Η φυσιολογική ανωορρηξία της εφηβείας δεν προκαλεί σημαντική διαταραχή του κύκλου. Οι κύκλοι κυμαίνονται από 21-45 ημέρες. Όταν προκύπτει διαταραχή του κύκλου το 50% οφείλεται σε νευροενδοκρινική ανωριμότητα και εμφανίζεται σαν ανεπάρκεια ωχρινικής φάσης και συνήθως υποχωρεί αυθόρμητα . Το υπόλοιπο 50% σε αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων και σχετίζεται με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCO)
Διαταραχή κύκλου σημαίνει σχεδόν πάντα ανωοθυλακιορρηξία. Αντιθέτως φυσιολογικός κύκλος δεν σημαίνει τακτική ωοθυλακιορρηξία
Μετά την εμμηναρχή, και τα 2 πρώτα χρόνια το 50% των κύκλων είναι ανωορρηκτικοί. Η τεκμηρίωση της ωορρηξίας βασίζεται σε μια σημαντική άνοδο της βασικής θερμοκρασίας του σώματος (μέσο όρο 0,35 ° C) η οποία για να γίνει χρειάζεται προγεστερόνη ορρού ≥ 2.5–4.0 ng/mL. Η προγεστερόνη ορρού αυξάνεται ≥ 0.5 ng/mL με την ανάπτυξη του ωοθυλακίου, και υπερβαίνει τα 2.0 ng/mL με την ανάπτυξη του ωχρού σωματίου. Το ώριμο ωχρό σωμάτιο απιτεί επίπεδα προγεστερόνης > 3.0–5.0 ng/mL
Ενδκρινικοί μηχανισμοί εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Η κανονική εφηβική ωρίμανση απαιτεί μια σειρά από νευροενδοκρινικά βήματα . Αρχίζει με έκκριση GnRH στη διάρκεια του ύπνου. Η έναρξη σχετίζεται κυρίως με οστική και όχι χρονολογική ηλικία. Στη συνέχεια αρχίζει κυκλική έκκριση γοναδοτροπινών. Η εφηβεία γίνεται κλινικά εμφανής, από την θηλαρχή που σημαίνει επίπεδα οιστραδιόλης > 10 pg/mL. Επιλέγεται ένα κυρίαρχο ωοθυλάκιο > 10 mm το οποίο παράγει επαρκή επίπεδα κυρίως οιστραδιόλης. Οι περισσότεροι κύκλοι μετά την εμμηναρχή είναι ανωορρηκτικοί με ανεπαρκή ωχρινική φάση και με αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης (ποσοστό μέχρι 57%)
Η φυσιολογική ωορρηξία απαιτεί ικανοποιητικά αποθέματα λίπους. Ο υποσιτισμός προκαλεί επιστροφή σε προεφηβικό στάδιο (έλλειψη λίπους ως πηγή ενέργειας, έλλειψη λεπτίνης, καταστολή γοναδοτροπινών από τις ενδορφίνες)
Η παχυσαρκία από την άλλη πλευρά προκαλεί καταστολή γοναδοτροπινών και ίσως αυξημένο μεταβολισμό της LH . Επίσης πιθανώς μεταβάλλεται ο ημερήσιος ρυθμός έκκρισης ορμονών σε υποθαλαμικό επίπεδο
Τα ανδρογόνα επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό. Σε ασθενείς με ολιγομηνόρροια έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων και LH και φαίνεται ότι τα επίπεδα αυτά διατηρούνται και στην ενήλικη ζωή με διαταραχή του κύκλου και υπογονιμότητα
Διαφορική διάγνωση εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Διαταραχή του κύκλου σημαίνει διαταραχή ωορρηξίας. Αποκλείουμε εγκυμοσύνη, διαταραχή πήξης, και ανατομική βλάβη του γεννητικού συστήματος. Ελέγχουμε για συγγενή ή επίκτητο πρωτοπαθή υπογοναδισμό (ωοθηκική ανεπάρκεια-υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός), δευτεροπαθή ή τριτοπαθή υπογοναδισμό (υποθάλαμος, υπόφυση-υπόγοναδοτροπικός υπογοναδισμός), υποθαλαμική αμηνόρροια, καθυστέρηση εφηβείας, υπερανδρογοναιμία, υπερπρολακτιναιμία και χρόνια νοσήματα
Τα περισσότερα από αυτά προδιαθέτουν σε κοντό ανάστημα και οστεοπόρωση ενώ το PCO προδιαθέτει σε παχυσαρκία, διαβήτη και καρδιαγγειακά προβλήματα.
Τα συνηθέστερα αίτια είναι καθυστέρηση εφηβείας (2.5-5% των εφήβων) και PCO (6-15%). Η ιδοπαθής καθυστέρηση έχει συνήθως οικογενή βάση, ενώ στο PCO η συνήθης πηγή περίσσειας ανδρογόνων είναι η ωοθήκη όπου φαίνεται ότι υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα της 17-ΟΗ-προγεστερόνης. Η αιτία του PCO είναι άγνωστη. Φαίνεται ότι επηρεάζουν παράγοντες κληρονομικοί και μη, ενδομήτριοι και εξωμήτριοι, με την αντίσταση στην ινσουλίνη και την παχυσαρκία να κατέχουν τα πρωτεία
Έχουν προταθεί σαν κριτήρια για το PCO η ≥ 2 χρόνια επιμονή της υπερανδρογοναιμίας, ανωοορηκτικοί κύκλοι και μέγεθος ωοθήκης > 10 cc. Υπάρχουν όμως αρκετοί περιορισμοί και τα κριτήρια στην εφηβεία είναι ακόμη ασαφή
Οι PCO ωοθήκες είναι ευαίσθητες στην ινσουλίνη η οποία κινητοποιεί την παραγωγή τεστοστερόνης μέσω του παράγοντα μεταγραφής KLF15. Η αντίσταση στην ινσουλίνη φτάνει στο μέγιστο σημείο στα μέσα της εφηβείας και μετά υποχωρεί με παράλληλη βελτίωση της έμμηνης ρύσης
Η παχυσαρκία είναι αιτία εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας γιατί καταστέλλει τις γοναδοτροπίνες και αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και την παραγωγή ανδρογόνων. Η 17β-υδροξυ-στεροειδική δευδρογονάση , η οποία επάγεται από την ινσουλίνη, μετατρέπει ανδροστενδιόνη σε τεστοστερόνη και η έκφραση της επηρεάζεται από τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ)
Διάγνωση εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Ιστορικό (αποκλεισμός χρόνιων νοσημάτων, αιματολογικών διαταραχών), φυσική εξέταση, γυναικολογική εκτίμηση
Εξετάσεις αίματος, έλεγχος για κολιοκάκη, θυρεοειδική λειτουργία και IGF - I
Επίπεδα γοναδοτροπινών σε σχέση με την οστική ηλικία. Δεν ξεκινάει νευροενδοκρινικά η εφηβεία αν η οστική ηλικία δεν φτάσει τα 11 χρόνια . Από την άλλη πλευρά μέχρι η οστική ηλικία να φτάσει τα 13 χρόνια είναι δύσκολο να ξεχωρίσουμε ιδιοπαθή καθυστέρηση απο υπογοναδοτροπικό
υπογοναδισμό. Θηλαρχή σημαίνει αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων
Σε σεξουαλικά ώριμους εφήβους έλεγχος για κύηση, προλακτίνη, οιστραδιόλη και τεστοστερόνη είναι οι πρώτες εξετάσεις. Δίνοντας προγεστερόνη αξιολογούμε τα επίπεδα οιστρογόνων. Αν μετά την διακοπή αιμορραγήσει δείχνει οιστραδιόλη ≥ 40 pg / mL (απουσία υπερανδρογοναιμίας και εγκυμοσύνης)
Η υπερανδρογοναιμία ανιχνεύεται κυρίως με ελεύθερη τεστοστερόνη γιατί η SHBG μειώνεται σημαντικά στην παχυσαρκία, στην ινσουλινο/αντίσταση και σε υπερανδρογοναιμία. Η διάγνωση PCO
μπαίνει αποκλείοντας συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων, αρρενοποιητικούς όγκους, υπερπρολακτιναιμία. Οι πολυκυστικές ωοθήκες είναι ένα σύνηθες υπερηχογραφικό εύρημα σε νέες γυναίκες και συνοδεύονται από διπλάσια αύξηση anti-Müllerian hormone (AMH)
Με MRI υπόφυσης ελέγχουμε υποθαλαμο/υποφυσιακή δυσλειτουργία
Με ΥΗΓ κάτω κοιλίας ελέγχουμε ανατομικά τον γεννητικό σωλήνα, για όγκους ωοθηκών και σε υποψία PCO. Αν και το PCO είναι διάγνωση εξ' αποκλεισμού, αν καταστείλουμε τα επινεφρίδια με δεξαμεθαζόνη εξακολουθούν αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης στο 80%. Επιπλέον τα 2/3 των PCO έχουν χαρακτηριστική υπέρ/απάντηση της 17-ΟΗ-προγεστερόνης στο GnRH
Στην απλή παχυσαρκία-δυνητικά αναστρέψιμη εικόνα PCO- συνήθως έχουμε ήπια υπερανδρογοναιμία και φυσιολογική LH, AMH και μέγεθος ωοθηκών.
Αντιμετώπιση εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Εφ' όσον υπάρχει θεραπεύουμε το υποκείμενο νόσημα
Σε ανώριμα κορίτσια αρχίζουμε σε ηλικία 11-12 ετών με διαδερμικό οιστρογόνο 25 μg ημερησίως για μια εδβδομάδα κάθε μήνα, και αυξάνουμε σταδιακά σε 3 εβδομάδες κάθε μήνα. Η αύξηση γίνεται σε 6μηνα διαστήματα. Επιπλέον αυξάνουμε τη δόση μέχρι τα 100 μg σε διάστημα 3 χρόνων. Με τον τρόπο αυτό προστατεύουμε το καρδιαγγειακό και βελτιώνεται η υγεία των οστών. Προστίθεται προγεστερόνη για 7-10 ημέρες σε κάθε κύκλο μετά τα πρώτα 2 χρόνια ή αν προκύψει αιμορραγία
Σε ιδιοπαθή καθυστέρηση αρχίζουμε με 25 μg 2–3 εβδομάδες κάθε μήνα και συνήθως χρειάζονται αγωγή για 6-12 μήνες
Σε σεξουαλικά ώριμα άτομα με αιμορραγίες δίνουμε συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά τα οποία βελτιώνουν την υπερπλασία του ενδομητρίου, την δυσμηνόρροια, την υπερανδρογοναιμία, την ακμή και την υπερτρίχωση. Υπάρχει τετραπλάσιος κίνδυνος φλεβικής θρόμβωσης σε χρήστες για πρώτη φορά. Ο κίνδυνος μειώνεται με τη διάρκεια της χρήσης και με την μείωση της δόσης των οιστρογόνων. Προτιμότερο προγεσταγόνο η λεβονοργεστρέλη, προτιμότερη δόση αιθυνιλ-οιστραδιόλης τα 30–35 μg . Προγεστερόνη δίνουμε 100-200 mg ημερησίως για 7-10 ημέρες κάθε 2-3 εβδομάδες για την πρόληψη της υπερπλασίας του ενδομητρίου
Στην παχυσαρκία προτείνεται αλλαγή του τρόπου ζωής και σε παθολογική ανοχή γλυκόζης αγωγή με μετφορμίνη
Ανάγκη για κλινική έρευνα
Πολλά μένουν ακόμα να απαντηθούν πχ οι άγνωστες επιδράσεις των οιστρογόνων και της προγεστερόνης στην ανάπτυξη του ΚΝΣ, η σχέση της εφηβικής ινσουλίνης με την ανωοθυλακιορρηξία, η επίδραση της παχυσαρκίας στον υποθάλαμο/υποφυσιακό άξονα
Η κλινική έρευνα είναι ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση της εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας και την αντιμετώπιση της με σκοπό να προλάβουμε τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της
Διαταραχή κύκλου σημαίνει σχεδόν πάντα ανωοθυλακιορρηξία. Αντιθέτως φυσιολογικός κύκλος δεν σημαίνει τακτική ωοθυλακιορρηξία
Μετά την εμμηναρχή, και τα 2 πρώτα χρόνια το 50% των κύκλων είναι ανωορρηκτικοί. Η τεκμηρίωση της ωορρηξίας βασίζεται σε μια σημαντική άνοδο της βασικής θερμοκρασίας του σώματος (μέσο όρο 0,35 ° C) η οποία για να γίνει χρειάζεται προγεστερόνη ορρού ≥ 2.5–4.0 ng/mL. Η προγεστερόνη ορρού αυξάνεται ≥ 0.5 ng/mL με την ανάπτυξη του ωοθυλακίου, και υπερβαίνει τα 2.0 ng/mL με την ανάπτυξη του ωχρού σωματίου. Το ώριμο ωχρό σωμάτιο απιτεί επίπεδα προγεστερόνης > 3.0–5.0 ng/mL
Ενδκρινικοί μηχανισμοί εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Η κανονική εφηβική ωρίμανση απαιτεί μια σειρά από νευροενδοκρινικά βήματα . Αρχίζει με έκκριση GnRH στη διάρκεια του ύπνου. Η έναρξη σχετίζεται κυρίως με οστική και όχι χρονολογική ηλικία. Στη συνέχεια αρχίζει κυκλική έκκριση γοναδοτροπινών. Η εφηβεία γίνεται κλινικά εμφανής, από την θηλαρχή που σημαίνει επίπεδα οιστραδιόλης > 10 pg/mL. Επιλέγεται ένα κυρίαρχο ωοθυλάκιο > 10 mm το οποίο παράγει επαρκή επίπεδα κυρίως οιστραδιόλης. Οι περισσότεροι κύκλοι μετά την εμμηναρχή είναι ανωορρηκτικοί με ανεπαρκή ωχρινική φάση και με αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης (ποσοστό μέχρι 57%)
Η φυσιολογική ωορρηξία απαιτεί ικανοποιητικά αποθέματα λίπους. Ο υποσιτισμός προκαλεί επιστροφή σε προεφηβικό στάδιο (έλλειψη λίπους ως πηγή ενέργειας, έλλειψη λεπτίνης, καταστολή γοναδοτροπινών από τις ενδορφίνες)
Η παχυσαρκία από την άλλη πλευρά προκαλεί καταστολή γοναδοτροπινών και ίσως αυξημένο μεταβολισμό της LH . Επίσης πιθανώς μεταβάλλεται ο ημερήσιος ρυθμός έκκρισης ορμονών σε υποθαλαμικό επίπεδο
Τα ανδρογόνα επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό. Σε ασθενείς με ολιγομηνόρροια έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων και LH και φαίνεται ότι τα επίπεδα αυτά διατηρούνται και στην ενήλικη ζωή με διαταραχή του κύκλου και υπογονιμότητα
Διαφορική διάγνωση εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Διαταραχή του κύκλου σημαίνει διαταραχή ωορρηξίας. Αποκλείουμε εγκυμοσύνη, διαταραχή πήξης, και ανατομική βλάβη του γεννητικού συστήματος. Ελέγχουμε για συγγενή ή επίκτητο πρωτοπαθή υπογοναδισμό (ωοθηκική ανεπάρκεια-υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός), δευτεροπαθή ή τριτοπαθή υπογοναδισμό (υποθάλαμος, υπόφυση-υπόγοναδοτροπικός υπογοναδισμός), υποθαλαμική αμηνόρροια, καθυστέρηση εφηβείας, υπερανδρογοναιμία, υπερπρολακτιναιμία και χρόνια νοσήματα
Τα περισσότερα από αυτά προδιαθέτουν σε κοντό ανάστημα και οστεοπόρωση ενώ το PCO προδιαθέτει σε παχυσαρκία, διαβήτη και καρδιαγγειακά προβλήματα.
Τα συνηθέστερα αίτια είναι καθυστέρηση εφηβείας (2.5-5% των εφήβων) και PCO (6-15%). Η ιδοπαθής καθυστέρηση έχει συνήθως οικογενή βάση, ενώ στο PCO η συνήθης πηγή περίσσειας ανδρογόνων είναι η ωοθήκη όπου φαίνεται ότι υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα της 17-ΟΗ-προγεστερόνης. Η αιτία του PCO είναι άγνωστη. Φαίνεται ότι επηρεάζουν παράγοντες κληρονομικοί και μη, ενδομήτριοι και εξωμήτριοι, με την αντίσταση στην ινσουλίνη και την παχυσαρκία να κατέχουν τα πρωτεία
Έχουν προταθεί σαν κριτήρια για το PCO η ≥ 2 χρόνια επιμονή της υπερανδρογοναιμίας, ανωοορηκτικοί κύκλοι και μέγεθος ωοθήκης > 10 cc. Υπάρχουν όμως αρκετοί περιορισμοί και τα κριτήρια στην εφηβεία είναι ακόμη ασαφή
Οι PCO ωοθήκες είναι ευαίσθητες στην ινσουλίνη η οποία κινητοποιεί την παραγωγή τεστοστερόνης μέσω του παράγοντα μεταγραφής KLF15. Η αντίσταση στην ινσουλίνη φτάνει στο μέγιστο σημείο στα μέσα της εφηβείας και μετά υποχωρεί με παράλληλη βελτίωση της έμμηνης ρύσης
Η παχυσαρκία είναι αιτία εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας γιατί καταστέλλει τις γοναδοτροπίνες και αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και την παραγωγή ανδρογόνων. Η 17β-υδροξυ-στεροειδική δευδρογονάση , η οποία επάγεται από την ινσουλίνη, μετατρέπει ανδροστενδιόνη σε τεστοστερόνη και η έκφραση της επηρεάζεται από τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ)
Διάγνωση εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Ιστορικό (αποκλεισμός χρόνιων νοσημάτων, αιματολογικών διαταραχών), φυσική εξέταση, γυναικολογική εκτίμηση
Εξετάσεις αίματος, έλεγχος για κολιοκάκη, θυρεοειδική λειτουργία και IGF - I
Επίπεδα γοναδοτροπινών σε σχέση με την οστική ηλικία. Δεν ξεκινάει νευροενδοκρινικά η εφηβεία αν η οστική ηλικία δεν φτάσει τα 11 χρόνια . Από την άλλη πλευρά μέχρι η οστική ηλικία να φτάσει τα 13 χρόνια είναι δύσκολο να ξεχωρίσουμε ιδιοπαθή καθυστέρηση απο υπογοναδοτροπικό
υπογοναδισμό. Θηλαρχή σημαίνει αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων
Σε σεξουαλικά ώριμους εφήβους έλεγχος για κύηση, προλακτίνη, οιστραδιόλη και τεστοστερόνη είναι οι πρώτες εξετάσεις. Δίνοντας προγεστερόνη αξιολογούμε τα επίπεδα οιστρογόνων. Αν μετά την διακοπή αιμορραγήσει δείχνει οιστραδιόλη ≥ 40 pg / mL (απουσία υπερανδρογοναιμίας και εγκυμοσύνης)
Η υπερανδρογοναιμία ανιχνεύεται κυρίως με ελεύθερη τεστοστερόνη γιατί η SHBG μειώνεται σημαντικά στην παχυσαρκία, στην ινσουλινο/αντίσταση και σε υπερανδρογοναιμία. Η διάγνωση PCO
μπαίνει αποκλείοντας συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων, αρρενοποιητικούς όγκους, υπερπρολακτιναιμία. Οι πολυκυστικές ωοθήκες είναι ένα σύνηθες υπερηχογραφικό εύρημα σε νέες γυναίκες και συνοδεύονται από διπλάσια αύξηση anti-Müllerian hormone (AMH)
Με MRI υπόφυσης ελέγχουμε υποθαλαμο/υποφυσιακή δυσλειτουργία
Με ΥΗΓ κάτω κοιλίας ελέγχουμε ανατομικά τον γεννητικό σωλήνα, για όγκους ωοθηκών και σε υποψία PCO. Αν και το PCO είναι διάγνωση εξ' αποκλεισμού, αν καταστείλουμε τα επινεφρίδια με δεξαμεθαζόνη εξακολουθούν αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης στο 80%. Επιπλέον τα 2/3 των PCO έχουν χαρακτηριστική υπέρ/απάντηση της 17-ΟΗ-προγεστερόνης στο GnRH
Στην απλή παχυσαρκία-δυνητικά αναστρέψιμη εικόνα PCO- συνήθως έχουμε ήπια υπερανδρογοναιμία και φυσιολογική LH, AMH και μέγεθος ωοθηκών.
Αντιμετώπιση εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας
Εφ' όσον υπάρχει θεραπεύουμε το υποκείμενο νόσημα
Σε ανώριμα κορίτσια αρχίζουμε σε ηλικία 11-12 ετών με διαδερμικό οιστρογόνο 25 μg ημερησίως για μια εδβδομάδα κάθε μήνα, και αυξάνουμε σταδιακά σε 3 εβδομάδες κάθε μήνα. Η αύξηση γίνεται σε 6μηνα διαστήματα. Επιπλέον αυξάνουμε τη δόση μέχρι τα 100 μg σε διάστημα 3 χρόνων. Με τον τρόπο αυτό προστατεύουμε το καρδιαγγειακό και βελτιώνεται η υγεία των οστών. Προστίθεται προγεστερόνη για 7-10 ημέρες σε κάθε κύκλο μετά τα πρώτα 2 χρόνια ή αν προκύψει αιμορραγία
Σε ιδιοπαθή καθυστέρηση αρχίζουμε με 25 μg 2–3 εβδομάδες κάθε μήνα και συνήθως χρειάζονται αγωγή για 6-12 μήνες
Σε σεξουαλικά ώριμα άτομα με αιμορραγίες δίνουμε συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά τα οποία βελτιώνουν την υπερπλασία του ενδομητρίου, την δυσμηνόρροια, την υπερανδρογοναιμία, την ακμή και την υπερτρίχωση. Υπάρχει τετραπλάσιος κίνδυνος φλεβικής θρόμβωσης σε χρήστες για πρώτη φορά. Ο κίνδυνος μειώνεται με τη διάρκεια της χρήσης και με την μείωση της δόσης των οιστρογόνων. Προτιμότερο προγεσταγόνο η λεβονοργεστρέλη, προτιμότερη δόση αιθυνιλ-οιστραδιόλης τα 30–35 μg . Προγεστερόνη δίνουμε 100-200 mg ημερησίως για 7-10 ημέρες κάθε 2-3 εβδομάδες για την πρόληψη της υπερπλασίας του ενδομητρίου
Στην παχυσαρκία προτείνεται αλλαγή του τρόπου ζωής και σε παθολογική ανοχή γλυκόζης αγωγή με μετφορμίνη
Ανάγκη για κλινική έρευνα
Πολλά μένουν ακόμα να απαντηθούν πχ οι άγνωστες επιδράσεις των οιστρογόνων και της προγεστερόνης στην ανάπτυξη του ΚΝΣ, η σχέση της εφηβικής ινσουλίνης με την ανωοθυλακιορρηξία, η επίδραση της παχυσαρκίας στον υποθάλαμο/υποφυσιακό άξονα
Η κλινική έρευνα είναι ζωτικής σημασίας για την καλύτερη κατανόηση της εφηβικής ανωοθυλακιορρηξίας και την αντιμετώπιση της με σκοπό να προλάβουμε τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου