
Κυτοκίνες όπως οι ιντερφερόνες (IFN-alpha, IFN-gamma), οι ιντερλευκίνες (IL-1, IL-2, IL-6), και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF-α) κινητοποιούν τον υποθάλαμο-υποφυσιακό άξονα σε όλα τα επίπεδα (υποθάλαμος-υπόφυση-φλοιός επινεφριδίων) μετά οξεία ή χρόνια χορήγηση. Έτσι ανοσοθεραπεία για καρκίνο ή χρόνια ηπατίτιδα μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ACTH και κορτιζόλης. Η προλακτίνη, η αυξητική ορμόνη και η εκλυτική της αυξητικής ορμόνης επίσης επιδρούν θετικά στον άξονα.
Η κορτιζόλη αναστέλλει την σύνθεση και έκλυση CRH και AVP μέσω υποδοχέων γλύκο/αλατοκορτικοειδών. Σε ανεπάρκεια κορτιζόλης αυξάνεται η έκκριση AVP με αποτέλεσμα κατακράτηση νερού και υπονατριαιμία (ασθενείς με επινεφριδιακή ανεπάρκεια). Σε αυξημένα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών (ενδογενώς ή εξογενώς) υπάρχει εκφύλιση κορτικοτρόφων κυττάρων. Η κορτιζόλη αναστέλλει την μεταγραφή POMC και την απελευθέρωση ACTH (που προκαλείται από CRH και AVP). Τα οπιοειδή, η οξυτοκίνη, η προ-TRH, το νατριουρητικό πεπτίδιο και η σωματοστατίνη επίσης αναστέλλουν την έκλυση ACTH . Τα ενδοκανναβινοειδή φαίνεται ότι επηρεάζουν αρνητικά τον άξονα και η αναστολή των υποδοχέων τους μπορεί να συμβάλλει στην ανάπτυξη κατάθλιψης στον άνθρωπο μέσω αυτού του μηχανισμού.
Όταν εκκρίνεται η ACTH είναι ένα πεπτίδιο με 39-αμινοξέα που διαγείρει την έκλυση ανδρογόνων (κυρίως DHEA και DHEAS), κορτιζόλης και σε μικρότερο βαθμό αλδοστερόνης από τον φλοιό. Δραστικά είναι τα πρώτα 24 αμινοξέα, ενώ τα υπόλοιπα σταθεροποιούν το μόριο και αυξάνουν τον χρόνο ημιζωής του (4-10 λεπτά). Η ACTH δεσμεύεται σε ειδικούς υψηλής συγγένειας υποδοχείς στην μεμβράνη των επινεφριδιακών κυττάρων.
Υπάρχουν 4 χαρακτηριστικά της έκκρισης κορτιζόλης 1) παλμική έκλυση (κύκλοι επαναλαμβανόμενοι το 24ωρο), 2) κιρκάδιος ρυθμός (αλλαγές που ακολουθούν έναν 24ωρο κύκλο, και κυρίως επηρεάζονται από το σκοτάδι και το φως), 3) stress-εξαρτώμενη έκκριση 4) αναστολή έκλυσης από τα γλυκοκορτικοειδή.
Παλμική έκλυση: όπως οι άλλες ορμόνες της υπόφυσης η έκλυση ACTH προκύπτει κάθε 1-2 ώρες και ακολουθεί αύξηση ACTH και κορτιζόλης στο πλάσμα και στη συνέχεια ταχεία πτώση ACTH και πιο αργή πτώση της κορτιζόλης. Τα επεισόδια έκλυσης είναι μεγαλύτερα χρονικά τις πρωινές ώρες, με μεγαλύτερο εύρος 3-5 ώρες μετά από ύπνο. Έτσι οι υψηλότερες τιμές κορτιζόλης παρατηρούνται 30-45 λεπτά μετά την έγερση. Τα επεισόδια υποχωρούν σταδιακά μέχρι το βράδυ.
Σε υγιείς ενήλικες η απάντηση των επινεφριδίων και της υπόφυσης στην ACTH εξαρτάται από την ηλικία , τον δείκτη μάζας σώματος (BMI) και το φύλο.Το φύλο επηρεάζει την επίδραση της ηλικίας στην αποτελεσματικότητα της ACTH ( αύξηση και μείωση , αντίστοιχα , σε γυναίκες και άνδρες ), ενω η ηλικία και το BMI μαζί επηρεάζουν την ευαισθησία των επινεφριδίων (και τα δύο αρνητικά) και την ισχύ της ACTH (και τα δύο θετικά).
Οι μηχανισμοί για την ρυθμικότητα του υποθαλαμο-υποφυσιακού άξονα είναι ακόμα ασαφείς. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η παλμική έκλυση CRH δεν είναι το σήμα για τον ρυθμό της ACTH. Μπορεί να υπάρχουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ της υπόφυσης και του φλοιού των επινεφριδίων, οι οποίες μπορεί να τροποποιούνται από την είσοδο στην υπόφυση CRH και AVP , η οποία είσοδος με τη σειρά της μπορεί να τροποποιηθεί από το feedback μέσω των υποδοχέων των γλύκο/αλατοκορτικοειδών. Οι παράγοντες που επηρεάζουν το μοντέλο έκκρισης κορτιζόλης παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον και έχουν μελετηθεί σε μονοζυγωτικούς και διζυγωτικούς άνδρες διδύμους.Φαίνεται ότι υπάρχει γονιδιακή ρύθμιση της χρονικής στιγμής που η έκκριση της κορτιζόλης είναι στα χαμηλότερα επίπεδα καθώς και για την συνολική χρονική παλμικότητα ενώ υπάρχουν ισχυρές περιβαλλοντικές επιδράσεις τόσο για την 24-ωρη μέση τιμή κορτιζόλης όσο και για την στιγμή της μέγιστης έκκρισης το πρωί.
Κιρκάδιος ρυθμός:οι άνθρωποι, όπως και τα περισσότερα είδη έχουν έναν ενδογενή βηματοδότη που δημιουργεί έναν κιρκάδιο (λατ. "circa diem-", που σημαίνει «περίπου μία ημέρα») ρυθμό σε πολλές φυσιολογικές διαδικασίες συμπεριλαμβανομένων υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Η ημερήσια διακύμανση προκύπτει από την επικοινωνία του υπεροπτικού πυρήνα του υποθαλάμου με τα επινεφρίδια και γίνεται μέσω του αυτόνομου νευρικού συστήματος και της ενδοκρινούς ρύθμισης του άξονα. Ο ρυθμός του βηματοδότη συγχρονίζεται με το φως-σκοτάδι και κατά συνέπεια με τον ύπνο-εγρήγορση. Στα εντελώς τυφλά άτομα ο ρυθμός είναι free-running με περιοδικότητα 24.5-25 ώρες. Η ηλικία που εμφανίζεται ο ρυθμός είναι ασαφής και ποικίλλει στις διάφορες μελέτες (από 3 μηνών μέχρι 3 ετών). Μελέτες σε διδύμους έχουν δείξει ότι το περιβάλλον μπορεί να είναι ισχυρός καθοριστικός παράγοντας για την έναρξη του ρυθμού (ισχυρότερος και από την γονιδιακή πληροφορία). Η φυσιολογική έκκριση κορτοζόλης είναι ανθεκτική σε οξείες αλλαγές.Δεν επηρεάζεται από παρατεταμένη κατάκλιση, πολύ φαγητό, παρατεταμένη νηστεία, στέρηση ύπνου.Μετά από ταξίδια μεγάλων αποστάσεων μπορεί να χρειαστούν 1-2 εβδομάδες για να αποκατασταθεί πλήρως ο ρυθμός και η έκθεση σε έντονο φως μπορεί να επιταχύνει την αναπροσαρμογή . Επίσης βοηθάει και η χρήση μελατονίνης πριν και μετά το ταξίδι αλλά μένει να καθοριστεί η κατάλληλη δόση , ο χρόνος και το είδος του σκευάσματος.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω τα ανθρώπινα όντα ζουν κάτω από την ισχυρή επίδραση του φωτός/σκότους που δημιουργούνται από τις μεταβολές ημέρας/νύχτας λόγω της 24-ωρης περιστροφής της γης. Ένα εξαιρετικά διατηρημένο μοριακό ρολόι εξασφαλίζει την προσαρμογή και τον εγκλιματισμό σε κάθε αλλαγή των περιβαλλοντικών συνθηκών. Το ρολόι αυτό προσαρμόζει στο φως/σκοτάδι όλες τις σωματικές δραστηριότητες όπως την πρόσληψη τροφής, τον μεταβολισμό, την ανάπαυση και τον ύπνο. Υπάρχουν 2 βασικές συνιστώσες που παράγουν τον κιρκάδιο ρυθμό η κεντρική και η περιφερική. Η κεντρική συνιστώσα βρίσκεται στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου και δρα ως "κύριο" ρολόι υπο την επίδραση του φωτός/σκότους. Το φως ταξιδεύει μέσα από τον αμφιβληστροειδή (φωτοευαίσθητα γαγγλιακά κύτταρα) και μεταφέρει χρονικές πληροφορίες σε σημεία του κεντρικού νευρικού συστήματος, τον υποθάλαμο και την επίφυση, επηρεάζει το συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα και ρυθμίζεται η έκκριση των ορμονών της υπόφυσης και της μελατονίνης, που με τη σειρά τους ελέγχουν βασικές λειτουργίες του οργανισμού όπως ο ύπνος η λήψη τροφής και η θερμοκρασία του σώματος.Η περιφερική συνιστώσα βρίσκεται σε όλα τα όργανα και τους ιστούς. Και οι 2 συνιστώσες έχουν τον ίδιο μεταγραφικό ρυθμιστικό μηχανισμό. Η κεντρική συνιστώσα επηρεάζει τον ρυθμό των περιφερικών συστημάτων μέσω χυμικών και νευρωνικών συνδέσεων. Αν καταστραφεί η κεντρική συνιστώσα χάνεται ο συγχρονισμός των περιφερικών συστημάτων, αλλά τα διάφορα όργανα διατηρούν έναν κιρκάδιο ρυθμό, γεγονός που υποδηλώνει μια σχετική αυτονομία. Όπως αναφέρθηκε τα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών ρυθμίζονται στενά και έχουν έναν συγκεκριμένο ρυθμό έκκρισης με σκοπό να βοηθήσουν την προσαρμογή των φυσικών δραστηριοτήτων. Γνωρίζουμε τώρα ότι το φως ενεργοποιεί το "κύριο" ρολόι που βρίσκεται στον υπεροπτικό πυρήνα του υποθαλάμου που με την σειρά του ενορχηστρώνει την καθημερινή ρυθμική απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών επηρεάζοντας την δραστηριότητα του υποθάλαμο-υποφυσιακού άξονα. Συμβάλλει επίσης η νεύρωση των επινεφριδίων από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο Υ-Υ άξονας επηρεάζει σχεδόν όλα τα όργανα και τους ιστούς (ομοιόσταση ΚΝΣ, καρδιαγγειακό, μεταβολισμό, ανοσοποιητικό, φλεγμονώδεις αντιδράσεις).
Οξύ stress: κινητοποιείται το σύστημα CRH-το σύστημα ceruleus / νορεπινεφρίνης ( LC -NE ) , ο Υ-Υ άξονας και το αυτόνομο νευρικό σύστημα με αποτέλεσμα παραγωγή γλυκοκορτικοειδών και αδρεναλίνης-νοραδρεναλίνης. Επίσης μεσολαβούν νευροδιαβιβαστές, κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες και ενισχύεται η ανταπόκριση σε φλεγμονή και άλλους παράγοντες πίεσης.
Φυσικές καταπονήσεις είναι σοβαρά τραύματα, εγκαύματα, ασθένειες, μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, πυρετός, φλεγμονή, υπογλυκαιμία, υπόταση, άσκηση, έκθεση σε κρύο. Η απάντηση των επινεφριδίων είναι ανάλογη με την έκταση του stress.
Χρόνιο stress: χρόνια έκκριση κορτιζόλης σε ευαίσθητα άτομα μπορεί να προκαλέσει κατάθλιψη, νευρική ανορεξία, πανικό, αλκοολισμό αλλά και μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπενία. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη, συσσώρευση λίπους και απώλεια μυικού ιστού, δυσλιπιδαιμία, χρόνια φλεγμονή, υπέρταση. Από την άλλη πλευρά σε ελαττωμένη δραστηριότητα του Υ-Υ άξονα προκύπτει χρόνια κόπωση, κατάθλιψη, αυτοάνοσα νοσήματα όπως Sjogren ή ινομυαλγία που σχετίζονται με αμβλεία και καθυστερημένη απάντηση της ACTH στην CRH και πιθανή ελαττωμένη ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή.
feedback γλυκοκορτικοειδών: σημαντικό χαρακτηριστικό της έκκρισης κορτιζόλης. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τα POMC γονίδια, με αποτέλεσμα μείωση στην συγκέντρωση mRNA POMC, POMC σύνθεση και στους υποδοχείς CRH και AVP mRNA και στην έκκριση ACTH. Φαίνεται οτι η αναστολή στην έκκριση ACTH είναι διφασική. Fast feedback μέσα στα πρώτα λεπτά και είναι ανάλογο με τον ρυθμό αύξησης των γλυκοκορτικοειδών και Slow feedback μέσα σε ώρες ή ημέρες και είναι ανάλογο με τη δόση, τη δραστικότητα και την διάρκεια δράσης των εξωγενώς χορηγούμενων γλυκοκορτικοειδών.
Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί markers για την εκτίμηση της δραστηριότητας του Υ-Υ άξονα και η μελέτη τους έχει μεγάλο ενδιαφέρον. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών που ρυθμίζουν την έκκριση ACTH και κορτιζόλης θα μας βοηθήσει να σκιαγραφήσουμε την εμπλοκή της stress-συνιστώσας σε διάφορες ασθένειες του δυτικού πολιτισμού.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου