Το ήπαρ έχει κυρίαρχο ρόλο στην παραγωγή και επεξεργασία λιποπρωτεϊνών. Επιπλέον ο κύριος τρόπος απομάκρυνσης της περίσσειας χοληστερόλης από το σώμα είναι η ηπατική απέκκριση της στη χολή (είτε ως χολικά οξέα είτε ως χοληστερόλη). Σε φυσιολογικές συνθήκες η ποσότητα χοληστερόλης στο ήπαρ είναι χαμηλή (132 mg/kg) σε σχέση με άλλους ιστούς. Ωστόσο η ροή στερολών μέσω του ήπατος από το έντερο , τα περιφερικά όργανα και η τοπική σύνθεση είναι μεγάλη (143 mg/day/kg). Δεδομένης της μεγάλης ροής και της καθημερινής διακύμανσης της διαιτητικής χοληστερόλης υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί που προστατεύουν το ήπαρ από υπερβολική συσσώρευση. Στο λιπώδες ήπαρ υπάρχει εκτεταμένη απορύθμιση της ομοιόστασης της χοληστερόλης οδηγώντας σε αυξημένα ηπατικά επίπεδα
Σε μελέτη με 9221 άτομα η κατανάλωση χοληστερόλης σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο κίρρωσης και καρκίνου ήπατος (αύξηση 2.5 φορές). Στη μελέτη φάνηκε σχέση μεταξύ πρόσληψης χοληστερόλης και κινδύνου ή σοβαρότητας λιπώδους διήθησης. Η χρήση στατινών φαίνεται ότι παρέχει σημαντική προστασία από τη στεάτωση, τη φλεγμονή και την ίνωση καθώς και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Χοληστερόλη και μεμβράνη
Η χοληστερόλη μπαίνει ανάμεσα στα φωσφολιπίδια της μεμβράνης, αυξάνει την ακαμψία της, διακόπτει τη λειτουργία των πρωτεϊνών της μεμβράνης (3D αλλαγές) , καθώς και των μιτοχονρίων και του ενδοπλασματικού δικτύου (ΕR). Το stress του ER από την χοληστερόλη εμπλέκεται στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη
Συσσώρευση στα κύτταρα Kupffer
Bασικό στοιχείο της φλεγμονής είναι η ενεργοποίηση των μακροφάγων. Τα κύτταρα Kupffer είναι το 10-20% των ηπατικών κυττάρων. Προσλαμβάνουν χοληστερόλη με ενδοκύττωση (ενδοσώματα), τα ενδοσώματα συνδέονται με τα λυσοσώματα που περιέχουν υδρολάσες και υδρολύουν τους εστέρες χοληστερόλης, οπότε η συσσώρευση χοληστερόλης ξεκινάει την ηπατική φλεγμονή
Η νέκρωση και απόπτωση των ηπατοκυττάρων είναι βασικό στοιχείο της στεατοηπατίτιδας (nonalcoholic steatohepatitis - NASH). Επίσης τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα είναι υπεύθυνα για την ίνωση. Κυτοκίνες όπως ο tumor necrosis factor a (TNFa), transforming growth factor b (TGFβ) που παράγονται κυρίως από τα Kupffer cells ενεργοποιούν τα αστεροειδή κύτταρα. Πρόσφατα όμως δεδομένα δείχνουν ότι η συσσώρευση χοληστερόλης μπορεί να ενεργοποιήσει άμεσα τα αστεροειδή κύτταρα χωρίς την μεσολάβηση κυτοκινών
Παρατηρήσεις/Προοπτικές
Η στεατοηπατίτιδα φαίνεται ότι είναι η κύρια αιτία κίρρωσης. Υπάρχουν επί του παρόντος μη εγκεκριμένες φαρμακολογικές ουσίες για την αντιμετώπιση της. Μικρή πρόοδος υπάρχει στη θεραπεία εκτός αν κατανοήσουμε την παθογέννεση της. Φαίνεται ότι τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης κινητοποιούν τα κύτταρα Kupffer και τα αστεροειδή κύτταρα και προκαλούν νεκρωτική φλεγμονή και ίνωση. Φαίνεται ότι η ηπατκή χοληστερόλη είναι ένα βασικό λιποτοξικό μόριο στη στεατοηπατίτιδα. Έχουν περιγραφεί μηχανισμοί σε πειραματόζωα. Μ.ενει να μελετηθούν σε ανθρώπους και να αναπτυχθούν στοχευμένες θεραπείες. Εφ' όσον οι στατίνες χρησιμοποιούνται ευρέως για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, θα πρέπεινα τεκμηριωθεί ιστολογικά κατά πόσο τα φάρμακα αυτά βελτιώνουν την ηπατική βλάβη και ίνωση σε ασθενείς με στεατοηπατίτιδα ελαττώνοντας την ηπατική χοληστερόλη
Σε μελέτη με 9221 άτομα η κατανάλωση χοληστερόλης σχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο κίρρωσης και καρκίνου ήπατος (αύξηση 2.5 φορές). Στη μελέτη φάνηκε σχέση μεταξύ πρόσληψης χοληστερόλης και κινδύνου ή σοβαρότητας λιπώδους διήθησης. Η χρήση στατινών φαίνεται ότι παρέχει σημαντική προστασία από τη στεάτωση, τη φλεγμονή και την ίνωση καθώς και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Χοληστερόλη και μεμβράνη
Η χοληστερόλη μπαίνει ανάμεσα στα φωσφολιπίδια της μεμβράνης, αυξάνει την ακαμψία της, διακόπτει τη λειτουργία των πρωτεϊνών της μεμβράνης (3D αλλαγές) , καθώς και των μιτοχονρίων και του ενδοπλασματικού δικτύου (ΕR). Το stress του ER από την χοληστερόλη εμπλέκεται στην ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη
Συσσώρευση στα κύτταρα Kupffer
Bασικό στοιχείο της φλεγμονής είναι η ενεργοποίηση των μακροφάγων. Τα κύτταρα Kupffer είναι το 10-20% των ηπατικών κυττάρων. Προσλαμβάνουν χοληστερόλη με ενδοκύττωση (ενδοσώματα), τα ενδοσώματα συνδέονται με τα λυσοσώματα που περιέχουν υδρολάσες και υδρολύουν τους εστέρες χοληστερόλης, οπότε η συσσώρευση χοληστερόλης ξεκινάει την ηπατική φλεγμονή
Η νέκρωση και απόπτωση των ηπατοκυττάρων είναι βασικό στοιχείο της στεατοηπατίτιδας (nonalcoholic steatohepatitis - NASH). Επίσης τα ηπατικά αστεροειδή κύτταρα είναι υπεύθυνα για την ίνωση. Κυτοκίνες όπως ο tumor necrosis factor a (TNFa), transforming growth factor b (TGFβ) που παράγονται κυρίως από τα Kupffer cells ενεργοποιούν τα αστεροειδή κύτταρα. Πρόσφατα όμως δεδομένα δείχνουν ότι η συσσώρευση χοληστερόλης μπορεί να ενεργοποιήσει άμεσα τα αστεροειδή κύτταρα χωρίς την μεσολάβηση κυτοκινών
Παρατηρήσεις/Προοπτικές
Η στεατοηπατίτιδα φαίνεται ότι είναι η κύρια αιτία κίρρωσης. Υπάρχουν επί του παρόντος μη εγκεκριμένες φαρμακολογικές ουσίες για την αντιμετώπιση της. Μικρή πρόοδος υπάρχει στη θεραπεία εκτός αν κατανοήσουμε την παθογέννεση της. Φαίνεται ότι τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης κινητοποιούν τα κύτταρα Kupffer και τα αστεροειδή κύτταρα και προκαλούν νεκρωτική φλεγμονή και ίνωση. Φαίνεται ότι η ηπατκή χοληστερόλη είναι ένα βασικό λιποτοξικό μόριο στη στεατοηπατίτιδα. Έχουν περιγραφεί μηχανισμοί σε πειραματόζωα. Μ.ενει να μελετηθούν σε ανθρώπους και να αναπτυχθούν στοχευμένες θεραπείες. Εφ' όσον οι στατίνες χρησιμοποιούνται ευρέως για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, θα πρέπεινα τεκμηριωθεί ιστολογικά κατά πόσο τα φάρμακα αυτά βελτιώνουν την ηπατική βλάβη και ίνωση σε ασθενείς με στεατοηπατίτιδα ελαττώνοντας την ηπατική χοληστερόλη
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου