Η αδιπονεκτίνη η οποία βρίσκεται στον ορρό σε 3 μορφές, ως τριμερές, εξαμερές και υψηλού μοριακού βάρους μόριο (HMW), αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και έχει ισχυρή αντιφλεγμονώδη και αντιδιαβητική δράση. Διαφορετικά μόρια έχουν διαφορετικές δράσεις σε ιστούς στόχους και κινητοποιούν διαφορετικά βιολογικά μονοπάτια
Η αδιπονεκτίνη έχει εξαιρετικές δυνατότητες ως θεραπευτικός στόχος σε πολλά νοσήματα που σχετίζονται με παχυσαρκία όπως ο σακχαρώδης διαβήτης 2, η μη αλκοολική, λιπώδης ηπατίτις και η αθηροσκλήρυνση. Ο χειρισμός της αδιπονεκτίνης που κυκλοφορεί στον ορρό είναι αρκετά δύσκολος λόγω πολύπλοκου πολυμερισμού του μορίου της και των υψηλών συγκεντρώσεων της. Επομένως η
χρήση της ως θεραπευτικό όπλο εξαρτάται από την κατανόηση των κυτταρικών μηχανισμών της σύνθεσης, έκκρισης και δράσης της
Η HMW μορφή φαίνεται ότι είναι η πιο δραστική στην προστασία από τον διαβήτη. Ελαττωμένα της επίπεδα συνδέονται με αυξημένη αντίσταση ινσουλίνης και τις μεταβολικές της επιπλοκές. Αυξημένα της επίπεδα φαίνεται ότι συνδέονται με την ινσουλινο/ευαισθητοποιητική δράση των θειαζολιδιεδιονών (TZDs). Ωστόσο ο τρόπος δράσης παραμένει ασαφής και αυτό εμποδίζει την ανάπτυξη θεραπευτικών αγωγών που σχετίζονται με την αδιπονεκτίνη
Μοριακή δομή και πολυμερισμός
Ανήκει στο συμπλήρωμα, αποτελείται από ένα αμινοτελικό άκρο, μια μεταβλητή περιοχή, ένα κολλαγονικό κομμάτι και ένα καρβοξυτελικό άκρο. Υπάρχει μια κυστείνη στο αμινοτελικό άκρο της (στη θέση 36 στον άνθρωπο) και ο δισουλφιδικός δεσμός μέσω αυτής είναι βασικός για τον πολυμερισμό και την έκκριση της αδιπονεκτίνης. Η κυστείνη αυτή μπορεί να συμβάλλει στην μείωση της στο πλάσμα σε άτομα με διαβήτη
Ο πολυμερισμός της επίσης ρυθμίζεται με υδροξυλίωση και γλυκοζυλίωση. Ένας αριθμός μεταλλάξεων έχει βρεθεί και σχετίζεται με μειωμένο πολυμερισμό και μεταβολικά νοσήματα
Αδιπονεκτίνη και ενδοπλασματικό δίκτυο
Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η παχυσαρκία προκαλεί έντονο stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο το οποίο σχετίζεται με την μείωση της αδιπονεκτίνης που παρατηρείται στην παχυσαρκία. Το ενδοπλασματικό δίκτυο είναι ένα ευκαρυωτικό οργανίδιο υπεύθυνο για εξειδικευμένες λειτουργίες όπως η μετάφραση των πρωτεϊνών η μεταφορά τους στην μεμβράνη και η έκκριση. Πολυάριθμες πρωτείνες βρίσκονται στον αυλό του. Στην παχυσαρκία υπάρχει αυξημένη ζήτηση προκειμένου να διατηρηθεί το κύτταρο λειτουργικό και αυτό προκαλεί έντονο stress. Όταν προκαλούμε χημικό stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο αναστέλλοντας την Ca-ΑΤPάση ελαττώνονται τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης στα λιποκύτταρα. Επίσης υπάρχει η οξιδορεδουκτάση A-like πρωτείνη (DsbA-L) της οποίας η υπερέκφραση ελαττώνει το stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο και αυξάνει την αδιπονεκτίνη
Αδιπονεκτίνη και μιτοχόνδρια
Πρόσφατες μελέτες δείχνουν πιθανή σχέση μεταξύ μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και ελαττωμένης σύνθεσης και δράσης της αδιπονεκτίνης. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός όμως η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων προκαλεί stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο και ίσως με αυτό τον μηχανισμό μείωση της αδιπονεκτίνης
Ιστοί στόχοι αδιπονεκτίνης
Ο κύριος στόχος είναι το ήπαρ. Η αδιπονεκτίνη κινητοποιεί την ΑΜP-πρωτεϊνική κινάση και ελαττώνει την έκφραση των γλυκονεογεννετικών ενζύμων όπως η φωσφοενολοπυρουβική καρβοξυλάση και η γλυκοζο-6-φωσφατάση ελαττώνοντας την γλυκονεογέννεση . Αυξάνοντας την HMW μορφή της αδιπονεκτίνης προκύπτει παχυσαρκία, ινσουλινο/αντίσταση και ηπατοστεάτωση. Επίσης φαίνεται ότι καταστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης με αύξηση των ηπατικών υποδοχέων ινσουλίνης. Ένας άλλος μηχανισμός δράσης της που έχει προταθεί είναι μέσω αυξητικών παραγόντων όπως οι platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), και andheparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF)
Στους σκελετικούς μύες μέσω της ΑΜP-πρωτεϊνική κινάσης αυξάνει την οξείδωση λιπαρών οξέων και την πρόσληψη γλυκόζης. Δράση της έχει βρεθεί σε καρδιομυοκύτταρα, μονοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα. Επίσης στο ΚΝΣ όπου ρυθμίζει την όρεξη και το ενεργειακό ισοζύγιο. Υποδοχείς της (AdipoR1 και AdipoR2) έχουν βρεθεί στους πυρήνες του υποθαλάμου. Ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση της αυξάνει τους υποδοχείς της. Η τριμερής μορφή της περνά τον αιματο/εγκεφαλικό φραγμό. Δεν έχει διευκρινιστεί αν αυξάνει ή καταστέλλει την πρόσληψη τροφής
Πρόσφατη μελέτη δείχνει πιθανή αντικαταθλιπτική δράση
Συμπέρασμα
Η αδιπονεκτίνη κυκλοφορεί με διάφορές μορφές. Η μορφή HMW φαίνεται ότι αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη κυρίως στο ήπαρ και μειώνει την παραγωγή γλυκόζης. Μετά από πρωτεόλυση το μόριο που προκύπτει μέσω ΑΜP-πρωτεϊνική κινάσης ενεργοποιεί την οξείδωση των λιπαρών οξέων στους σκελετικούς μύες και προωθεί την πρόσληψη γλυκόζης. Η τριμερής και εξαμερής μορφή της στο ΚΝΣ ρυθμίζει την όρεξη και το ενεργειακό ισοζύγιο και έχει αντικαταθλιπτική δράση. Τα επίπεδα της καταστέλλονται στην παχυσαρκία. Το κυτταρικό stress προκαλεί μείωση αδιπονεκτίνης. Όλα τα ανωτέρω σημαίνουν ότι μελλοντικά μπορούν να αναπτυχθούν καινούριες στρατηγικές για την αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου και των επιπλοκών του
Η αδιπονεκτίνη έχει εξαιρετικές δυνατότητες ως θεραπευτικός στόχος σε πολλά νοσήματα που σχετίζονται με παχυσαρκία όπως ο σακχαρώδης διαβήτης 2, η μη αλκοολική, λιπώδης ηπατίτις και η αθηροσκλήρυνση. Ο χειρισμός της αδιπονεκτίνης που κυκλοφορεί στον ορρό είναι αρκετά δύσκολος λόγω πολύπλοκου πολυμερισμού του μορίου της και των υψηλών συγκεντρώσεων της. Επομένως η
χρήση της ως θεραπευτικό όπλο εξαρτάται από την κατανόηση των κυτταρικών μηχανισμών της σύνθεσης, έκκρισης και δράσης της
Η HMW μορφή φαίνεται ότι είναι η πιο δραστική στην προστασία από τον διαβήτη. Ελαττωμένα της επίπεδα συνδέονται με αυξημένη αντίσταση ινσουλίνης και τις μεταβολικές της επιπλοκές. Αυξημένα της επίπεδα φαίνεται ότι συνδέονται με την ινσουλινο/ευαισθητοποιητική δράση των θειαζολιδιεδιονών (TZDs). Ωστόσο ο τρόπος δράσης παραμένει ασαφής και αυτό εμποδίζει την ανάπτυξη θεραπευτικών αγωγών που σχετίζονται με την αδιπονεκτίνη
Μοριακή δομή και πολυμερισμός
Ανήκει στο συμπλήρωμα, αποτελείται από ένα αμινοτελικό άκρο, μια μεταβλητή περιοχή, ένα κολλαγονικό κομμάτι και ένα καρβοξυτελικό άκρο. Υπάρχει μια κυστείνη στο αμινοτελικό άκρο της (στη θέση 36 στον άνθρωπο) και ο δισουλφιδικός δεσμός μέσω αυτής είναι βασικός για τον πολυμερισμό και την έκκριση της αδιπονεκτίνης. Η κυστείνη αυτή μπορεί να συμβάλλει στην μείωση της στο πλάσμα σε άτομα με διαβήτη
Ο πολυμερισμός της επίσης ρυθμίζεται με υδροξυλίωση και γλυκοζυλίωση. Ένας αριθμός μεταλλάξεων έχει βρεθεί και σχετίζεται με μειωμένο πολυμερισμό και μεταβολικά νοσήματα
Αδιπονεκτίνη και ενδοπλασματικό δίκτυο
Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η παχυσαρκία προκαλεί έντονο stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο το οποίο σχετίζεται με την μείωση της αδιπονεκτίνης που παρατηρείται στην παχυσαρκία. Το ενδοπλασματικό δίκτυο είναι ένα ευκαρυωτικό οργανίδιο υπεύθυνο για εξειδικευμένες λειτουργίες όπως η μετάφραση των πρωτεϊνών η μεταφορά τους στην μεμβράνη και η έκκριση. Πολυάριθμες πρωτείνες βρίσκονται στον αυλό του. Στην παχυσαρκία υπάρχει αυξημένη ζήτηση προκειμένου να διατηρηθεί το κύτταρο λειτουργικό και αυτό προκαλεί έντονο stress. Όταν προκαλούμε χημικό stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο αναστέλλοντας την Ca-ΑΤPάση ελαττώνονται τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης στα λιποκύτταρα. Επίσης υπάρχει η οξιδορεδουκτάση A-like πρωτείνη (DsbA-L) της οποίας η υπερέκφραση ελαττώνει το stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο και αυξάνει την αδιπονεκτίνη
Αδιπονεκτίνη και μιτοχόνδρια
Πρόσφατες μελέτες δείχνουν πιθανή σχέση μεταξύ μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και ελαττωμένης σύνθεσης και δράσης της αδιπονεκτίνης. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός όμως η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων προκαλεί stress στο ενδοπλασματικό δίκτυο και ίσως με αυτό τον μηχανισμό μείωση της αδιπονεκτίνης
Ιστοί στόχοι αδιπονεκτίνης
Ο κύριος στόχος είναι το ήπαρ. Η αδιπονεκτίνη κινητοποιεί την ΑΜP-πρωτεϊνική κινάση και ελαττώνει την έκφραση των γλυκονεογεννετικών ενζύμων όπως η φωσφοενολοπυρουβική καρβοξυλάση και η γλυκοζο-6-φωσφατάση ελαττώνοντας την γλυκονεογέννεση . Αυξάνοντας την HMW μορφή της αδιπονεκτίνης προκύπτει παχυσαρκία, ινσουλινο/αντίσταση και ηπατοστεάτωση. Επίσης φαίνεται ότι καταστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης με αύξηση των ηπατικών υποδοχέων ινσουλίνης. Ένας άλλος μηχανισμός δράσης της που έχει προταθεί είναι μέσω αυξητικών παραγόντων όπως οι platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), και andheparin-binding epidermal growth factor-like growth factor (HB-EGF)
Στους σκελετικούς μύες μέσω της ΑΜP-πρωτεϊνική κινάσης αυξάνει την οξείδωση λιπαρών οξέων και την πρόσληψη γλυκόζης. Δράση της έχει βρεθεί σε καρδιομυοκύτταρα, μονοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα. Επίσης στο ΚΝΣ όπου ρυθμίζει την όρεξη και το ενεργειακό ισοζύγιο. Υποδοχείς της (AdipoR1 και AdipoR2) έχουν βρεθεί στους πυρήνες του υποθαλάμου. Ενδοεγκεφαλοκοιλιακή έγχυση της αυξάνει τους υποδοχείς της. Η τριμερής μορφή της περνά τον αιματο/εγκεφαλικό φραγμό. Δεν έχει διευκρινιστεί αν αυξάνει ή καταστέλλει την πρόσληψη τροφής
Πρόσφατη μελέτη δείχνει πιθανή αντικαταθλιπτική δράση
Συμπέρασμα
Η αδιπονεκτίνη κυκλοφορεί με διάφορές μορφές. Η μορφή HMW φαίνεται ότι αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη κυρίως στο ήπαρ και μειώνει την παραγωγή γλυκόζης. Μετά από πρωτεόλυση το μόριο που προκύπτει μέσω ΑΜP-πρωτεϊνική κινάσης ενεργοποιεί την οξείδωση των λιπαρών οξέων στους σκελετικούς μύες και προωθεί την πρόσληψη γλυκόζης. Η τριμερής και εξαμερής μορφή της στο ΚΝΣ ρυθμίζει την όρεξη και το ενεργειακό ισοζύγιο και έχει αντικαταθλιπτική δράση. Τα επίπεδα της καταστέλλονται στην παχυσαρκία. Το κυτταρικό stress προκαλεί μείωση αδιπονεκτίνης. Όλα τα ανωτέρω σημαίνουν ότι μελλοντικά μπορούν να αναπτυχθούν καινούριες στρατηγικές για την αντιμετώπιση του μεταβολικού συνδρόμου και των επιπλοκών του
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου