Μεταλλάξεις που ευοδώνουν την έκτοπη εναπόθεση λίπους στο ήπαρ
Αν και το λιπώδες ήπαρ συνήθως συνδέεται με παχυσαρκία, υπάρχουν σημαντικές εξαιρέσεις όπου το λιπώδες ήπαρ και η ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη παρατηρείται σε άτομα με φυσιολογικό βάρος σώματος. Υπάρχει πολυμορφισμός στο insulin-response element για το γονίδιο που κωδικοποιεί την απολιποπρωτείνη C3 ( APOC3) που σημαίνει αύξηση στο αίμα της C3 κατά 30%. Αυτό αναστάλλει τη δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, περιορίζει την κάθαρση των χυλομικρών και προκαλεί μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία. Σαν αποτέλεσμα οι φορείς του APOC3 έχουν αυξημένη ηπατική πρόσληψη λιπιδίων και λιπώδη διήθηση και ινσουλινο/αντίσταση. Είναι αξιοσημείωτο ότι ο πολυμορφισμός έχει παρατηρηθεί μόνο σε άνδρες δείχνοντας την πιθανή προστατευτική δράση των οιστρογόνων
Αναστροφή ινσουλινο/αντίστασης και ΣΔ 2 με τη μείωση του έκτοπου λίπους
Μελέτη έδειξε ότι αποκαθιστώντας την λεπτίνη πλάσματος σε ασθενείς με ΣΔ και λιποδυστροφία επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα η γλυκόζη και τα λιπίδια νηστείας. Αυτό συνοδεύεται από σημαντική μείωση ενδοκυττάριου λίπους στο ήπαρ και τους μυς
Ομοίως, μέτρια απώλεια βάρους (περίπου 10%) με ολιγοθερμιδική δίαιτα ελαττώνει την συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ, βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, τον ρυθμό ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας σε άτομα με ΣΔ 2
Οι θειαζολιδινεδιόνες επίσης μειώνουν την ηπατική στεάτωση, βελτιώνουν την ευαισθησία του μυικού ιστού και του ήπατος, αυξάνουν την ευαισθησία του λιπώδους ιστού στην ινσουλίνη και ευοδώνουν την μετατόπιση λίπους από μυς/ήπαρ στο υποδόριο
Σκελετική αντίσταση στην ινσουλίνη και λιπώδες ήπαρ
Αυξημένο σκελετικό λίπος εμφανίζεται νωρίς στον ΣΔ 2. Σε νέα υγιή άτομα η ινσουλινο/αντίσταση στους μυς προκαλεί αθηρογόνα δυσλιπιδαιμία, αλλάζοντας την πρόσληψη υδατανθράκων και σύνθεση γλυκογόνου από το μυικό σύστημα σε ηπατική λιπογέννεση, σε αύξηση τριγλυκεριδίων και μείωση HDL. Αυτό το σχήμα αποθήκευσης ενέργειας αλλάζει πλήρως από άσκηση μέτριας έντασης. Επομένως η ινσουλινο/αντίσταση των μυών είναι πρώιμος θεραπευτικός στόχος στην πρόληψη της δυσλιπιδαιμίας και λιπώδους ήπατος
Μακροφάγα- Λιπόλυση- Φλεγμονή- Υπεργλυκαιμία νηστείας
Θα πρέπει να ταυτοποιηθούν οι παράγοντες που ευοδώνουν την ινσουλινο/αντίσταση (τη σχετική με έκτοπο λίπος) που οδηγεί σε διαταραχή ανοχής γλυκόζης και υπεργλυκαιμία νηστείας. Έχει αποδειχθεί μειωμένη λειτουργία β-κυττάρου, α-κυττάρου και φλεγμονή. Η βλάβη του β-κυττάρου οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του γονιδίου της ηπατικής νεογλυκογέννασης και η βλάβη του α-κυττάρου αναστέλλει τη δράση της ινσουλίνης μέσω της δράσης κυτοκινών και λιποκυτοκινών
Εναλλακτικά έχει προταθεί η φλεγμονή ως αιτία υπεργλυκαιμίας νηστείας. Η φλεγμονή ως αποτέλεσμα των μακροφάγων που προκαλούν λιπόλυση κατά την ρύθμιση της ηπατικής νεογλυκογέννεσης. Η αυξημένη λιπόλυση οδηγεί σε αυξημένη προσφορά λιπαρών οξέων στο ήπαρ, αυξημένη συγκέντρωση ακετυλο-CoA και αυξημένη νεογλυκογέννεση μέσω ενεργοποίησης της πυρουβικής καρβοξυλάσης. Επιπλέον υπάρχει αυξημένη προσφορά γλυκερόλης στο ήπαρ και αυξημένη μετατροπή σε γλυκόζη. Η αυξημένη ηπατική νεογλυκογέννεση οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο και αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης από το α-κύτταρο με αποτέλεσμα υπεργλυκαιμία νηστείας και μεταγευματική. Η πρόταση παραμένει να αποδειχθεί
Πιθανές θεραπείες
Η ινσουλινο/αντίσταση λόγω έκτοπου λίπους προκαλείται από συσσώρευση διακυλογλυκερόλης (DAG) και ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) στους μυς και το ήπαρ και αναστολή σηματοδότησης της ινσουλίνης στους ιστούς αυτούς. Αυτή η υπόθεση μπορεί να εξηγήσει την ινσουλινο/αντίσταση που σχετίζεται με παχυσαρκία, ηλικία, λιποδυστροφία, προ/διαβήτη και ΣΔ 2 και την βελτίωση της κατάστασης μετά από απώλεια βάρους και αγωγή με θειαζολιδινεδιόνες. Μπορεί αυτή η ινσουλινο/αντίσταση να αντιπροσωπεύει έναν αυτόνομο κυτταρικό μηχανισμό για εκτροπή της αποθήκευσης ενέργειας στα κύτταρα του ήπατος και των μυών όταν υπάρχει αυξημένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση λιπιδίων και αποθήκευση αυτής της περίσσειας στον λιπώδη ιστό
Αν και η απώλεια βάρους βελτιώνει την κατάσταση αυτή, η υποτροπή είναι πολύ συχνή. Υπάρχει ανάγκη φαρμάκου που μειώνει την έκτοπη εναπόθεση λίπους. Έχει φανεί ότι ο fibroblast growth factor 21 μειώνει την DAG–PKC δραστηριότητα στο ήπαρ και είναι υπό διερεύνηση
Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση είναι η εφαρμογή ενός liver-targeted mitochondrial protonophore.
Έχει φανεί ότι αναστρέφει την υπερτριγλυκεριδαιμία, το λιπώδες ήπαρ, την ινσουλινο/αντίσταση και τον ΣΔ. Εκτός από την μείωση του λίπους, της DAG, της δραστηριότητας PKC, μειώνει την περιεκτικότητα του ήπατος σε ακέτυλο-CoA και την ηπατική νεογλυκογέννεση. Επιπλέον αυξάνοντας την ηπατική οξείδωση του λίπους κατά 60% μειώνει την ηπατική παραγωγή της very-low-density λιποπρωτείνης με αποτέλεσμα μειωμένη προσφορά λίπους στους μυς
Επομένως οι μελέτες αυτές δείχνουν τον κρίσιμο ρόλο του έκτοπου λίπους στην ινσουλινο/αντίσταση. Δείχνουν επίσης ότι επηρεάζοντας τα μιτοχόνδρια μειώνουμε την περιεκτικότητα σε λίπος του ήπατος και των μυών και μπορούμε να προσεγγίσουμε θεραπευτικά την μη αλκοολική λιπώδη διήθηση του ήπατος, το μεταβολικό σύνδρομο και τον ΣΔ 2
Αν και το λιπώδες ήπαρ συνήθως συνδέεται με παχυσαρκία, υπάρχουν σημαντικές εξαιρέσεις όπου το λιπώδες ήπαρ και η ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη παρατηρείται σε άτομα με φυσιολογικό βάρος σώματος. Υπάρχει πολυμορφισμός στο insulin-response element για το γονίδιο που κωδικοποιεί την απολιποπρωτείνη C3 ( APOC3) που σημαίνει αύξηση στο αίμα της C3 κατά 30%. Αυτό αναστάλλει τη δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, περιορίζει την κάθαρση των χυλομικρών και προκαλεί μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία. Σαν αποτέλεσμα οι φορείς του APOC3 έχουν αυξημένη ηπατική πρόσληψη λιπιδίων και λιπώδη διήθηση και ινσουλινο/αντίσταση. Είναι αξιοσημείωτο ότι ο πολυμορφισμός έχει παρατηρηθεί μόνο σε άνδρες δείχνοντας την πιθανή προστατευτική δράση των οιστρογόνων
Αναστροφή ινσουλινο/αντίστασης και ΣΔ 2 με τη μείωση του έκτοπου λίπους
Μελέτη έδειξε ότι αποκαθιστώντας την λεπτίνη πλάσματος σε ασθενείς με ΣΔ και λιποδυστροφία επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα η γλυκόζη και τα λιπίδια νηστείας. Αυτό συνοδεύεται από σημαντική μείωση ενδοκυττάριου λίπους στο ήπαρ και τους μυς
Ομοίως, μέτρια απώλεια βάρους (περίπου 10%) με ολιγοθερμιδική δίαιτα ελαττώνει την συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ, βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, τον ρυθμό ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας σε άτομα με ΣΔ 2
Οι θειαζολιδινεδιόνες επίσης μειώνουν την ηπατική στεάτωση, βελτιώνουν την ευαισθησία του μυικού ιστού και του ήπατος, αυξάνουν την ευαισθησία του λιπώδους ιστού στην ινσουλίνη και ευοδώνουν την μετατόπιση λίπους από μυς/ήπαρ στο υποδόριο
Σκελετική αντίσταση στην ινσουλίνη και λιπώδες ήπαρ
Αυξημένο σκελετικό λίπος εμφανίζεται νωρίς στον ΣΔ 2. Σε νέα υγιή άτομα η ινσουλινο/αντίσταση στους μυς προκαλεί αθηρογόνα δυσλιπιδαιμία, αλλάζοντας την πρόσληψη υδατανθράκων και σύνθεση γλυκογόνου από το μυικό σύστημα σε ηπατική λιπογέννεση, σε αύξηση τριγλυκεριδίων και μείωση HDL. Αυτό το σχήμα αποθήκευσης ενέργειας αλλάζει πλήρως από άσκηση μέτριας έντασης. Επομένως η ινσουλινο/αντίσταση των μυών είναι πρώιμος θεραπευτικός στόχος στην πρόληψη της δυσλιπιδαιμίας και λιπώδους ήπατος
Μακροφάγα- Λιπόλυση- Φλεγμονή- Υπεργλυκαιμία νηστείας
Θα πρέπει να ταυτοποιηθούν οι παράγοντες που ευοδώνουν την ινσουλινο/αντίσταση (τη σχετική με έκτοπο λίπος) που οδηγεί σε διαταραχή ανοχής γλυκόζης και υπεργλυκαιμία νηστείας. Έχει αποδειχθεί μειωμένη λειτουργία β-κυττάρου, α-κυττάρου και φλεγμονή. Η βλάβη του β-κυττάρου οδηγεί σε αυξημένη έκφραση του γονιδίου της ηπατικής νεογλυκογέννασης και η βλάβη του α-κυττάρου αναστέλλει τη δράση της ινσουλίνης μέσω της δράσης κυτοκινών και λιποκυτοκινών
Εναλλακτικά έχει προταθεί η φλεγμονή ως αιτία υπεργλυκαιμίας νηστείας. Η φλεγμονή ως αποτέλεσμα των μακροφάγων που προκαλούν λιπόλυση κατά την ρύθμιση της ηπατικής νεογλυκογέννεσης. Η αυξημένη λιπόλυση οδηγεί σε αυξημένη προσφορά λιπαρών οξέων στο ήπαρ, αυξημένη συγκέντρωση ακετυλο-CoA και αυξημένη νεογλυκογέννεση μέσω ενεργοποίησης της πυρουβικής καρβοξυλάσης. Επιπλέον υπάρχει αυξημένη προσφορά γλυκερόλης στο ήπαρ και αυξημένη μετατροπή σε γλυκόζη. Η αυξημένη ηπατική νεογλυκογέννεση οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ινσουλίνης από το β-κύτταρο και αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης από το α-κύτταρο με αποτέλεσμα υπεργλυκαιμία νηστείας και μεταγευματική. Η πρόταση παραμένει να αποδειχθεί
Πιθανές θεραπείες
Η ινσουλινο/αντίσταση λόγω έκτοπου λίπους προκαλείται από συσσώρευση διακυλογλυκερόλης (DAG) και ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) στους μυς και το ήπαρ και αναστολή σηματοδότησης της ινσουλίνης στους ιστούς αυτούς. Αυτή η υπόθεση μπορεί να εξηγήσει την ινσουλινο/αντίσταση που σχετίζεται με παχυσαρκία, ηλικία, λιποδυστροφία, προ/διαβήτη και ΣΔ 2 και την βελτίωση της κατάστασης μετά από απώλεια βάρους και αγωγή με θειαζολιδινεδιόνες. Μπορεί αυτή η ινσουλινο/αντίσταση να αντιπροσωπεύει έναν αυτόνομο κυτταρικό μηχανισμό για εκτροπή της αποθήκευσης ενέργειας στα κύτταρα του ήπατος και των μυών όταν υπάρχει αυξημένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση λιπιδίων και αποθήκευση αυτής της περίσσειας στον λιπώδη ιστό
Αν και η απώλεια βάρους βελτιώνει την κατάσταση αυτή, η υποτροπή είναι πολύ συχνή. Υπάρχει ανάγκη φαρμάκου που μειώνει την έκτοπη εναπόθεση λίπους. Έχει φανεί ότι ο fibroblast growth factor 21 μειώνει την DAG–PKC δραστηριότητα στο ήπαρ και είναι υπό διερεύνηση
Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση είναι η εφαρμογή ενός liver-targeted mitochondrial protonophore.
Έχει φανεί ότι αναστρέφει την υπερτριγλυκεριδαιμία, το λιπώδες ήπαρ, την ινσουλινο/αντίσταση και τον ΣΔ. Εκτός από την μείωση του λίπους, της DAG, της δραστηριότητας PKC, μειώνει την περιεκτικότητα του ήπατος σε ακέτυλο-CoA και την ηπατική νεογλυκογέννεση. Επιπλέον αυξάνοντας την ηπατική οξείδωση του λίπους κατά 60% μειώνει την ηπατική παραγωγή της very-low-density λιποπρωτείνης με αποτέλεσμα μειωμένη προσφορά λίπους στους μυς
Επομένως οι μελέτες αυτές δείχνουν τον κρίσιμο ρόλο του έκτοπου λίπους στην ινσουλινο/αντίσταση. Δείχνουν επίσης ότι επηρεάζοντας τα μιτοχόνδρια μειώνουμε την περιεκτικότητα σε λίπος του ήπατος και των μυών και μπορούμε να προσεγγίσουμε θεραπευτικά την μη αλκοολική λιπώδη διήθηση του ήπατος, το μεταβολικό σύνδρομο και τον ΣΔ 2
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου