Ο σακχαρώδης διαβήτης και η φλεγμονή έχουν συσχετιστεί από ετών μετά την παρατήρηση ότι η λήψη μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους σε υψηλή δόση μειώνει την γλυκοζουρία. Η σκέψη ότι η φλεγμονή και η μεταβολική νόσος συνδέονται υπάρχει από τα μέσα του 20ου αιώνα, η απόδειξη προέκυψε πριν 20 χρόνια όταν ο Hotamisligil και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι το mRNA του proinflammatory cytokine tumor necrosis factor alpha (TNFa) παρουσίασε αυξημένη έκφραση στον λιπώδη ιστό παχύσαρκων τρωκτικών και όταν εξουδετερώθηκε ο TNFa αυξήθηκε η δράση της ινσουλίνης. Περαιτέρω μελέτη έδειξε ότι στοχευμένες μεταλλάξεις σε TNF υποδοχείς βελτίωσαν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Το καινούριο κεφάλαιο μελέτης λέγεται <<ανοσομεταβολισμός>>
Στη συνέχεια ανακαλύφθηκαν δύο μόρια κλειδιά του διαμεμβρανικού TNF υποδοχέα, ο αναστολέας της Κ-Β κινάσης (inhibitor of kappa B kinase (IKK) και η c-Jun NH2-τελική κινάση (JNK) κρίσιμα για την κατανόηση της παχυσαρκίας και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Ο ΙΚΚ έχει ουσιαστικό ρόλο στην ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα kB (NF-kB)-μια οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων υπεύθυνων για την επαγωγή φλεγμονοδών γονιδίων αλλά και την επαγόμενη από την παχυσαρκία ινσουλινο/αντίσταση. Ο JNK είναι μέλος της mitogen-activated protein kinase (MAPK)-οικογένειας απαραίτητη για να ανταποκριθεί το κύτταρο στις αλλαγές του περιβάλλοντος. Το μεταβολικό σύνδρομο σημαίνει χρόνια αύξηση φλεγμονοδών μορίων όπως οι κυτοκίνες, οι πρωτείνες οξείας φάσης και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα τα οποία ενεργοποιούν τον JNK .
Επομένως και τα δύο μόρια είναι κινάσες που επάγουν την φλεγμονή. Στην ινσουλινο/αντίσταση λειτουργούν με δύο κυρίαρχους μηχανισμούς: με την μεταγραφική αύξηση προφλεγμονοδών γονιδίων και με την φωσφορυλίωση των insulin receptor substrates (IRS) που αναστέλλει το μονοπάτι κινητοποίησης της ινσουλίνης. Στους μηχανισμούς αυτούς φαίνεται να εμπλέκεται και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Ο όρος ιντερλευκίνη περιγράφει μια ομάδα κυτοκινών με ανοσορυθμιστικές λειτουργίες στα λευκά αιμοσφαίρια (παραγωγή-ωρίμανση-μετανάστευση-προσκόλληση). Η κύρια λειτουργία τους είναι να ξεκινούν την ανοσοαπάντηση δεσμεύοντας υψηλής συγγένειας υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου. Δρουν παρακρινικά ή αυτοκρινικά. Όμως δεν αποτελούν μέρος μόνο του ανοσοποιητικού αλλά εκκρίνονται από πολλά διαφορετικά κύτταρα στο σώμα, κάποια από τα οποία έχουν βασικό ρόλο στο μεταβολικό σύνδρομο
IL-1 ομάδα κυτοκινών και μεταβολική νόσος
Αν και ο ΣΔ τύπου 1 και τύπου 2 είναι διαφορετικά νοσήματα φαίνεται ότι έχουν κοινά στοιχεία
Και τα δύο νοσήματα χαρακτηρίζονται από καταστροφή β-κυττάρων. Ο μοριακός μηχανισμός του τύπου 1 είναι γνωστός (αυτοάνοσο νόσημα) ενώ στον τύπο 2 είναι λιγότερο κατανοητός. Είναι σαφές ότι η υπερινσουλιναιμία ή η υπερέκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα επιδεινώνει τη λειτουργία τους και οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Τι είναι αυτό που ξεκινάει τη διαδικασία της απόπτωσης είναι αντικείμενο συζήτησης αλλά έχει γίνει προφανές ότι η IL-1β έχει σημαντικό ρόλο
Σε τομές παγκρέατος από ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 φαίνονται αυξημένα τα επίπεδα IL-1β ενώ τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης αυξάνουν την παραγωγή της in vitro. Επιπλέον ο αποκλεισμός της με ανταγωνιστή του υποδοχέα της βελτιώνει τη γλυκαιμία και την λειτουργία των β-κυττάρων και ελαττώνει τους δείκτες συστηματικής φλεγμονής σε ασθενείς με ΣΔ 2. Η μελέτη CANTOS δοκιμάζει την αποτελεσματικότητα του canakinumab-μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της IL-1β για καρδιαγγειακή νόσο και ΣΔ 2. Επίσης μελετάται σαν αναστολέας IL-1β μια καινούρια κατηγορία ενώσεων που περιέχουν σουλφονυλουρία και που ονομάζονται ‘cytokine-release inhibitory drugs’
(CRIDs). Αναμένονται τα αποτελέσματα της μελέτη
Επιπλέον υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι βλάβη στον μεταβολισμό των λιπιδίων σε βασικά μεταβολικά όργανα, όπως ο σκελετικός μυς και το ήπαρ έχουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Ένα τέτοιο λιπίδιο είναι το κεραμίδιο που προκαλεί ινσουλινο/αντίσταση αναστέλλοντας την ικανότητα της ινσουλίνης να ενεργοποιεί το μεταβολικό της μονοπάτι
Ο παράδοξος ρόλος της IL-18
Εκφράζεται στο ήπαρ, λίπος, σκελετό, πάγκρεας, εγκέφαλο και ενδοθήλιο. Φαίνεται ότι μεσολαβεί στην ινσουλινο/αντίσταση στα πλαίσια της φλεγμονής που προκαλεί η παχυσαρκία. Τα επίπεδα της είναι αυξημένα σε παχύσαρκα άτομα και σε ασθενείς με ΣΔ 2
IL-33
Στενή ομολογία στην αλληλουχία της με την IL-18, εκφράζεται στα λιποκύτταρα και προλιποκύτταρα. Πρόσφατη μελέτη δείχνει πιθανή προστατευτική δράση στην μεταβολική ομοιόσταση. Σε παχύσαρκα ob / ob ποντίκια χορήγηση της ελαττώνει το λίπος, την γλυκόζη νηστείας και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Φαίνεται ότι μπορεί να έχει προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη φλεγμονής στον λιπώδη ιστό παχύσαρκων ασθενών
IL-6
Ανήκει στις μακρού τύπου κυτοκίνες. Η παχυσαρκία οδηγεί σε παραγωγή κυτοκινών συμπεριλαμβανομένης της IL-6 από τα μακροφάγα και ή/τα λιποκύτταρα . Πολλές μελέτες δείχνουν ότι προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη. Όμως αν έχει θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα είναι αντικείμενο διαμάχης κυρίως μετά την ανακάλυψη ότι παράγεται και εκλύεται από κύτταρα σκελετικού μυός σαν απάντηση σε μυικές συσπάσεις- η ευαισθησία στην ινσουλίνη αυξάνεται αμέσως μετά την άσκηση. Επιπλέον φαίνεται ότι συμμετέχει άμεσα μετά τη σύσπαση στην επικοινωνία του σκελετικού μυός με το ήπαρ, τον λιπώδη ιστό, το έντερο, το πάγκρεας και τον εγκέφαλο. Οι ανωτέρω ανακαλύψεις ορίζουν τον μυικό ιστό ως ενδοκρινικό όργανο που παράγει μυοκίνες. Από πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι μπορεί να αποτρέψει την παχυσαρκία/ινσουλινο/αντίσταση με διάφορα μεταβολικά μονοπάτια όπως αυξημένη κεντρική δράση της λεπτίνης και προστασία από διατροφική παχυσαρκία
Άλλες κυτοκίνες IL-10, IL-13, IL-15
Η IL-10 είναι ρυθμιστική κυτοκίνη με πολλές δράσεις σε πολλά κύτταρα και γνωστό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού. Μαζί με τις IL-4 και IL-13 είναι γνωστές ως αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Η κύρια δράση της είναι να περιορίζει και να τερματίζει την φλεγμονώδη αντίδραση και να μειώνει τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οξεία έγχυση της μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η υπερέκφραση της απέτρεψε τη διήθηση του λιπώδους ιστού από μακροφάγα
Παρόμοια οι IL-4 και IL-13 κινητοποιούν μακροφάγα και συμμετέχουν στην φλεγμονή του λιπώδους ιστού μετά αυξημένη θρέψη. Υπάρχουν πρόσφατες ενδείξεις ότι η IL-13 έχει άμεσο ρόλο στην ομοιόσταση της γλυκόζης και επίσης συντίθεται/εκλύεται από σκελετικούς μύες και ευοδώνει την πρόσληψη γλυκόζης μέσω ινσουλίνης. Επιπλέον τα επίπεδα της είναι χαμηλότερα σε ΣΔ 2
Η IL-15 εκκρίνεται μετά από ιογενείς λοιμώξεις και εκφράζεται στον ανθρώπινο σκελετικό μυ. Δρα αναβολικά στον μυικό ιστό και πιθανώς μειώνει τη μάζα του λιπώδους ιστού-με επιλεκτική δράση κυρίως στο σπλαχνικό λίπος. Δύο πρόσφατες μελέτες δείχνουν πιθανή θετική δράση στον μεταβολισμό
Τελικές παρατηρήσεις
Σαφώς η φλεγμονή είναι προσαρμοστικός μηχανισμός, που καταναλώνει ενέργεια και η ινετρλευκίνη που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά είναι η IL-1b. Για τις κυτοκίνες IL-6, IL-13, IL-18, και IL-33 οι ενδείξεις αυξάνουν. Φαίνεται ότι οι αποθήκες ενέργειας είναι βασικές για την οργάνωση της φλεγμονώδους αντίδρασης. Η κινητοποίηση αυτών των κυτοκινών φαίνεται ότι έχει θετική επίδραση στον μεταβολισμό σε καταστάσεις αυξημένης θρέψης και είναι απαραίτητη για την διατήρηση της ενεργειακής ισορροπίας
Στη συνέχεια ανακαλύφθηκαν δύο μόρια κλειδιά του διαμεμβρανικού TNF υποδοχέα, ο αναστολέας της Κ-Β κινάσης (inhibitor of kappa B kinase (IKK) και η c-Jun NH2-τελική κινάση (JNK) κρίσιμα για την κατανόηση της παχυσαρκίας και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Ο ΙΚΚ έχει ουσιαστικό ρόλο στην ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα kB (NF-kB)-μια οικογένεια μεταγραφικών παραγόντων υπεύθυνων για την επαγωγή φλεγμονοδών γονιδίων αλλά και την επαγόμενη από την παχυσαρκία ινσουλινο/αντίσταση. Ο JNK είναι μέλος της mitogen-activated protein kinase (MAPK)-οικογένειας απαραίτητη για να ανταποκριθεί το κύτταρο στις αλλαγές του περιβάλλοντος. Το μεταβολικό σύνδρομο σημαίνει χρόνια αύξηση φλεγμονοδών μορίων όπως οι κυτοκίνες, οι πρωτείνες οξείας φάσης και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα τα οποία ενεργοποιούν τον JNK .
Επομένως και τα δύο μόρια είναι κινάσες που επάγουν την φλεγμονή. Στην ινσουλινο/αντίσταση λειτουργούν με δύο κυρίαρχους μηχανισμούς: με την μεταγραφική αύξηση προφλεγμονοδών γονιδίων και με την φωσφορυλίωση των insulin receptor substrates (IRS) που αναστέλλει το μονοπάτι κινητοποίησης της ινσουλίνης. Στους μηχανισμούς αυτούς φαίνεται να εμπλέκεται και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6). Ο όρος ιντερλευκίνη περιγράφει μια ομάδα κυτοκινών με ανοσορυθμιστικές λειτουργίες στα λευκά αιμοσφαίρια (παραγωγή-ωρίμανση-μετανάστευση-προσκόλληση). Η κύρια λειτουργία τους είναι να ξεκινούν την ανοσοαπάντηση δεσμεύοντας υψηλής συγγένειας υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου. Δρουν παρακρινικά ή αυτοκρινικά. Όμως δεν αποτελούν μέρος μόνο του ανοσοποιητικού αλλά εκκρίνονται από πολλά διαφορετικά κύτταρα στο σώμα, κάποια από τα οποία έχουν βασικό ρόλο στο μεταβολικό σύνδρομο
IL-1 ομάδα κυτοκινών και μεταβολική νόσος
Αν και ο ΣΔ τύπου 1 και τύπου 2 είναι διαφορετικά νοσήματα φαίνεται ότι έχουν κοινά στοιχεία
Και τα δύο νοσήματα χαρακτηρίζονται από καταστροφή β-κυττάρων. Ο μοριακός μηχανισμός του τύπου 1 είναι γνωστός (αυτοάνοσο νόσημα) ενώ στον τύπο 2 είναι λιγότερο κατανοητός. Είναι σαφές ότι η υπερινσουλιναιμία ή η υπερέκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα επιδεινώνει τη λειτουργία τους και οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης. Τι είναι αυτό που ξεκινάει τη διαδικασία της απόπτωσης είναι αντικείμενο συζήτησης αλλά έχει γίνει προφανές ότι η IL-1β έχει σημαντικό ρόλο
Σε τομές παγκρέατος από ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 φαίνονται αυξημένα τα επίπεδα IL-1β ενώ τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης αυξάνουν την παραγωγή της in vitro. Επιπλέον ο αποκλεισμός της με ανταγωνιστή του υποδοχέα της βελτιώνει τη γλυκαιμία και την λειτουργία των β-κυττάρων και ελαττώνει τους δείκτες συστηματικής φλεγμονής σε ασθενείς με ΣΔ 2. Η μελέτη CANTOS δοκιμάζει την αποτελεσματικότητα του canakinumab-μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της IL-1β για καρδιαγγειακή νόσο και ΣΔ 2. Επίσης μελετάται σαν αναστολέας IL-1β μια καινούρια κατηγορία ενώσεων που περιέχουν σουλφονυλουρία και που ονομάζονται ‘cytokine-release inhibitory drugs’
(CRIDs). Αναμένονται τα αποτελέσματα της μελέτη
Επιπλέον υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι βλάβη στον μεταβολισμό των λιπιδίων σε βασικά μεταβολικά όργανα, όπως ο σκελετικός μυς και το ήπαρ έχουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Ένα τέτοιο λιπίδιο είναι το κεραμίδιο που προκαλεί ινσουλινο/αντίσταση αναστέλλοντας την ικανότητα της ινσουλίνης να ενεργοποιεί το μεταβολικό της μονοπάτι
Ο παράδοξος ρόλος της IL-18
Εκφράζεται στο ήπαρ, λίπος, σκελετό, πάγκρεας, εγκέφαλο και ενδοθήλιο. Φαίνεται ότι μεσολαβεί στην ινσουλινο/αντίσταση στα πλαίσια της φλεγμονής που προκαλεί η παχυσαρκία. Τα επίπεδα της είναι αυξημένα σε παχύσαρκα άτομα και σε ασθενείς με ΣΔ 2
IL-33
Στενή ομολογία στην αλληλουχία της με την IL-18, εκφράζεται στα λιποκύτταρα και προλιποκύτταρα. Πρόσφατη μελέτη δείχνει πιθανή προστατευτική δράση στην μεταβολική ομοιόσταση. Σε παχύσαρκα ob / ob ποντίκια χορήγηση της ελαττώνει το λίπος, την γλυκόζη νηστείας και βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Φαίνεται ότι μπορεί να έχει προστατευτικό ρόλο στην ανάπτυξη φλεγμονής στον λιπώδη ιστό παχύσαρκων ασθενών
IL-6
Ανήκει στις μακρού τύπου κυτοκίνες. Η παχυσαρκία οδηγεί σε παραγωγή κυτοκινών συμπεριλαμβανομένης της IL-6 από τα μακροφάγα και ή/τα λιποκύτταρα . Πολλές μελέτες δείχνουν ότι προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη. Όμως αν έχει θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα είναι αντικείμενο διαμάχης κυρίως μετά την ανακάλυψη ότι παράγεται και εκλύεται από κύτταρα σκελετικού μυός σαν απάντηση σε μυικές συσπάσεις- η ευαισθησία στην ινσουλίνη αυξάνεται αμέσως μετά την άσκηση. Επιπλέον φαίνεται ότι συμμετέχει άμεσα μετά τη σύσπαση στην επικοινωνία του σκελετικού μυός με το ήπαρ, τον λιπώδη ιστό, το έντερο, το πάγκρεας και τον εγκέφαλο. Οι ανωτέρω ανακαλύψεις ορίζουν τον μυικό ιστό ως ενδοκρινικό όργανο που παράγει μυοκίνες. Από πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι μπορεί να αποτρέψει την παχυσαρκία/ινσουλινο/αντίσταση με διάφορα μεταβολικά μονοπάτια όπως αυξημένη κεντρική δράση της λεπτίνης και προστασία από διατροφική παχυσαρκία
Άλλες κυτοκίνες IL-10, IL-13, IL-15
Η IL-10 είναι ρυθμιστική κυτοκίνη με πολλές δράσεις σε πολλά κύτταρα και γνωστό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού. Μαζί με τις IL-4 και IL-13 είναι γνωστές ως αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Η κύρια δράση της είναι να περιορίζει και να τερματίζει την φλεγμονώδη αντίδραση και να μειώνει τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οξεία έγχυση της μπορεί να βελτιώσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η υπερέκφραση της απέτρεψε τη διήθηση του λιπώδους ιστού από μακροφάγα
Παρόμοια οι IL-4 και IL-13 κινητοποιούν μακροφάγα και συμμετέχουν στην φλεγμονή του λιπώδους ιστού μετά αυξημένη θρέψη. Υπάρχουν πρόσφατες ενδείξεις ότι η IL-13 έχει άμεσο ρόλο στην ομοιόσταση της γλυκόζης και επίσης συντίθεται/εκλύεται από σκελετικούς μύες και ευοδώνει την πρόσληψη γλυκόζης μέσω ινσουλίνης. Επιπλέον τα επίπεδα της είναι χαμηλότερα σε ΣΔ 2
Η IL-15 εκκρίνεται μετά από ιογενείς λοιμώξεις και εκφράζεται στον ανθρώπινο σκελετικό μυ. Δρα αναβολικά στον μυικό ιστό και πιθανώς μειώνει τη μάζα του λιπώδους ιστού-με επιλεκτική δράση κυρίως στο σπλαχνικό λίπος. Δύο πρόσφατες μελέτες δείχνουν πιθανή θετική δράση στον μεταβολισμό
Τελικές παρατηρήσεις
Σαφώς η φλεγμονή είναι προσαρμοστικός μηχανισμός, που καταναλώνει ενέργεια και η ινετρλευκίνη που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά είναι η IL-1b. Για τις κυτοκίνες IL-6, IL-13, IL-18, και IL-33 οι ενδείξεις αυξάνουν. Φαίνεται ότι οι αποθήκες ενέργειας είναι βασικές για την οργάνωση της φλεγμονώδους αντίδρασης. Η κινητοποίηση αυτών των κυτοκινών φαίνεται ότι έχει θετική επίδραση στον μεταβολισμό σε καταστάσεις αυξημένης θρέψης και είναι απαραίτητη για την διατήρηση της ενεργειακής ισορροπίας
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου