Ο ρόλος των DPP4 στην ενδοκρινολογική παθοφυσιολογία
Λιπώδης ιστός
Το DPP4 εκφράζεται και σε σπλαχνικό και σε υποδόριο λίπος. Αυξημένη έκφραση συνδέεται με μείωση στην ανοχή γλυκόζης, αυξημένο ΒΜΙ, και αυξημένη HbA1c. Σε ινσουλινο/ανθεκτικούς παχύσαρκους ασθενείς παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση αυξημένων επιπέδων DPP4 και υπερτροφίας λιποκυττάρων, διείσδυσης μακροφάγων και αντίστασης στην ινσουλίνη. Δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα που βρίσκονται στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό εκφράζουν DPP4 και η έκφραση αυξάνεται σε παχυσαρκία και φλεγμονή. Παραμένει ασαφές αν συμμετέχει το DPP4 στην επέκταση και δυσλειτουργία του λιπώδους ιστού
Αρκετά DPP4 υποστρώματα όπως BNP , το GLP-1, και οξυντομοντουλίνη φαίνεται ότι αυξάνουν την κατανάλωση VO2 και την θερμογέννεση στον φαιό λιπώδη ιστό. Πολλά DPP4 υποστρώματα
όπως ΝΡΥ, ΡΥΥ, enterostatin, GLP-1, και GLP-2 ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής. Ο μηχανισμός άγνωστος. Τα ουδέτερα αποτελέσματα στο βάρος των DPP4 αναστολέων μπορεί να δείχνουν ότι η μέτρια αύξηση toy intact GLP-1 δεν αρκεί για τον έλεγχο του κορεσμού
Καρδιαγγειακό σύστημα
Εκφράζεται στο αγγειακό ενδοθήλιο και στα φλεβικά τριχοειδή. Έχει ανιχνευθεί σε ινοβλάστες
Πειραματόζωα που δεν εκφράζουν DPP4 έχουν καρδιοπροστατευτικό φαινότυπο. Μόνο το GLP-1 και SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1 ) έχουν χαρακτηριστεί ως πιθανά υποψήφια μόρια μέσω των οποίων το DPP4 ασκεί καρδιοπροστασία. Φαίνεται ότι το DPP4 αυξάνει τα κυκλοφορούντα βλαστικά κύτταρα καθώς και τα προγεννητικά ενδοθηλιακά κύτταρα
Σε μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP4 δεν φάνηκε μείωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Στη μελέτη SAVOR αναφέρθηκε μικρή αλλά σημαντική αύξηση του ποσοστού νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη. Έγινε μελέτη με βιλνταγλιπτίνη σε ασθενείς με ΣΔ 2 και καρδιακή ανεπάρκεια. Δεν υπήρχαν διαφορές στη λειτουργία της αρ. κοιλίας αλλά αναφέρθηκε μια μικρή αύξηση στον τελο/διαστολικό όγκο αρ. κοιλίας σε ασθενείς σε βιλνταγλιπτίνη. Επομένως τα τρέχοντα δεδομένα των κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο δεν υποστηρίζουν ότι οι αναστολείς DPP4 είναι καρδιοπροστατευτικοί. Σε κάποιες προκλινικές μελέτες οι DPP4 μειώνουν την αρ. πίεση με απ' ευθείας αγγειοδιασταλτική δράση και προκαλούν νατριούρηση. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός
Εντερική έκκριση λιποπρωτείνης
Το DPP4 εκφράζεται ευρέως στα κύτταρα του εντέρου και στο ενδοθήλιο των αγγείων και λεμφαγγείων του λεπτού εντέρου. Τα επίπεδα είναι χαμηλότερα στο παχύ. Θεραπεία με πειραματόζωα με σιταγλιπτίνη ελαττώνει τα τριγλυκερίδια. Σε ανθρώπους έχει φανεί μείωση μεταγευματικά της apoB, των τριγλυκεριδίων και των ελεύθερων λιπαρών οξέων
Αυτοανοσία και φλεγμονή
Έχουν αναφερθεί διαφορές σε υποπληθυσμούς λεμφοκυττάρων στον σπλήνα και το περιφερικό αίμα
Επίσης σημαντική μείωση στην IL-4 και αύξηση στην IL-10 και την ιντερφερόνη . Φαίνεται ότι το DPP4 είναι απαραίτητο για την αύξηση και ωρίμανση των CD4, ΝΚ και ΝΚΤ κυττάρων. Σε μελέτες με DPP4 αναστολείς δείχνουν καθυστέρηση ΣΔ, μείωση φλεγμονής στα νησίδια, αύξηση αριθμού ρυθμιστικών Τ-κυττάρων και βελτίωση της επιβίωσης σε μεταμοσχευμένα νησίδια. Πολλές από τις δράσεις αυτές είναι ανεξάρτητες από την καταλυτική του δραστηριότητα
Ήπαρ
Σε θεραπεία με αναστολείς μειώνεται η στεάτωση, η ίνωση και η ηπατική φλεγμονή. Σε πειραματόζωα μειώνονται τα τριγλυκερίδια (ηπατικά και κυκλοφορίας) και οι μοριακοί δείκτες προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-6, TNF , plasminogen activator inhibitor-1, connective tissue growth factor, και and TGF. Φαίνεται ότι οι δράσεις αυτές γίνονται μέσω GLP-1 στα ηπατοκύτταρα. Εάν αυτά τα αποτελέσματα είναι δευτερεύοντα ή ανεξάρτητα από την ρύθμιση της γλυκόζης δεν είναι γνωστό
Νεφροί
Έχει εντοπιστεί DPP4 στα εγγύς σωληνάρια και στο τριχοειδές ενδοθήλιο των σπειραμάτων. Πολλές μελέτες δείχνουν νεφροπροστατευτική δράση των αναστολέων σε πειραματική νεφρική φλεγμονή, με μείωση στην έκκριση αλβουμίνης, μείωση δεικτών φλεγμονής και μειωμένο οξειδωτικό stress. Σε μελέτη με σιταγλιπτίνη φάνηκε βελτίωση στη νεφρική ροή αίματος και μείωση αρ. πίεσης σε πειραματόζωα και σε ασθενείς με ΣΔ 2 και θεραπεία με αναστολείς μείωση της αλβουμινουρίας
Οστά
Αρκετά υποστρώματα του DPP4 όπως GIP, GLP-1, PYY, ΝΡΥ, και GLP-2 ρυθμίζουν τον σχηματισμό και την απορρόφηση οστού σε πειραματόζωα και στις μελέτες αυτές σε θεραπέια με σιταγλιπτίνη φάνηκε αύξηση εναπόθεσης ασβεστίου στα οστά. Σε διαβητικούς ασθενείς σε θεραπεία με αναστολείς φάνηκε μέτρια μείωση των δεικτών οστικού μεταβολισμού, ωστόσο τα διαθέσιμα δεδομένα δεν είναι αρκετά για σαφή συμπεράσματα όσον αφορά την οστική πυκνότητα ή το ποσοστό καταγμάτων
Επομένως
Από το 2006 εκατομμύρια ασθενείς με ΣΔ έχουν πάρει αγωγή με αναστολείς DPP4. Παρά τις άπειρες δράσεις και τα πολλά υποστρώματα για δράση, είνα φάρμακα καλά ανεκτά και χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Η πρόσφατη αναφορά αυξημένων ποσοστών νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με σαξαγλιπτίνη μένει να διερευνηθεί. Παρά την δυνητική σημασία των DPP4 για διάσπαση υποστρωμάτων στόχων, πολλά υποθετικά DPP4 υποστρώματα δισπώνται και από πολλά άλλα ένζυμα σε σχέση πάντα με την νεφρική και ηπατική λειτουργία. Η ταυτοποίηση του κυρίαρχου ρόλου του DPP4 μένει να αποδειχθεί. Χρησιμοποιούνται νέες μέθοδοι (chromatography-mass spectrometry) για την αποκρυπτογράφηση των μηχανισμών και τα βασικά υποστρώματα για την δράση των αναστολέων σε ζώα και ανθρώπους
Λιπώδης ιστός
Το DPP4 εκφράζεται και σε σπλαχνικό και σε υποδόριο λίπος. Αυξημένη έκφραση συνδέεται με μείωση στην ανοχή γλυκόζης, αυξημένο ΒΜΙ, και αυξημένη HbA1c. Σε ινσουλινο/ανθεκτικούς παχύσαρκους ασθενείς παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση αυξημένων επιπέδων DPP4 και υπερτροφίας λιποκυττάρων, διείσδυσης μακροφάγων και αντίστασης στην ινσουλίνη. Δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα που βρίσκονται στον σπλαχνικό λιπώδη ιστό εκφράζουν DPP4 και η έκφραση αυξάνεται σε παχυσαρκία και φλεγμονή. Παραμένει ασαφές αν συμμετέχει το DPP4 στην επέκταση και δυσλειτουργία του λιπώδους ιστού
Αρκετά DPP4 υποστρώματα όπως BNP , το GLP-1, και οξυντομοντουλίνη φαίνεται ότι αυξάνουν την κατανάλωση VO2 και την θερμογέννεση στον φαιό λιπώδη ιστό. Πολλά DPP4 υποστρώματα
όπως ΝΡΥ, ΡΥΥ, enterostatin, GLP-1, και GLP-2 ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής. Ο μηχανισμός άγνωστος. Τα ουδέτερα αποτελέσματα στο βάρος των DPP4 αναστολέων μπορεί να δείχνουν ότι η μέτρια αύξηση toy intact GLP-1 δεν αρκεί για τον έλεγχο του κορεσμού
Καρδιαγγειακό σύστημα
Εκφράζεται στο αγγειακό ενδοθήλιο και στα φλεβικά τριχοειδή. Έχει ανιχνευθεί σε ινοβλάστες
Πειραματόζωα που δεν εκφράζουν DPP4 έχουν καρδιοπροστατευτικό φαινότυπο. Μόνο το GLP-1 και SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1 ) έχουν χαρακτηριστεί ως πιθανά υποψήφια μόρια μέσω των οποίων το DPP4 ασκεί καρδιοπροστασία. Φαίνεται ότι το DPP4 αυξάνει τα κυκλοφορούντα βλαστικά κύτταρα καθώς και τα προγεννητικά ενδοθηλιακά κύτταρα
Σε μελέτη καρδιαγγειακής ασφάλειας με αναστολείς DPP4 δεν φάνηκε μείωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Στη μελέτη SAVOR αναφέρθηκε μικρή αλλά σημαντική αύξηση του ποσοστού νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη. Έγινε μελέτη με βιλνταγλιπτίνη σε ασθενείς με ΣΔ 2 και καρδιακή ανεπάρκεια. Δεν υπήρχαν διαφορές στη λειτουργία της αρ. κοιλίας αλλά αναφέρθηκε μια μικρή αύξηση στον τελο/διαστολικό όγκο αρ. κοιλίας σε ασθενείς σε βιλνταγλιπτίνη. Επομένως τα τρέχοντα δεδομένα των κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο δεν υποστηρίζουν ότι οι αναστολείς DPP4 είναι καρδιοπροστατευτικοί. Σε κάποιες προκλινικές μελέτες οι DPP4 μειώνουν την αρ. πίεση με απ' ευθείας αγγειοδιασταλτική δράση και προκαλούν νατριούρηση. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός
Εντερική έκκριση λιποπρωτείνης
Το DPP4 εκφράζεται ευρέως στα κύτταρα του εντέρου και στο ενδοθήλιο των αγγείων και λεμφαγγείων του λεπτού εντέρου. Τα επίπεδα είναι χαμηλότερα στο παχύ. Θεραπεία με πειραματόζωα με σιταγλιπτίνη ελαττώνει τα τριγλυκερίδια. Σε ανθρώπους έχει φανεί μείωση μεταγευματικά της apoB, των τριγλυκεριδίων και των ελεύθερων λιπαρών οξέων
Αυτοανοσία και φλεγμονή
Έχουν αναφερθεί διαφορές σε υποπληθυσμούς λεμφοκυττάρων στον σπλήνα και το περιφερικό αίμα
Επίσης σημαντική μείωση στην IL-4 και αύξηση στην IL-10 και την ιντερφερόνη . Φαίνεται ότι το DPP4 είναι απαραίτητο για την αύξηση και ωρίμανση των CD4, ΝΚ και ΝΚΤ κυττάρων. Σε μελέτες με DPP4 αναστολείς δείχνουν καθυστέρηση ΣΔ, μείωση φλεγμονής στα νησίδια, αύξηση αριθμού ρυθμιστικών Τ-κυττάρων και βελτίωση της επιβίωσης σε μεταμοσχευμένα νησίδια. Πολλές από τις δράσεις αυτές είναι ανεξάρτητες από την καταλυτική του δραστηριότητα
Ήπαρ
Σε θεραπεία με αναστολείς μειώνεται η στεάτωση, η ίνωση και η ηπατική φλεγμονή. Σε πειραματόζωα μειώνονται τα τριγλυκερίδια (ηπατικά και κυκλοφορίας) και οι μοριακοί δείκτες προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-6, TNF , plasminogen activator inhibitor-1, connective tissue growth factor, και and TGF. Φαίνεται ότι οι δράσεις αυτές γίνονται μέσω GLP-1 στα ηπατοκύτταρα. Εάν αυτά τα αποτελέσματα είναι δευτερεύοντα ή ανεξάρτητα από την ρύθμιση της γλυκόζης δεν είναι γνωστό
Νεφροί
Έχει εντοπιστεί DPP4 στα εγγύς σωληνάρια και στο τριχοειδές ενδοθήλιο των σπειραμάτων. Πολλές μελέτες δείχνουν νεφροπροστατευτική δράση των αναστολέων σε πειραματική νεφρική φλεγμονή, με μείωση στην έκκριση αλβουμίνης, μείωση δεικτών φλεγμονής και μειωμένο οξειδωτικό stress. Σε μελέτη με σιταγλιπτίνη φάνηκε βελτίωση στη νεφρική ροή αίματος και μείωση αρ. πίεσης σε πειραματόζωα και σε ασθενείς με ΣΔ 2 και θεραπεία με αναστολείς μείωση της αλβουμινουρίας
Οστά
Αρκετά υποστρώματα του DPP4 όπως GIP, GLP-1, PYY, ΝΡΥ, και GLP-2 ρυθμίζουν τον σχηματισμό και την απορρόφηση οστού σε πειραματόζωα και στις μελέτες αυτές σε θεραπέια με σιταγλιπτίνη φάνηκε αύξηση εναπόθεσης ασβεστίου στα οστά. Σε διαβητικούς ασθενείς σε θεραπεία με αναστολείς φάνηκε μέτρια μείωση των δεικτών οστικού μεταβολισμού, ωστόσο τα διαθέσιμα δεδομένα δεν είναι αρκετά για σαφή συμπεράσματα όσον αφορά την οστική πυκνότητα ή το ποσοστό καταγμάτων
Επομένως
Από το 2006 εκατομμύρια ασθενείς με ΣΔ έχουν πάρει αγωγή με αναστολείς DPP4. Παρά τις άπειρες δράσεις και τα πολλά υποστρώματα για δράση, είνα φάρμακα καλά ανεκτά και χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Η πρόσφατη αναφορά αυξημένων ποσοστών νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με σαξαγλιπτίνη μένει να διερευνηθεί. Παρά την δυνητική σημασία των DPP4 για διάσπαση υποστρωμάτων στόχων, πολλά υποθετικά DPP4 υποστρώματα δισπώνται και από πολλά άλλα ένζυμα σε σχέση πάντα με την νεφρική και ηπατική λειτουργία. Η ταυτοποίηση του κυρίαρχου ρόλου του DPP4 μένει να αποδειχθεί. Χρησιμοποιούνται νέες μέθοδοι (chromatography-mass spectrometry) για την αποκρυπτογράφηση των μηχανισμών και τα βασικά υποστρώματα για την δράση των αναστολέων σε ζώα και ανθρώπους
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου