Οι θειαζολιδινεδιόνες (TZD) συνοδεύονται από αυξημένα κατάγματα στον ΣΔ 2. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η έκφραση του peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) τροποποιεί τα bone remodeling-κύτταρα
Σε γυναίκες στην εμμηνόπαυση με ΣΔ 2, τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών αυξάνουν και με την ροσιγλιταζόνη (RSG) και με την μετφορμίνη (ΜΕΤ)
Η έκφραση του PPAR-γ έχει περιγραφεί και φαίνονται αυξημένοι οι δείκτες οστικής επαναρρόφησης σε θεραπεία με TZD. Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του PPAR-γ διακόπτει την διαφοροποίηση των πρόδρομων μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων προς οστεοβλάστες. Αυτό υποστηρίζεται από παρατηρήσεις ότι η χρήση TZD συνοδεύεται από μείωση δεικτών σχηματισμού οστών σε πειραματόζωα
Είναι γνωστό ότι κύτταρα πρόδρομα των οστεοκλαστών είναι παρόντα στην κυκλοφορία. Πιο πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι και οστεογεννητικά κύτταρα υπάρχουν στην κυκλοφορία. Έχουν συσχετισθεί με εφηβική ανάπτυξη και επίσης βρίσκονται σε σημεία κατάγματος. Ανιχνεύονται με κυτταρομετρία χρησιμοποιώντας αντισώματα για osteoblast matrix protein osteocalcin (OCN). Αποτελούν το 1% των περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος και μπορεί να συμμετέχουν στο σχηματισμό οστού και στις αποτιτανώσεις των αγγείων. Επιπλέον δείκτες κυτταρικής επιφάνειας, όπως CD34 και CD146 μπορεί επίσης να είναι δείκτες πρόωρων οστεογεννητικών κυττάρων. Το CD34 δείχνει πρόωρα ενδοθηλιακά κύτταρα από τα οποία μπορεί να προκύψουν λειτουργικοί οστεοβλάστες. To CD146 είναι πρώιμος δείκτης κυττάρου του μυελού των οστών, περικυττάρων και αιμοποιητικών κυττάρων
Ερευνήθηκε αν τα πρόδρομα οστεοκλαστικά ή οστεογεννητικά κύτταρα επηρεάζονται από τη ροσιγλιταζόνη και έγινε σύγκριση με την μετφορμίνη. Στις μελέτες χρησιμοποιήθηκαν δείκτες οστικού μεταβολισμού και έδειξαν μια μέσω PPAR-γ-αύξηση οστικής απορρόφησης και μείωση δεικτών οστικού σχηματισμού. Με RSG για 52 εβδομάδες φάνηκε μείωση BMD κατά -1.47% στον αυχένα μηριαίου, -1.62% στο ισχύο και -1.41% στην οσφυική μοίρα, αποτελέσματα τα οποία εξασθένησαν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Έγινε σύγκριση με την μετφορμίνη (ΜΕΤ) και φάνηκε ότι τα πρόδρομα των οστεοκλαστών αυξάνουν και με τα δύο φάρμακα, με μια επιπλέον αύξηση στην ομάδα RSG μετά τον πρώτο χρόνο αγωγής και κυρίως όταν αλλάζουν σε ΜΕΤ. Eπιπλέον με RSG ο αριθμός των OCN+ κυττάρων χωρίς CD34 και CD146 δείκτες αυξήθηκε ενώ αυτά που διατήρησαν τον CD34 δείκτη μειώθηκαν-αποτελέσματα αναστρέψιμα με την διακοπή της RSG
Κλινικές μελέτες που χρησιμοποίησαν το s-CTX serum carboxy-terminal cross-linking telopeptides
of type I collagen για να μετρήσουν την οστική απορρόφηση έδειξαν αύξηση στη θεραπεία με TZD σε γυναίκες με ΣΔ 2, ενώ δεν φάνηκε αύξηση σε μη διαβητικές γυναίκες. Στη μελέτη ADOPT με 1605 ασθενείς με ΣΔ 2 φάνηκε αύξηση με RSG κατά 6.1%
Με την μετφορμίνη (ΜΕΤ) φαίνεται ότι αυξάνουν επίσης τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών. Σε προηγούμενες in vivo και in vitro μελέτες φάνηκε ότι η ΜΕΤ μειώνει τον receptor activator of nuclear factor κB ligand και αυξάνει την έκφραση της οστεοπροτογερίνης στους οστεοβλάστες, αναστέλλει την διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και μειώνει την απώλεια οστού σε πειραματόζωα. Η αύξηση των πρόδρομων οστεοκλαστών δεν είναι πλήρως κατανοητή. Μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ΜΕΤ-επαγόμενης αύξησης σχηματισμού οστού
Αν η δράση των οστεοβλαστών καταστέλλεται από τις TZD είναι ασαφές. Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του PPAR-γ εκτρέπει τη διαφοροποίηση των πρόδρομων μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων εις βάρος των οστεοβλαστών
Συμπερασματικά: σε γυναίκες στην εμμηνόπαυση σε ΣΔ 2 τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών αυξάνουν και με ροσιγλιταζόνη και με μετφορμίνη και αυξάνουν περισσότερο σε αλλαγή θεραπείας από ροσιγλιταζόνη σε μετφορμίνη. Επιπλέον τα OCN+ κύτταρα τα οποία εκφράζουν CD34 μειώνονται με τη ροσιγλιταζόνη, ενώ τα OCN+ τα οποία στερούνται CD34 και CD146 αυξάνονται. Φαίνεται επομένως ότι η ροσιγλιταζόνη μετατρέπει τα κύτταρα τόσο τα αιμοποιητικά και του μυελού όσο και τα ενδοθηλιακής προέλευσης. Περαιτέρω μελέτη απαιτείται για να διευκρινιστεί πως οι αλλαγές αυτές μπορεί να σχετίζονται με απώλεια οστικής μάζας και κίνδυνο κατάγματος
Σε γυναίκες στην εμμηνόπαυση με ΣΔ 2, τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών αυξάνουν και με την ροσιγλιταζόνη (RSG) και με την μετφορμίνη (ΜΕΤ)
Η έκφραση του PPAR-γ έχει περιγραφεί και φαίνονται αυξημένοι οι δείκτες οστικής επαναρρόφησης σε θεραπεία με TZD. Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του PPAR-γ διακόπτει την διαφοροποίηση των πρόδρομων μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων προς οστεοβλάστες. Αυτό υποστηρίζεται από παρατηρήσεις ότι η χρήση TZD συνοδεύεται από μείωση δεικτών σχηματισμού οστών σε πειραματόζωα
Είναι γνωστό ότι κύτταρα πρόδρομα των οστεοκλαστών είναι παρόντα στην κυκλοφορία. Πιο πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι και οστεογεννητικά κύτταρα υπάρχουν στην κυκλοφορία. Έχουν συσχετισθεί με εφηβική ανάπτυξη και επίσης βρίσκονται σε σημεία κατάγματος. Ανιχνεύονται με κυτταρομετρία χρησιμοποιώντας αντισώματα για osteoblast matrix protein osteocalcin (OCN). Αποτελούν το 1% των περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος και μπορεί να συμμετέχουν στο σχηματισμό οστού και στις αποτιτανώσεις των αγγείων. Επιπλέον δείκτες κυτταρικής επιφάνειας, όπως CD34 και CD146 μπορεί επίσης να είναι δείκτες πρόωρων οστεογεννητικών κυττάρων. Το CD34 δείχνει πρόωρα ενδοθηλιακά κύτταρα από τα οποία μπορεί να προκύψουν λειτουργικοί οστεοβλάστες. To CD146 είναι πρώιμος δείκτης κυττάρου του μυελού των οστών, περικυττάρων και αιμοποιητικών κυττάρων
Ερευνήθηκε αν τα πρόδρομα οστεοκλαστικά ή οστεογεννητικά κύτταρα επηρεάζονται από τη ροσιγλιταζόνη και έγινε σύγκριση με την μετφορμίνη. Στις μελέτες χρησιμοποιήθηκαν δείκτες οστικού μεταβολισμού και έδειξαν μια μέσω PPAR-γ-αύξηση οστικής απορρόφησης και μείωση δεικτών οστικού σχηματισμού. Με RSG για 52 εβδομάδες φάνηκε μείωση BMD κατά -1.47% στον αυχένα μηριαίου, -1.62% στο ισχύο και -1.41% στην οσφυική μοίρα, αποτελέσματα τα οποία εξασθένησαν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Έγινε σύγκριση με την μετφορμίνη (ΜΕΤ) και φάνηκε ότι τα πρόδρομα των οστεοκλαστών αυξάνουν και με τα δύο φάρμακα, με μια επιπλέον αύξηση στην ομάδα RSG μετά τον πρώτο χρόνο αγωγής και κυρίως όταν αλλάζουν σε ΜΕΤ. Eπιπλέον με RSG ο αριθμός των OCN+ κυττάρων χωρίς CD34 και CD146 δείκτες αυξήθηκε ενώ αυτά που διατήρησαν τον CD34 δείκτη μειώθηκαν-αποτελέσματα αναστρέψιμα με την διακοπή της RSG
Κλινικές μελέτες που χρησιμοποίησαν το s-CTX serum carboxy-terminal cross-linking telopeptides
of type I collagen για να μετρήσουν την οστική απορρόφηση έδειξαν αύξηση στη θεραπεία με TZD σε γυναίκες με ΣΔ 2, ενώ δεν φάνηκε αύξηση σε μη διαβητικές γυναίκες. Στη μελέτη ADOPT με 1605 ασθενείς με ΣΔ 2 φάνηκε αύξηση με RSG κατά 6.1%
Με την μετφορμίνη (ΜΕΤ) φαίνεται ότι αυξάνουν επίσης τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών. Σε προηγούμενες in vivo και in vitro μελέτες φάνηκε ότι η ΜΕΤ μειώνει τον receptor activator of nuclear factor κB ligand και αυξάνει την έκφραση της οστεοπροτογερίνης στους οστεοβλάστες, αναστέλλει την διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και μειώνει την απώλεια οστού σε πειραματόζωα. Η αύξηση των πρόδρομων οστεοκλαστών δεν είναι πλήρως κατανοητή. Μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ΜΕΤ-επαγόμενης αύξησης σχηματισμού οστού
Αν η δράση των οστεοβλαστών καταστέλλεται από τις TZD είναι ασαφές. Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του PPAR-γ εκτρέπει τη διαφοροποίηση των πρόδρομων μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων εις βάρος των οστεοβλαστών
Συμπερασματικά: σε γυναίκες στην εμμηνόπαυση σε ΣΔ 2 τα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών αυξάνουν και με ροσιγλιταζόνη και με μετφορμίνη και αυξάνουν περισσότερο σε αλλαγή θεραπείας από ροσιγλιταζόνη σε μετφορμίνη. Επιπλέον τα OCN+ κύτταρα τα οποία εκφράζουν CD34 μειώνονται με τη ροσιγλιταζόνη, ενώ τα OCN+ τα οποία στερούνται CD34 και CD146 αυξάνονται. Φαίνεται επομένως ότι η ροσιγλιταζόνη μετατρέπει τα κύτταρα τόσο τα αιμοποιητικά και του μυελού όσο και τα ενδοθηλιακής προέλευσης. Περαιτέρω μελέτη απαιτείται για να διευκρινιστεί πως οι αλλαγές αυτές μπορεί να σχετίζονται με απώλεια οστικής μάζας και κίνδυνο κατάγματος
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου