Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η αναστολή του Να-συζευγμένου μεταφορέα της γλυκόζης τύπου 2 στους ανθρώπους αυξάνει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης με ασαφή μηχανισμό. Μία πιθανή εξήγηση μπορεί να συνδέεται άμεσα με τα α-κύτταρα
Η γλυκαγόνη πιθανώς συμβάλλει σημαντικά στην παθοφυσιολογία του ΣΔ τύπου 2. Η αυξημένη γλυκαγόνη επιταχύνει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης και αυξάνει το γλυκαιμικό φορτίο
Η γλιφλοζίνη αναστέλλει το SGLT-2 (sodium-coupled glucose transporter type 2) στο εγγύς σωληνάριο του νεφρού. Επομένως μειώνεται η επαναρρόφηση γλυκόζης, με αποτέλεσμα γλυκοζουρία. Σε δύο πρόσφατες μελέτες όμως παρατηρήθηκε αυξημένη ενδογενής παραγωγή γλυκόζης λίγα λεπτά μετά την έναρξη της γλυκοζουρίας. Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε αύξηση γλυκαγόνης μέχρι και 12 ημέρες μετά , ενώ στις 28 ημέρες θεραπείας παρά την αυξημένη ενδογενή παραγωγή γλυκόζης, η γλυκαγόνη υποχώρησε. Επομένως μπορεί να μην είναι η μόνη εξήγηση
Αυτή η πιθανή συσχέτιση μεταξύ SGLT-2-αναστολής και αυξημένης γλυκαγόνης είναι έκπληξη. Φαίνεται ότι υπάρχουν λειτουργικοί SGLT-2 και σε παγκρεατικά α-κύτταρα (και όχι σε β-κύτταρα) και η μείωση των SGLT-2 προκαλεί έκλυση γλυκαγόνης. Ο μηχανισμός μένει να διευκρινιστεί
Ένα άλλο απροσδόκητο χαρακτηριστικό των α-κυττάρων είναι ότι εκφράζεται ο HNF4a (hepatocyte nuclear factor 4 alpha) 3-6 φορές περισσότερο απ' ότι στα β-κύτταρα σε μοντέλα υπεργλυκαιμίας, παχυσαρκίας και δυσανεξίας στη γλυκόζη. Το HNF4a είναι το γονίδιο του MODY1 (maturity onset diabetes of the young) που η έλλειψη του αλλοιώνει τη λειτουργία του β-κυττάρου. Το γονίδιο προωθεί την έκφραση πολλών συστατικών της οδού της γλυκόζης συμπεριλαμβανομένου του GLUT2. Η έκτοπη έκφραση του στα α-κύτταρα επαναπρογραμματίζει την διαφοροποίηση τους προς β-κύτταρα (καταστολή γλυκαγόνης και επαγωγή GLUT2 και ινσουλίνης). Ελέγχει επίσης την έκφραση πολλών μεταφορέων γλυκόζης
Είναι σημαντικό να καθοριστεί η σχέση μεταξύ αναστολέων SGLT-2 και αλλαγών στη γλυκαγόνη επειδή θα μπορούσε να έχει σημαντικές συνέπειες στην περίθαλψη των ασθενών . Θα ήταν ευκολώτερο να διατηρηθεί η ευγλυκαιμία αν μειωθεί η ενδογενής παραγωγή γλυκόζης. Οι SGLT-2 αναστολείς είναι κλινικά αποτελεσματικοί στη μείωση της γλυκόζης (νηστείας και μεταγευματική) και στη μείωση του βάρους. Η μείωση της γλυκαγόνης σε συνδυασμό με SGLT-2-αναστολέα θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τη γλυκόζη πλάσματος και να αποτελεί μία μελλοντική θεραπευτική στρατηγική
Η γλυκαγόνη πιθανώς συμβάλλει σημαντικά στην παθοφυσιολογία του ΣΔ τύπου 2. Η αυξημένη γλυκαγόνη επιταχύνει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης και αυξάνει το γλυκαιμικό φορτίο
Η γλιφλοζίνη αναστέλλει το SGLT-2 (sodium-coupled glucose transporter type 2) στο εγγύς σωληνάριο του νεφρού. Επομένως μειώνεται η επαναρρόφηση γλυκόζης, με αποτέλεσμα γλυκοζουρία. Σε δύο πρόσφατες μελέτες όμως παρατηρήθηκε αυξημένη ενδογενής παραγωγή γλυκόζης λίγα λεπτά μετά την έναρξη της γλυκοζουρίας. Και στις δύο μελέτες παρατηρήθηκε αύξηση γλυκαγόνης μέχρι και 12 ημέρες μετά , ενώ στις 28 ημέρες θεραπείας παρά την αυξημένη ενδογενή παραγωγή γλυκόζης, η γλυκαγόνη υποχώρησε. Επομένως μπορεί να μην είναι η μόνη εξήγηση
Αυτή η πιθανή συσχέτιση μεταξύ SGLT-2-αναστολής και αυξημένης γλυκαγόνης είναι έκπληξη. Φαίνεται ότι υπάρχουν λειτουργικοί SGLT-2 και σε παγκρεατικά α-κύτταρα (και όχι σε β-κύτταρα) και η μείωση των SGLT-2 προκαλεί έκλυση γλυκαγόνης. Ο μηχανισμός μένει να διευκρινιστεί
Ένα άλλο απροσδόκητο χαρακτηριστικό των α-κυττάρων είναι ότι εκφράζεται ο HNF4a (hepatocyte nuclear factor 4 alpha) 3-6 φορές περισσότερο απ' ότι στα β-κύτταρα σε μοντέλα υπεργλυκαιμίας, παχυσαρκίας και δυσανεξίας στη γλυκόζη. Το HNF4a είναι το γονίδιο του MODY1 (maturity onset diabetes of the young) που η έλλειψη του αλλοιώνει τη λειτουργία του β-κυττάρου. Το γονίδιο προωθεί την έκφραση πολλών συστατικών της οδού της γλυκόζης συμπεριλαμβανομένου του GLUT2. Η έκτοπη έκφραση του στα α-κύτταρα επαναπρογραμματίζει την διαφοροποίηση τους προς β-κύτταρα (καταστολή γλυκαγόνης και επαγωγή GLUT2 και ινσουλίνης). Ελέγχει επίσης την έκφραση πολλών μεταφορέων γλυκόζης
Είναι σημαντικό να καθοριστεί η σχέση μεταξύ αναστολέων SGLT-2 και αλλαγών στη γλυκαγόνη επειδή θα μπορούσε να έχει σημαντικές συνέπειες στην περίθαλψη των ασθενών . Θα ήταν ευκολώτερο να διατηρηθεί η ευγλυκαιμία αν μειωθεί η ενδογενής παραγωγή γλυκόζης. Οι SGLT-2 αναστολείς είναι κλινικά αποτελεσματικοί στη μείωση της γλυκόζης (νηστείας και μεταγευματική) και στη μείωση του βάρους. Η μείωση της γλυκαγόνης σε συνδυασμό με SGLT-2-αναστολέα θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά τη γλυκόζη πλάσματος και να αποτελεί μία μελλοντική θεραπευτική στρατηγική
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου