Πολύ σπάνιος όγκος με ετήσια συχνότητα 1-2 περιπτώσεις/million και 5ετή επιβίωση 35% για τα στάδια 3 και 4. Για εντοπισμένη νόσο υπάρχει πιθανότητα ίασης μετά πλήρη χειρουργική εκτομή. Το 50-80% των ασθενών παρουσιάζει τοπική υποτροπή ή μεταστάσεις
Οι επιλογές χημειοθεραπείας είναι περιορισμένες. Η μιτοτάνη είναι αδρενολυτικός παράγοντας και είναι η τυπική θεραπεία σε προχωρημένο καρκίνο αλλά με ποσοστά ανταπόκρισης στο 30% και με πολλές παρενέργειες με αποτέλεσμα διακοπή της αγωγής. Η απάντηση στην μιτοτάνη είναι καλύτερη όταν τα επίπεδα της στον ορρό είναι > 14 mg, αλλά η επίτευξη αυτού του επιπέδου είναι δύσκολη
Έχει χρησιμοποιηθεί συνδυασμός της μιτοτάνης με κυτταροτοξικούς παράγοντες όπως μιτοτάνη+στρεπτοζοτοκίνη (Μ-Sz) με ανταπόκριση μέχρι 36% ή μιτοτάνη+ετοποσίδη/δοξορουβικίνη/σισπλατίνη (Μ-EDP) με ανταπόκριση μέχρι 53% αλλά με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
Έχει γίνει έρευνα των μοριακών μηχανισμών που συμμετέχουν στην έναρξη και πρόοδο του καρκίνου. Σε 40% των ασθενών βρέθηκε μεταλλαγμένος ρυθμιστικός μηχανισμός στην G1→S φάση του κυτταρικού κύκλου. Η μελέτη της έκφρασης των γονιδίων συνέβαλλε στη διάκριση καλοήθων με κακοήθεις όγκους (>500 γονίδια εκφράζονται διαφορετικά στους καρκίνους και στα καλοήθη αδενώματα). Αρκετά ρυθμίζουν τον μεταβολισμό του κυττάρου. Πρόσφατη έρευνα στο microRNA του καρκίνου έχει εντοπίσει νέους πιθανούς βιο-δείκτες για την πρόγνωση την νόσου. Αυξημένα επίπεδα miR-483-5p και μειωμένα επίπεδα miR-195 δείχνουν φτωχή πρόγνωση
Ανταγωνιστές IGF-1R: τα IGF-2 γονίδια δείχνουν σημαντική αύξηση στο 90% του καρκίνου σε σύγκριση με φυσιολογικά επινεφρίδια, καθώς και αυξημένη έκφραση της πρωτείνης IGF-1R και αυτό δείχνει τον σημαντικό ρόλο του IGF μονοπατιού στην ογκογέννεση. Θεραπεία με IGF-1R ανταγωνιστές έδειξε μειωμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και διακοπή στην ανάπτυξη του όγκου. Αναμένονται δημοσιεύσεις
Ανταγωνιστές mTOR: Η ραπαμυκίνη είναι πρωτεϊνική κινάση που εμπλέκεται στη ανάπτυξη και τον πολλ/σιασμό του κυττάρου. Αναστολή της σημαίνει αναστολή ανάπτυξης του όγκου και έχει μελετηθεί πρόσφατα σαν πιθανή στοχευμένη θεραπεία
Αναστολείς υποδοχέων τυροσινικής κινάσης: είναι σημαντικές στοχευμένες θεραπείες για καρκίνο. Υπάρχει υπερ/έκφραση σε καρκίνο επινεφριδίων σε 75% των όγκων (κυρίως EGFR). Χρησιμοποιήθηκαν αναστολείς αλλά τα αποτελέσματα ήταν απογοητευτικά. Αναστολείς πολλών κινασών (αναστολή πολλών υποδοχέων κινασών) έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί (sorafenib- tipifarnib-sunitinib) και φαίνεται ότι διακόπτουν την ανάπτυξη του όγκου για κάποιους μήνες, αλλά ο προχωρημένος καρκίνος φαίνεται ότι είναι ανθεκτικός
Μελλοντικοί στόχοι
Wnt/β-κατενίνη: το γονίδιο CTNNB1 που κωδικοποιεί την β-κατενίνη είναι μεταλλαγμένο σε όγκους επινεφριδίων. Ο εντοπισμός της β-κατενίνης στον πυρήνα είναι κακό προγνωστικό σημείο. Πρικλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της σημαίνει δυσπλασία επινεφριδίων. Επιπλέον , το PKF115–584, αναστολέας του T-cell factor/β-catenin complex αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση των κυττάρων
Στεροειδογενετικός παράγοντας-1(SF-1): πυρηνικός παράγοντας μεταγραφής που ρυθμίζει πολλαπλασιασμό, απόπτωση, αγγειογέννεση, δυναμικά του κυττάρου, μεταγραφή στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων. Ασθενείς με αυξημένη έκφραση SF-1 έχουν χειρότερη πρόγνωση. Έχουν πρόσφατα χρησιμοποιηθεί ανταγωνιστές οι οποίοι φαίνεται ότι μειώνουν και την παραγωγή κορτιζόλης και ανακουφίζουν από τα συμπτώματα ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία
PPARγ ανταγωνιστές:το PPARγ είναι παράγοντας πυρηνικής μεταγραφής που εκφράζεται στον φλοιό των επινεφριδίων. Η ροσιγλιταζόνη φαίνεται ότι έχει αποτελέσματα σε πολλούς καρκίνους με τρόπο που δεν είναι ακόμα κατανοητός με αναστολή ανάπτυξης, απόπτωση καρκινικών κυττάρων και μείωση νεοαγγείωσης. Μπορεί να αποτελεί μελλοντική θεραπευτική επιλογή
SERMS: στα επινεφρίδια εκφράζεται αρωματάση, α και β υποδοχείς οιστρογόνων (ERα, ERβ) και ανδρογόνα. Η αρωματάση μετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι ERα έχουν κρίσιμο ρόλο στο IGF-II και 17β-estradiol εξαρτώμενο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και η αναστολή τους από έναν ειδικό ανταγωνιστή μειώνει τον πολλαπλασιασμό και το μέγεθος του όγκου μέχρι 46%
1α,25-dihydroxyvitamin D3:σε διάφορες κυτταρικές σειρές φαίνεται ότι αναστέλλει την ανάπτυξη κυττάρων, την διήθηση από τον όγκο και την αγγειογέννεση. Φάνηκε 20% μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και κατά συνέπεια της παραγωγής στεροειδών. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα
Επομένως: η επιθετικότητα του όγκου, οι περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και η κακή έκβαση των ασθενών έκανε απαραίτητη την διερεύνηση της μοριακής βιολογίας του όγκου για την καλύτερη κατανόηση της ογκογέννεσης, τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και την μικρότερη τοξικότητα. Αναμένονται μελέτες για στοχευμένες θεραπείες και βελτίωση διαγνωστικών και προγνωστικών δεικτών, με στόχο την καλύτερη υγεία του ασθενούς
Οι επιλογές χημειοθεραπείας είναι περιορισμένες. Η μιτοτάνη είναι αδρενολυτικός παράγοντας και είναι η τυπική θεραπεία σε προχωρημένο καρκίνο αλλά με ποσοστά ανταπόκρισης στο 30% και με πολλές παρενέργειες με αποτέλεσμα διακοπή της αγωγής. Η απάντηση στην μιτοτάνη είναι καλύτερη όταν τα επίπεδα της στον ορρό είναι > 14 mg, αλλά η επίτευξη αυτού του επιπέδου είναι δύσκολη
Έχει χρησιμοποιηθεί συνδυασμός της μιτοτάνης με κυτταροτοξικούς παράγοντες όπως μιτοτάνη+στρεπτοζοτοκίνη (Μ-Sz) με ανταπόκριση μέχρι 36% ή μιτοτάνη+ετοποσίδη/δοξορουβικίνη/σισπλατίνη (Μ-EDP) με ανταπόκριση μέχρι 53% αλλά με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
Έχει γίνει έρευνα των μοριακών μηχανισμών που συμμετέχουν στην έναρξη και πρόοδο του καρκίνου. Σε 40% των ασθενών βρέθηκε μεταλλαγμένος ρυθμιστικός μηχανισμός στην G1→S φάση του κυτταρικού κύκλου. Η μελέτη της έκφρασης των γονιδίων συνέβαλλε στη διάκριση καλοήθων με κακοήθεις όγκους (>500 γονίδια εκφράζονται διαφορετικά στους καρκίνους και στα καλοήθη αδενώματα). Αρκετά ρυθμίζουν τον μεταβολισμό του κυττάρου. Πρόσφατη έρευνα στο microRNA του καρκίνου έχει εντοπίσει νέους πιθανούς βιο-δείκτες για την πρόγνωση την νόσου. Αυξημένα επίπεδα miR-483-5p και μειωμένα επίπεδα miR-195 δείχνουν φτωχή πρόγνωση
Ανταγωνιστές IGF-1R: τα IGF-2 γονίδια δείχνουν σημαντική αύξηση στο 90% του καρκίνου σε σύγκριση με φυσιολογικά επινεφρίδια, καθώς και αυξημένη έκφραση της πρωτείνης IGF-1R και αυτό δείχνει τον σημαντικό ρόλο του IGF μονοπατιού στην ογκογέννεση. Θεραπεία με IGF-1R ανταγωνιστές έδειξε μειωμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και διακοπή στην ανάπτυξη του όγκου. Αναμένονται δημοσιεύσεις
Ανταγωνιστές mTOR: Η ραπαμυκίνη είναι πρωτεϊνική κινάση που εμπλέκεται στη ανάπτυξη και τον πολλ/σιασμό του κυττάρου. Αναστολή της σημαίνει αναστολή ανάπτυξης του όγκου και έχει μελετηθεί πρόσφατα σαν πιθανή στοχευμένη θεραπεία
Αναστολείς υποδοχέων τυροσινικής κινάσης: είναι σημαντικές στοχευμένες θεραπείες για καρκίνο. Υπάρχει υπερ/έκφραση σε καρκίνο επινεφριδίων σε 75% των όγκων (κυρίως EGFR). Χρησιμοποιήθηκαν αναστολείς αλλά τα αποτελέσματα ήταν απογοητευτικά. Αναστολείς πολλών κινασών (αναστολή πολλών υποδοχέων κινασών) έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί (sorafenib- tipifarnib-sunitinib) και φαίνεται ότι διακόπτουν την ανάπτυξη του όγκου για κάποιους μήνες, αλλά ο προχωρημένος καρκίνος φαίνεται ότι είναι ανθεκτικός
Μελλοντικοί στόχοι
Wnt/β-κατενίνη: το γονίδιο CTNNB1 που κωδικοποιεί την β-κατενίνη είναι μεταλλαγμένο σε όγκους επινεφριδίων. Ο εντοπισμός της β-κατενίνης στον πυρήνα είναι κακό προγνωστικό σημείο. Πρικλινικές μελέτες δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της σημαίνει δυσπλασία επινεφριδίων. Επιπλέον , το PKF115–584, αναστολέας του T-cell factor/β-catenin complex αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση των κυττάρων
Στεροειδογενετικός παράγοντας-1(SF-1): πυρηνικός παράγοντας μεταγραφής που ρυθμίζει πολλαπλασιασμό, απόπτωση, αγγειογέννεση, δυναμικά του κυττάρου, μεταγραφή στα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων. Ασθενείς με αυξημένη έκφραση SF-1 έχουν χειρότερη πρόγνωση. Έχουν πρόσφατα χρησιμοποιηθεί ανταγωνιστές οι οποίοι φαίνεται ότι μειώνουν και την παραγωγή κορτιζόλης και ανακουφίζουν από τα συμπτώματα ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία
PPARγ ανταγωνιστές:το PPARγ είναι παράγοντας πυρηνικής μεταγραφής που εκφράζεται στον φλοιό των επινεφριδίων. Η ροσιγλιταζόνη φαίνεται ότι έχει αποτελέσματα σε πολλούς καρκίνους με τρόπο που δεν είναι ακόμα κατανοητός με αναστολή ανάπτυξης, απόπτωση καρκινικών κυττάρων και μείωση νεοαγγείωσης. Μπορεί να αποτελεί μελλοντική θεραπευτική επιλογή
SERMS: στα επινεφρίδια εκφράζεται αρωματάση, α και β υποδοχείς οιστρογόνων (ERα, ERβ) και ανδρογόνα. Η αρωματάση μετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι ERα έχουν κρίσιμο ρόλο στο IGF-II και 17β-estradiol εξαρτώμενο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και η αναστολή τους από έναν ειδικό ανταγωνιστή μειώνει τον πολλαπλασιασμό και το μέγεθος του όγκου μέχρι 46%
1α,25-dihydroxyvitamin D3:σε διάφορες κυτταρικές σειρές φαίνεται ότι αναστέλλει την ανάπτυξη κυττάρων, την διήθηση από τον όγκο και την αγγειογέννεση. Φάνηκε 20% μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και κατά συνέπεια της παραγωγής στεροειδών. Χρειάζεται περισσότερη έρευνα
Επομένως: η επιθετικότητα του όγκου, οι περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές και η κακή έκβαση των ασθενών έκανε απαραίτητη την διερεύνηση της μοριακής βιολογίας του όγκου για την καλύτερη κατανόηση της ογκογέννεσης, τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και την μικρότερη τοξικότητα. Αναμένονται μελέτες για στοχευμένες θεραπείες και βελτίωση διαγνωστικών και προγνωστικών δεικτών, με στόχο την καλύτερη υγεία του ασθενούς
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου