Η κυτταρική προέλευση ενός όγκου μπορεί να είναι μονοκλωνική ή πολυκλωνική. Συνήθως η μονοκλωνικότητα οδηγεί σε νεοπλασία και η πολυκλωνικότητα σε υπερπλασία.
Οι συμπαγείς νεοπλασίες συνήθως είναι μονήρεις όγκοι. Πολλαπλοί όγκοι μπορεί να περιλαμβάνουν πολλούς τύπους ιστών, έναν συμπαγή ιστό ή να διαχέονται σε έναν ιστό.Η έκκριση ορμονών στους πολλαπλούς όγκους είναι σημαντική γιατί μπορεί να αυξήσει την νοσηρότητα.
Κληρονομικότητα και πολλαπλές μεταλλάξεις
Οι πολλαπλοί όγκοι συνήθως σημαίνουν κληρονομικότητα. Πενήντα χρόνια πριν, είχε υποτεθεί ότι το αμφτερόπλευρο κληρονομικό ρετινοβλάστωμα προκύπτει μετά από δύο μεταλλάξεις. Η πρώτη μπορεί να κληρονομείται σε όλα τα κύτταρα και να μην επηρεάζει την λειτουργία του κυττάρου, αν και καθιστά το κύτταρο ευαίσθητο στην ανάπτυξη καρκίνου μετά το δεύτερο χτύπημα. Το δεύτερο χτύπημα προκαλεί την γέννηση του όγκου. Το 2-βημάτων μοντέλο ταιριάζει με τις κληρονομικές νεοπλασίες, την πολλαπλότητα τους, την μικρή ηλικία εμφάνισης και την σταδιακή ανάπτυξη μετά από απενεργοποίηση των γονιδίων καταστολής. Ένα δεύτερο μοντέλο προτάθηκε για πολλαπλούς όγκους μέσω ογκογονιδίου και ειδικότερα για τον μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς από RET μετάλλαξη που οδηγεί σε πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία MEN2
Είναι σαφές ότι στους όγκους ανεξάρτητα κληρονομικότητας προκύπτουν μεταλλάξεις σε περισσότερα από ένα γονίδια (μερικές φορές εκατοντάδες ή και χιλιάδες). Οι μονοκλωνικές μεταλλάξεις σε έναν όγκο χωρίζονται σε βασικές που προκαλούν πολλαπλασιασμό των κυττάρων και συνοδές που δεν επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό
Γέννηση ενός όγκου σε ένα η περισσότερα κύτταρα
Γέννηση του όγκου ορίζεται ως το γεγονός που δημιουργεί ένα σημαντικό λειτουργικό πλεονέκτημα σε ένα η περισσότερα κύτταρα και στους απογόνους τους. Οι περισσότεροι όγκοι είναι κλώνος ενός αρχικού κυττάρου. Το κύτταρο αυτό διαιρείται συνεχώς, μεγαλώνει και διαφοροποιείται. Πολλαπλοί όγκοι μπορεί να σημαίνουν πολλαπλές ανεξάρτητες μονοκλωνικές γεννήσεις ή μια κοινή γέννηση με τοπική μετάσταση. Σπανιότερα η γέννηση ενός όγκου μπορεί να είναι πολυκλωνική από την αρχή και επηρεάζει όλα τα κύτταρα και την παραγωγή ορμονών ενός ιστού.
Η πολυκλωνική διαδικασία μπορεί να παραμείνει σταθερή κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής με υψηλά επίπεδα έκκρισης ορμονών. Όγκοι αυτού του είδους βρίσκονται στους παραθυρεοειδείς στην οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία (FHH) από μετάλλαξη στον calcium-sensing receptor [Ca-S-R], στα θυλάκια του θυρεοειδούς σε νεογνική θυρεοτοξίκωση (από μεταλλαγμένο TSH υποδοχέα), σε τεστοτοξίκωση από μετάλλαξη του υποδοχέα LH στα κύτταρα Leydig, σε συγγενή υπερινσουλινισμό από μεταλλάξεις στα β-κύτταρα και στον υπεραλδοστερονισμό από μετάλλαξη στους διαύλους K+
Η υπερπλασία είναι όρος που δηλώνει την συμμετοχή πολλών κυττάρων σε μια διαδικασία πολλαπλασιασμού. Η υπερπλασία μπορεί να σημαίνει την πολυκλωνική ανάπτυξη ενός όγκου ή να είναι πρόδρομο στάδιο μονοκλωνικού πολλαπλασιασμού. Για παράδειγμα σε ένα πρώιμο στάδιο του MEN2 αυξάνεται ο αριθμός των C-cell χωρίς τη δημιουργία ογκιδίων. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν σε κύτταρα D του δωδεκαδακτύλου (εκκρίνουν γαστρίνη) σε MEN1 και επίσης σε enterochromaffin-like (ECL) σε MEN1 τα οποία θεωρούνται πρόδρομα γαστρικού καρκινοειδούς.
Τα ανωτέρω δείχνουν ότι η υπερπλασία μπορεί να είναι το πρόδρομο στάδιο πριν την μονοκλωνική εξέλιξη μιας κληρονομικής νεοπλασίας.
Τρία αίτια πολλαπλότητας όγκων
Ευαισθησία σε πολλαπλούς όγκους μπορεί να προκύψει με διάφορους τρόπους
1: το σύνηθες υπόστρωμα είναι ενδογενής μετάλλαξη του κυττάρου. Η μετάλλαξη μπορεί να μεταδοθεί σε πολλά κύτταρα από τον γαμέτη.Μπορεί να υπάρχουν μεταζυγωτικά κύτταρα με καρκινογόνες μεταλλάξεις ή βλαστικά κύτταρα που μπορεί να κληρονομήσουν την μετάλλαξη τους σε πολλούς ιστούς
2: εξωπυρηνική και εξωκυττάρια διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις σε πολλούς ιστούς. Για παράδειγμα η ακτινοβολία του λαιμού μπορεί να προκαλέσει όγκους στον θυρεοειδή, τους παραθυρεοειδείς, τους σιελογόνους και την υπόφυση. Η υπεριώδης ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο δέρμα. Η αφλατοξίνη, χημικό καρκινογόνο μπορεί να βλάψει πολλούς ιστούς. Τέλος ένας εξωγενής ιός μπορεί να προκαλέσει όγκους πχ στο ήπαρ και στον τράχηλο της μήτρας.
3: εξωγενείς παράγοντες μπορεί να προκαλέσουν την δημιουργία όγκου από τη δράση τους στην κυτταρική επιφάνεια πχ η υπασβεστιαιμία όγκο παραθυρεοειδών, η ACTH όγκο φλοιού επινεφριδίων και η TSH ή τα αυτοαντισώματα για όγκους θυρεοειδούς.
Επιθετικότητα του όγκου
Είναι η συχνότητα εμφάνισης της έκφρασης ενός ή περισσότερων χαρακτηριστικών του όγκου. Ένας εξαιρετικά επιθετικός όγκος θα εμφανιστεί άμφω στον μυελό των επινεφριδίων (φαιοχρωμοκύττωμα σε MEN2a, MEN2b, von Hippel-Lindau κτλ) ή και σε άλλα ζεύγη οργάνων πχ στον φλοιό των επινεφριδίων. Επίσης μπορεί να εμφανιστεί σε πολλαπλά σημεία πχ MEN στους παραθυρεοειδείς, στα D κύτταρα του δωδεκαδακτύλου και σε νησίδια του παγκρέατος. Κληρονομικοί όγκοι χαμηλής επιθετικότητας σπάνια είναι πολλαπλοί όπως πχ ινσουλίνωμα, όγκος αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου, καρκινοειδές θύμου σε MEN1, φαιοχρωμοκύττωμα σε νευροινωμάτωση τύπου 1
Η επιθετικότητα του καρκίνου είναι άλλο θέμα. Σε σύνδρομα με πολλαπλούς καρκίνους συνήθως οφείλεται σε έκφραση ενός αρχικού γονιδίου, πχ το HRPT2 είναι το μόνο γονίδιο με υψηλή πιθανότητα (15%) για καρκίνο παραθυρεοειδών. Από την άλλη πλευρά ένα γονίδιο μπορεί να προκαλεί καρκίνο που μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον ιστό πχ σε όγκο νησιδίων παγκρέατος σε MEN1 (ή σε von Hippel-Lindau) κακοήθεια προκύπτει μόνο σε 5% των όγκων, ενώ σε κάποιους άλλους όγκους νησιδίων η κακοήθεια μπορεί να είναι επιθετική (μέχρι και 50% των όγκων) κυρίως αν το μέγεθος είναι >3 εκ. Η επιθετικότητα του καρκίνου μπορεί να εξαρτάται και από μία συγκεκριμένη μετάλλαξη ενός γονιδίου πχ η μέση ηλικία εμφάνισης μυελοειδούς καρκίνου θυρεοειδούς είναι ένας χρόνος από RET Met918Thr και 30 χρόνια από μετάλλαξη RET Tyr606Cys
Ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες
Ένα γονίδιο υπεύθυνο για πολλαπλούς όγκους εκφράζεται σε όλους τους ιστούς, αλλά προκαλεί ανάπτυξη όγκων σε πολύ συγκεκριμένους ιστούς. Αρκετοί όγκοι επηρεάζονται από εξωγενή καρκινογόνα. Αυτό είναι ιδιαίτερα προφανές σε εκτεθειμένα επιθήλια όπως το δέρμα, το έντερο και οι βρόγχοι. Το κάπνισμα προδιαθέτει και στους τρεις ιστολογικούς τύπους καρκίνου :μικροκυτταρικό, μακροκυτταρικό και αδενοκαρκίνωμα που είναι πολυεστιακοί. Η κύρια εξωγενής αιτία είναι το κάπνισμα. Δεν γνωρίζουμε ακόμα πως λειτουργούν τα διάφορα γονίδια. Ο αμίαντος προκαλεί μεσοθηλίωμα στον υπεζωκότα (εισπνοή ινών αμιάντου). Μετάλλαξη του BAP1 γονιδίου βρίσκεται στο 25% των σποραδικών περιπτώσεων. Μετάλλαξη του BAP1 γονιδίου στο βλαστοκύτταρο μπορεί να οδηγήσει σε οικογενές μεσοθηλίωμα χωρίς έκθεση σε αμίαντο.Ο καρκίνος του ήπατος είναι συχνά πολυεστιακός και οφείλεται σε εξωγενείς παράγοντες όπως ο ιός ηπατίτιδας C και B , το αλκοόλ και η αφλατοξίνη. Έχουν ταυτοποιηθεί μεταλλάξεις σε γονίδια σε ποσοστό 50%
¨Εκκριση και πολλαπλασιασμός
Πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στη διαφοροποίση του όγκου. Εδώ θα σχολιάσουμε την έκκριση ορμονών η οποία συμπεριλαμβάνει πολλά στάδια, από τους αισθητήρες εξωκυτταρικών ρυθμιστών, την σύνθεση, την αποθήκευση και την έκλυση της ορμόνης. Στους ορμονο-εκκριτικούς ιστούς συνήθως υπάρχει στενή σχέση μεταξύ πολλαπλασιασμού του όγκου και έκκρισης της ορμόνης όπως πχ στον φλοιό των επινεφριδίων από την ACTH και στον θυρεοειδή από την TSH. Στους καρκίνους συνήθως τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται πιο γρήγορα αλλά εκκρίνουν πιο αργά από το κανονικό.
Διαφορές μεταξύ πολλαπλών όγκων
Τα πολλαπλά νεοπλάσματα μπορεί να έχουν διαφορετική συμπεριφορά. Μπορεί να εμφανιστούν σε διαφορετική ηλικία, να έχουν διαφορετικό μέγεθος, διαφορετικό βαθμό κακοήθειας και διαφορετικά ιστολογικά και ανοσοιστοχημικά χαρακτηριστικά. Το γενετικό υπόβαθρο μπορεί να τροποποιήσει την έκφραση ενός ογκογονιδίου.
Κλινική έκφραση και αντιμετώπιση
Θα πρέπει να ξέρουμε αν ο στόχος είναι η πρόληψη, η θεραπεία ή ο περιορισμός του όγκου ή της έκκρισης ορμονών. Να ξέρουμε αν ο όγκος είναι πολλαπλός και υπάρχει πιθανότητα καρκίνου. Στα σύνδρομα πολλαπλών ορμονο-εκκριτικών όγκων μπορεί να υπάρχουν όγκοι που δεν συνθέτουν ορμόνες όπως πχ κολπικό μύξωμα σε σύνδρομο Carney, καρκίνος νεφρού σε von Hippel-Lindau και ινώδης οστείτις σε McCune - Albright
Σε πολλαπλούς όγκους είναι βασικό να γνωρίζουμε την κληρονομικότητα γιατί προλαμβάνουμε σε προσυμπτωματικό στάδιο, και συνήθως η ηλικία έναρξης είναι μικρή. Σε ΜΕΝ 1 ο όγκος παραθυρεοειδών εμφανίζεται σε ηλικία 20 ετών , ενώ ο μεμονωμένος όγκος στην ηλικία των 60
Όταν οι όγκοι είναι πολλαπλοί, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα έκτοπου όγκου πχ σε ασθενή με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό η πιθανότητα έκτοπου όγκου είναι 25%. Αν ο ίδιος ασθενής έχει MEN1 και αναπτύξει πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό η πιθανότητα να έχει έκτοπο αδένωμα είναι 100%
Αντιμετώπιση πολλαπλών όγκων
Η πλήρης εκτομή ενός ορμονο-εκκριτικού ιστού ενδείκνυται εφ'όσον υπάρχει δυνατότητα υποκατάστασης. Η εκτομή μπορεί να συμπεριλαμβάνει και υγιή ιστό όπως πχ σε υπερπλασία των κυττάρων C αφαιρείται ο θυρεοειδής, ή σε υπερπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών αφαίρεση του μυελού
Σε MEN2 γίνεται προληπτικά ολική θυρεοειδεκτομή διότι είναι εύκολο να απομακρυνθεί ο αδένας και είναι εύκολη η υποκατάσταση
Ολική παραθυρεοειδεκτομή είναι η θεραπεία εκλογής στον σπάνιο σοβαρό νεογνικό πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό
Σε MEN1 ο χειρουργός προσπαθεί να αφαιρέσει τον θύμο (πιθανότητα καρκινοειδούς) και να αφαιρέσει από το μεσοθωράκιο τους παραθυρεοειδείς
Σε ACTH-εξαρτώμενη υπερκορτιζολαιμία αφαιρείται η πηγή της ACTH (υπόφυση ή έκτοπη) και αν δεν είναι επιτυχής η επέμβαση γίνεται ολική επινεφριδεκτομή. Δεν δίνεται υποκατάσταση για τον μυελό των επινεφριδίων, δίνεται όμως δια βίου υποκατάσταση με κορτιζόλη
Μια πιθανή θεραπεία σε ΜΕΝ 1 με πολλαπλά γαστρινώματα είναι εκτομή δωδεκαδακτύλου, και σε κάποια κέντρα εκτομή παγκρέατος για την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου νησιδίων. Είναι μέθοδοι υπό έρευνα
Γίνεται υφολική όταν δεν είναι δυνατή η ολική εκτομή. Ο χειρουργός προσπαθεί να αφαιρέσει τους μη φυσιολογικούς ιστούς και να αφήσει κάποιο υπόλλειμα από φαινομενικά φυσιολογικό ιστό
Σε ΜΕΝ 1 και πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό αφαιρούνται 3.5 αδένες με αποτέλεσμα μόνιμο υποπαραθυρεοειδισμό σε 20% και υποτροπή
Σε ασθενείς με ΜΕΝ 1 και ινσουλίνωμα μπορεί να βοηθήσει υφολική παγκρεατεκτομή. Αν στους ασθενείς αυτούς υπάρχουν εμφανείς όγκοι στο πάγκρεας επίσης αφαιρούνται
Μερικοί όγκοι μη ορμονοπαραγωγοί αφαιρούνται προφυλακτικά λόγω της πιθανότητας καρκίνου πχ σε von Hippel-Lindau αφαίρεση νησιδίων παγκρέατος
Σε ΜΕΝ 1 υπερέκκριση γλυκαγόνου και αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου συνήθως σημαίνει μεταστατικό καρκίνο στα νησίδια όπου γίνεται αφαίρεση των όγκων
Συγγενής υπερινσουλιναιμία :σε περιπτώσεις που δεν απαντούν σε γλυκόζη, διαζοξίδη, γλυκαγόνη και οκτρεοτίδιο συνιστάται εκτομή. Περίπου το 50% αυτών που δεν απαντούν σε διαζοξίδη είναι μωσαϊκά ή έχουν εστιακή υπερπλασία των νησιδίων. Οι περισσότεροι θεραπεύονται με εστιακή εκτομή του παγκρέατος. Σε ασθενείς με διάχυτη βλάβη των νησιδίων γίνεται σχεδόν ολική παγκρεατεκτομή
Κληρονομικοί όγκοι μυελού των επινεφριδίων (MEN2a, MEN2b, VHL, η φαιοχρωμοκύττωμα) μπορεί να εμφανιστούν σαν ετερόπλευροι αν και υπάρχει σημαντικός κίνδυνος και για το άλλο επινεφρίδιο. Γίνεται υφολική εκτομή. Αν διατηρηθεί 30% του υγιούς φλοιού δεν χρειάζεται υποκατάσταση με κορτικοειδή. Επίσης υφολική εκτομή γίνεται σε συγγενή πρωτοπαθή όγκο του φλοιού των επινεφριδίων
Φαρμακολογικές επιλογές
Σε όγκους με περίσσεια ορμονών δίνουμε φάρμακα που σταματούν την σύνθεση της ορμόνης πχ κετοκοναζόλη, που σταματούν την έκκριση της ορμόνης πχ ανάλογα σωματοστατίνης ή την δράση της ορμόνης πχ αναστολείς υποδοχέων ορμονών
Κάποιες φορές η μέθοδος εκλογής είναι η μη παρέμβαση (ούτε φάρμακα),πχ όγκοι που δεν παράγουν ορμόνες και που βρίσκονται σε ορμονο-εκκριτικούς ιστούς (υπόφυση, νησίδια, καρκινοειδές), απλά παρακολουθούνται ως προς την απεικόνιση, τον ρυθμό ανάπτυξης και την πιθανότητα κακοήθειας.
Οι περισσότερες περιπτώσεις οικογενούς υποασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας δεν αντιμετωπίζονται με παραθυρεοειδεκτομή
Συμπερασματικά οι στρατηγικές διαχείρησης θα πρέπει να καθοδηγούνται από την πολλαπλότητα των όγκων. Καμμιά στρατηγική δεν έχει τέλειο αποτέλεσμα. Ωστόσο η κατανόηση της παθοφυσιολογίας και των θεραπευτικών επιλογών θα πρέπει να μας βοηθάει στην επιλογή της στρατηγικής για το βέλτιστο κλινικό αποτέλεσμα
Οι συμπαγείς νεοπλασίες συνήθως είναι μονήρεις όγκοι. Πολλαπλοί όγκοι μπορεί να περιλαμβάνουν πολλούς τύπους ιστών, έναν συμπαγή ιστό ή να διαχέονται σε έναν ιστό.Η έκκριση ορμονών στους πολλαπλούς όγκους είναι σημαντική γιατί μπορεί να αυξήσει την νοσηρότητα.
Κληρονομικότητα και πολλαπλές μεταλλάξεις
Οι πολλαπλοί όγκοι συνήθως σημαίνουν κληρονομικότητα. Πενήντα χρόνια πριν, είχε υποτεθεί ότι το αμφτερόπλευρο κληρονομικό ρετινοβλάστωμα προκύπτει μετά από δύο μεταλλάξεις. Η πρώτη μπορεί να κληρονομείται σε όλα τα κύτταρα και να μην επηρεάζει την λειτουργία του κυττάρου, αν και καθιστά το κύτταρο ευαίσθητο στην ανάπτυξη καρκίνου μετά το δεύτερο χτύπημα. Το δεύτερο χτύπημα προκαλεί την γέννηση του όγκου. Το 2-βημάτων μοντέλο ταιριάζει με τις κληρονομικές νεοπλασίες, την πολλαπλότητα τους, την μικρή ηλικία εμφάνισης και την σταδιακή ανάπτυξη μετά από απενεργοποίηση των γονιδίων καταστολής. Ένα δεύτερο μοντέλο προτάθηκε για πολλαπλούς όγκους μέσω ογκογονιδίου και ειδικότερα για τον μυελοειδή καρκίνο του θυρεοειδούς από RET μετάλλαξη που οδηγεί σε πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία MEN2
Είναι σαφές ότι στους όγκους ανεξάρτητα κληρονομικότητας προκύπτουν μεταλλάξεις σε περισσότερα από ένα γονίδια (μερικές φορές εκατοντάδες ή και χιλιάδες). Οι μονοκλωνικές μεταλλάξεις σε έναν όγκο χωρίζονται σε βασικές που προκαλούν πολλαπλασιασμό των κυττάρων και συνοδές που δεν επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό
Γέννηση ενός όγκου σε ένα η περισσότερα κύτταρα
Γέννηση του όγκου ορίζεται ως το γεγονός που δημιουργεί ένα σημαντικό λειτουργικό πλεονέκτημα σε ένα η περισσότερα κύτταρα και στους απογόνους τους. Οι περισσότεροι όγκοι είναι κλώνος ενός αρχικού κυττάρου. Το κύτταρο αυτό διαιρείται συνεχώς, μεγαλώνει και διαφοροποιείται. Πολλαπλοί όγκοι μπορεί να σημαίνουν πολλαπλές ανεξάρτητες μονοκλωνικές γεννήσεις ή μια κοινή γέννηση με τοπική μετάσταση. Σπανιότερα η γέννηση ενός όγκου μπορεί να είναι πολυκλωνική από την αρχή και επηρεάζει όλα τα κύτταρα και την παραγωγή ορμονών ενός ιστού.
Η πολυκλωνική διαδικασία μπορεί να παραμείνει σταθερή κατά τη διάρκεια της ενήλικης ζωής με υψηλά επίπεδα έκκρισης ορμονών. Όγκοι αυτού του είδους βρίσκονται στους παραθυρεοειδείς στην οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία (FHH) από μετάλλαξη στον calcium-sensing receptor [Ca-S-R], στα θυλάκια του θυρεοειδούς σε νεογνική θυρεοτοξίκωση (από μεταλλαγμένο TSH υποδοχέα), σε τεστοτοξίκωση από μετάλλαξη του υποδοχέα LH στα κύτταρα Leydig, σε συγγενή υπερινσουλινισμό από μεταλλάξεις στα β-κύτταρα και στον υπεραλδοστερονισμό από μετάλλαξη στους διαύλους K+
Η υπερπλασία είναι όρος που δηλώνει την συμμετοχή πολλών κυττάρων σε μια διαδικασία πολλαπλασιασμού. Η υπερπλασία μπορεί να σημαίνει την πολυκλωνική ανάπτυξη ενός όγκου ή να είναι πρόδρομο στάδιο μονοκλωνικού πολλαπλασιασμού. Για παράδειγμα σε ένα πρώιμο στάδιο του MEN2 αυξάνεται ο αριθμός των C-cell χωρίς τη δημιουργία ογκιδίων. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν σε κύτταρα D του δωδεκαδακτύλου (εκκρίνουν γαστρίνη) σε MEN1 και επίσης σε enterochromaffin-like (ECL) σε MEN1 τα οποία θεωρούνται πρόδρομα γαστρικού καρκινοειδούς.
Τα ανωτέρω δείχνουν ότι η υπερπλασία μπορεί να είναι το πρόδρομο στάδιο πριν την μονοκλωνική εξέλιξη μιας κληρονομικής νεοπλασίας.
Τρία αίτια πολλαπλότητας όγκων
Ευαισθησία σε πολλαπλούς όγκους μπορεί να προκύψει με διάφορους τρόπους
1: το σύνηθες υπόστρωμα είναι ενδογενής μετάλλαξη του κυττάρου. Η μετάλλαξη μπορεί να μεταδοθεί σε πολλά κύτταρα από τον γαμέτη.Μπορεί να υπάρχουν μεταζυγωτικά κύτταρα με καρκινογόνες μεταλλάξεις ή βλαστικά κύτταρα που μπορεί να κληρονομήσουν την μετάλλαξη τους σε πολλούς ιστούς
2: εξωπυρηνική και εξωκυττάρια διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις σε πολλούς ιστούς. Για παράδειγμα η ακτινοβολία του λαιμού μπορεί να προκαλέσει όγκους στον θυρεοειδή, τους παραθυρεοειδείς, τους σιελογόνους και την υπόφυση. Η υπεριώδης ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο δέρμα. Η αφλατοξίνη, χημικό καρκινογόνο μπορεί να βλάψει πολλούς ιστούς. Τέλος ένας εξωγενής ιός μπορεί να προκαλέσει όγκους πχ στο ήπαρ και στον τράχηλο της μήτρας.
3: εξωγενείς παράγοντες μπορεί να προκαλέσουν την δημιουργία όγκου από τη δράση τους στην κυτταρική επιφάνεια πχ η υπασβεστιαιμία όγκο παραθυρεοειδών, η ACTH όγκο φλοιού επινεφριδίων και η TSH ή τα αυτοαντισώματα για όγκους θυρεοειδούς.
Επιθετικότητα του όγκου
Είναι η συχνότητα εμφάνισης της έκφρασης ενός ή περισσότερων χαρακτηριστικών του όγκου. Ένας εξαιρετικά επιθετικός όγκος θα εμφανιστεί άμφω στον μυελό των επινεφριδίων (φαιοχρωμοκύττωμα σε MEN2a, MEN2b, von Hippel-Lindau κτλ) ή και σε άλλα ζεύγη οργάνων πχ στον φλοιό των επινεφριδίων. Επίσης μπορεί να εμφανιστεί σε πολλαπλά σημεία πχ MEN στους παραθυρεοειδείς, στα D κύτταρα του δωδεκαδακτύλου και σε νησίδια του παγκρέατος. Κληρονομικοί όγκοι χαμηλής επιθετικότητας σπάνια είναι πολλαπλοί όπως πχ ινσουλίνωμα, όγκος αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου, καρκινοειδές θύμου σε MEN1, φαιοχρωμοκύττωμα σε νευροινωμάτωση τύπου 1
Η επιθετικότητα του καρκίνου είναι άλλο θέμα. Σε σύνδρομα με πολλαπλούς καρκίνους συνήθως οφείλεται σε έκφραση ενός αρχικού γονιδίου, πχ το HRPT2 είναι το μόνο γονίδιο με υψηλή πιθανότητα (15%) για καρκίνο παραθυρεοειδών. Από την άλλη πλευρά ένα γονίδιο μπορεί να προκαλεί καρκίνο που μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον ιστό πχ σε όγκο νησιδίων παγκρέατος σε MEN1 (ή σε von Hippel-Lindau) κακοήθεια προκύπτει μόνο σε 5% των όγκων, ενώ σε κάποιους άλλους όγκους νησιδίων η κακοήθεια μπορεί να είναι επιθετική (μέχρι και 50% των όγκων) κυρίως αν το μέγεθος είναι >3 εκ. Η επιθετικότητα του καρκίνου μπορεί να εξαρτάται και από μία συγκεκριμένη μετάλλαξη ενός γονιδίου πχ η μέση ηλικία εμφάνισης μυελοειδούς καρκίνου θυρεοειδούς είναι ένας χρόνος από RET Met918Thr και 30 χρόνια από μετάλλαξη RET Tyr606Cys
Ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες
Ένα γονίδιο υπεύθυνο για πολλαπλούς όγκους εκφράζεται σε όλους τους ιστούς, αλλά προκαλεί ανάπτυξη όγκων σε πολύ συγκεκριμένους ιστούς. Αρκετοί όγκοι επηρεάζονται από εξωγενή καρκινογόνα. Αυτό είναι ιδιαίτερα προφανές σε εκτεθειμένα επιθήλια όπως το δέρμα, το έντερο και οι βρόγχοι. Το κάπνισμα προδιαθέτει και στους τρεις ιστολογικούς τύπους καρκίνου :μικροκυτταρικό, μακροκυτταρικό και αδενοκαρκίνωμα που είναι πολυεστιακοί. Η κύρια εξωγενής αιτία είναι το κάπνισμα. Δεν γνωρίζουμε ακόμα πως λειτουργούν τα διάφορα γονίδια. Ο αμίαντος προκαλεί μεσοθηλίωμα στον υπεζωκότα (εισπνοή ινών αμιάντου). Μετάλλαξη του BAP1 γονιδίου βρίσκεται στο 25% των σποραδικών περιπτώσεων. Μετάλλαξη του BAP1 γονιδίου στο βλαστοκύτταρο μπορεί να οδηγήσει σε οικογενές μεσοθηλίωμα χωρίς έκθεση σε αμίαντο.Ο καρκίνος του ήπατος είναι συχνά πολυεστιακός και οφείλεται σε εξωγενείς παράγοντες όπως ο ιός ηπατίτιδας C και B , το αλκοόλ και η αφλατοξίνη. Έχουν ταυτοποιηθεί μεταλλάξεις σε γονίδια σε ποσοστό 50%
¨Εκκριση και πολλαπλασιασμός
Πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στη διαφοροποίση του όγκου. Εδώ θα σχολιάσουμε την έκκριση ορμονών η οποία συμπεριλαμβάνει πολλά στάδια, από τους αισθητήρες εξωκυτταρικών ρυθμιστών, την σύνθεση, την αποθήκευση και την έκλυση της ορμόνης. Στους ορμονο-εκκριτικούς ιστούς συνήθως υπάρχει στενή σχέση μεταξύ πολλαπλασιασμού του όγκου και έκκρισης της ορμόνης όπως πχ στον φλοιό των επινεφριδίων από την ACTH και στον θυρεοειδή από την TSH. Στους καρκίνους συνήθως τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται πιο γρήγορα αλλά εκκρίνουν πιο αργά από το κανονικό.
Διαφορές μεταξύ πολλαπλών όγκων
Τα πολλαπλά νεοπλάσματα μπορεί να έχουν διαφορετική συμπεριφορά. Μπορεί να εμφανιστούν σε διαφορετική ηλικία, να έχουν διαφορετικό μέγεθος, διαφορετικό βαθμό κακοήθειας και διαφορετικά ιστολογικά και ανοσοιστοχημικά χαρακτηριστικά. Το γενετικό υπόβαθρο μπορεί να τροποποιήσει την έκφραση ενός ογκογονιδίου.
Κλινική έκφραση και αντιμετώπιση
Θα πρέπει να ξέρουμε αν ο στόχος είναι η πρόληψη, η θεραπεία ή ο περιορισμός του όγκου ή της έκκρισης ορμονών. Να ξέρουμε αν ο όγκος είναι πολλαπλός και υπάρχει πιθανότητα καρκίνου. Στα σύνδρομα πολλαπλών ορμονο-εκκριτικών όγκων μπορεί να υπάρχουν όγκοι που δεν συνθέτουν ορμόνες όπως πχ κολπικό μύξωμα σε σύνδρομο Carney, καρκίνος νεφρού σε von Hippel-Lindau και ινώδης οστείτις σε McCune - Albright
Σε πολλαπλούς όγκους είναι βασικό να γνωρίζουμε την κληρονομικότητα γιατί προλαμβάνουμε σε προσυμπτωματικό στάδιο, και συνήθως η ηλικία έναρξης είναι μικρή. Σε ΜΕΝ 1 ο όγκος παραθυρεοειδών εμφανίζεται σε ηλικία 20 ετών , ενώ ο μεμονωμένος όγκος στην ηλικία των 60
Όταν οι όγκοι είναι πολλαπλοί, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα έκτοπου όγκου πχ σε ασθενή με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό η πιθανότητα έκτοπου όγκου είναι 25%. Αν ο ίδιος ασθενής έχει MEN1 και αναπτύξει πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό η πιθανότητα να έχει έκτοπο αδένωμα είναι 100%
Αντιμετώπιση πολλαπλών όγκων
Η πλήρης εκτομή ενός ορμονο-εκκριτικού ιστού ενδείκνυται εφ'όσον υπάρχει δυνατότητα υποκατάστασης. Η εκτομή μπορεί να συμπεριλαμβάνει και υγιή ιστό όπως πχ σε υπερπλασία των κυττάρων C αφαιρείται ο θυρεοειδής, ή σε υπερπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών αφαίρεση του μυελού
Σε MEN2 γίνεται προληπτικά ολική θυρεοειδεκτομή διότι είναι εύκολο να απομακρυνθεί ο αδένας και είναι εύκολη η υποκατάσταση
Ολική παραθυρεοειδεκτομή είναι η θεραπεία εκλογής στον σπάνιο σοβαρό νεογνικό πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό
Σε MEN1 ο χειρουργός προσπαθεί να αφαιρέσει τον θύμο (πιθανότητα καρκινοειδούς) και να αφαιρέσει από το μεσοθωράκιο τους παραθυρεοειδείς
Σε ACTH-εξαρτώμενη υπερκορτιζολαιμία αφαιρείται η πηγή της ACTH (υπόφυση ή έκτοπη) και αν δεν είναι επιτυχής η επέμβαση γίνεται ολική επινεφριδεκτομή. Δεν δίνεται υποκατάσταση για τον μυελό των επινεφριδίων, δίνεται όμως δια βίου υποκατάσταση με κορτιζόλη
Μια πιθανή θεραπεία σε ΜΕΝ 1 με πολλαπλά γαστρινώματα είναι εκτομή δωδεκαδακτύλου, και σε κάποια κέντρα εκτομή παγκρέατος για την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου νησιδίων. Είναι μέθοδοι υπό έρευνα
Γίνεται υφολική όταν δεν είναι δυνατή η ολική εκτομή. Ο χειρουργός προσπαθεί να αφαιρέσει τους μη φυσιολογικούς ιστούς και να αφήσει κάποιο υπόλλειμα από φαινομενικά φυσιολογικό ιστό
Σε ΜΕΝ 1 και πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό αφαιρούνται 3.5 αδένες με αποτέλεσμα μόνιμο υποπαραθυρεοειδισμό σε 20% και υποτροπή
Σε ασθενείς με ΜΕΝ 1 και ινσουλίνωμα μπορεί να βοηθήσει υφολική παγκρεατεκτομή. Αν στους ασθενείς αυτούς υπάρχουν εμφανείς όγκοι στο πάγκρεας επίσης αφαιρούνται
Μερικοί όγκοι μη ορμονοπαραγωγοί αφαιρούνται προφυλακτικά λόγω της πιθανότητας καρκίνου πχ σε von Hippel-Lindau αφαίρεση νησιδίων παγκρέατος
Σε ΜΕΝ 1 υπερέκκριση γλυκαγόνου και αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου συνήθως σημαίνει μεταστατικό καρκίνο στα νησίδια όπου γίνεται αφαίρεση των όγκων
Συγγενής υπερινσουλιναιμία :σε περιπτώσεις που δεν απαντούν σε γλυκόζη, διαζοξίδη, γλυκαγόνη και οκτρεοτίδιο συνιστάται εκτομή. Περίπου το 50% αυτών που δεν απαντούν σε διαζοξίδη είναι μωσαϊκά ή έχουν εστιακή υπερπλασία των νησιδίων. Οι περισσότεροι θεραπεύονται με εστιακή εκτομή του παγκρέατος. Σε ασθενείς με διάχυτη βλάβη των νησιδίων γίνεται σχεδόν ολική παγκρεατεκτομή
Κληρονομικοί όγκοι μυελού των επινεφριδίων (MEN2a, MEN2b, VHL, η φαιοχρωμοκύττωμα) μπορεί να εμφανιστούν σαν ετερόπλευροι αν και υπάρχει σημαντικός κίνδυνος και για το άλλο επινεφρίδιο. Γίνεται υφολική εκτομή. Αν διατηρηθεί 30% του υγιούς φλοιού δεν χρειάζεται υποκατάσταση με κορτικοειδή. Επίσης υφολική εκτομή γίνεται σε συγγενή πρωτοπαθή όγκο του φλοιού των επινεφριδίων
Φαρμακολογικές επιλογές
Σε όγκους με περίσσεια ορμονών δίνουμε φάρμακα που σταματούν την σύνθεση της ορμόνης πχ κετοκοναζόλη, που σταματούν την έκκριση της ορμόνης πχ ανάλογα σωματοστατίνης ή την δράση της ορμόνης πχ αναστολείς υποδοχέων ορμονών
Κάποιες φορές η μέθοδος εκλογής είναι η μη παρέμβαση (ούτε φάρμακα),πχ όγκοι που δεν παράγουν ορμόνες και που βρίσκονται σε ορμονο-εκκριτικούς ιστούς (υπόφυση, νησίδια, καρκινοειδές), απλά παρακολουθούνται ως προς την απεικόνιση, τον ρυθμό ανάπτυξης και την πιθανότητα κακοήθειας.
Οι περισσότερες περιπτώσεις οικογενούς υποασβεστιουρικής υπερασβεστιαιμίας δεν αντιμετωπίζονται με παραθυρεοειδεκτομή
Συμπερασματικά οι στρατηγικές διαχείρησης θα πρέπει να καθοδηγούνται από την πολλαπλότητα των όγκων. Καμμιά στρατηγική δεν έχει τέλειο αποτέλεσμα. Ωστόσο η κατανόηση της παθοφυσιολογίας και των θεραπευτικών επιλογών θα πρέπει να μας βοηθάει στην επιλογή της στρατηγικής για το βέλτιστο κλινικό αποτέλεσμα
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου