Το 1997 ανακαλύφθηκε ο core-binding factor alpha1 (CBFA1)/Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) ως γενετικός τόπος υπεύθυνος για την κλειδοκρανιακή δυσπλασία. Η ανακάλυψη αυτή άνοιξε ένα νέο κεφάλαιο στην κατανόηση της βιολογίας των οστών. Σε πειραματόζωα διαγραφή του τόπου ή μετάλλαξη του Runx2 οδήγησε σε περιγεννητική θνησιμότητα και σε ιδιαίτερα εύθραυστο σκελετό. Σε ομόζυγα πειραματόζωα παρατηρήθηκε ότι στον οστίτη ιστό υπήρχαν μόνο ανώριμα πρόδρομα κύτταρα οστεοβλαστών (ασθενώς θετικά για την αλκαλική φωσφατάση). Στα ετερόζυγα πειραματόζωα εμφανίστηκε επίσης χαρακτηριστικός φαινότυπος κλειδοκρανιακής δυσπλασίας
Αυτά τα εντυπωσιακά ευρήματα έδειξαν τον πρώτο ειδικό για τα οστά μεταγραφικό παράγοντα που είναι απαραίτητος για την οστεογέννεση. Η απουσία λειτουργικού Runx2 γονιδίου επηρέασε την οστεοποίηση του σκελετού στο κρανίο και το πρόσωπο καθώς και τον ενδοχόνδριο σχηματισμό οστού. Από μελέτες επίσης έγινε σαφές ότι η ενδοχόνδρια οστεοποίηση θα μπορούσε να διασωθεί σε Runx2 ανεπαρκή πειραματόζωα με collagen α1(II)-mediated διαγονιδιακή έκφραση του Runx2 στα χονδροκύτταρα
Μετά την αρχική ανακάλυψη του Runx2 έχει αποκαλυφθεί ένα ευρύ φάσμα ρυθμιστικών μηχανισμών που καθιστά τον Runx2 κύριο μεταγραφικό ρυθμιστή
1) ενεργοποιεί και καταστέλλει γονίδια στην διαδικασία διαφοροποίησης των οστεοβλαστών
2) ρυθμίζει γονίδια που σχετίζονται με την απορρόφηση οστού και την ζεύξη των οστεοκλαστών
3) μεσολαβεί στην μεταγραφική και λειτουργική δραστηριότητα των osteogenic signaling pathways
Ο Runx2 έχει περιγραφεί επίσης σε θύμο (ο ιστός στον οποίο αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά), αστροκύτταρα, όρχεις, ωοθήκες και νεφρούς. Η δράση του στους ιστούς αυτούς είναι εντελώς άγνωστη
Ο Runx2 έχει διαφορετικές δραστηριότητες σε υποπληθυσμούς σκελετικών κυττάρων
Έχει χαρακτηριστεί σαν θετικός ρυθμιστής της ωρίμανσης των χονδροκυττάρων. Ενεργοποιεί άμεσα την έκφραση του vascular endothelial growth factor (VEGF) και άλλες βασικές πρωτείνες απαραίτητες για την ενδοχόνδρια οστεοποίηση. Επίσης επηρεάζει τους insulin-like growth factor (IGF), Wingless-related integration site (Wnt), transforming growth factor β (TGFβ), and bone morphogenic protein (BMP) που επηρεάζουν την ανάπτυξη των μακρών οστών. Το ρετινοϊκό οξύ αυξάνει τον Runx2. Επιπλέον το SRY (sex determining region Y)-box 9 (Sox9) ρυθμίζει την ωρίμανση των χονδροκυττάρων και του Runx2 για πρόληψη της πρόωρης οστεοποίησης
Επομένως η διατήρηση των σωστών επιπέδων του Runx2 σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων είναι σημαντική
Ο Runx2 είναι μέλος μιας οικογένειας 3 γονιδίων. Το κάθε γονίδιο έχει σημαντικές δράσεις. Το Runx1 στην αιμοποίηση, το Runx2 στην οστεοβλαστογέννεση και το Runx3 στην ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων και του εντέρου. Στο έμβρυο, το νεογνό και τον σκελετό του ενηλίκου και τα 3 γονίδια εκφράζονται σε διαφορετικά σκελετικά κύτταρα.. Από μελέτες έχει φανεί ότι η απουσία Runx2 σημαίνει απουσία αγγείωσης και ανάπτυξης της κοιλότητας του μυελού η οποία παρέχει τα προγονικά κύτταρα για την απορρόφηση του χόνδρου και τον σχηματισμό πρωτογενούς σπογγώδους ουσίας
Aπό μελέτες έχει βρεθεί ότι η πλήρης απώλεια του Runx2 σε ώριμους οστεοβλάστες δεν επηρεάζει τον σκελετό. Είναι απαραίτητος στα πρόδρομα κύτταρα της οστεογέννεσης και λιγότερο σημαντικός στη διατήρηση ώριμης οστεοβλαστικής λειτουργίας. Από την στιγμή που ένα αρχέγονο κύτταρο προορίζεται να γίνει οστεοβλάστης υπάρχουν πολλοί άλλοι παράγοντες που βοηθούν στην διαφοροποίηση του και κυρίως μεταγραφικοί παράγοντες και πρωτείνες.
Επομένως: ο Runx2 είναι μεταγραφικός παράγοντας κρίσιμος για την διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων. Φαίνεται ότι επιδρά κατά την διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης. Η υπερέκφραση του προκαλεί οστεογεννετικό φαινότυπο ακόμα και σε κύτταρα εκτός οστίτη ιστού όπως μυοβλάστες και λιποκύτταρα. Στους οστεοβλάστες, στην τελική φάση της μίτωσης, φαίνεται ότι επηρεάζει γονίδια με σκοπό την διατήρηση της σταθερότητας των οστών, και ρυθμίζει microRNAs για να εξασφαλίσει την διαφοροποίηση προς οστίτη ιστό. Επιπλέον εμπλέκεται την ανάπτυξη του μαζικού αδένα, στο βασικοκκυταρικό καρκίνωμα μαστού και προστάτη, σε μεταστατική νόσο των οστών και άλλες κακοήθειες.
Υπάρχουν πολλές μελέτες σε εξέλιξη που προσπαθούν να χαρακτηρίσουν τους Runx2 φαινότυπους σε διάφορους ιστούς και νοσήματα και που αναμένεται να ανοίξουν καινούρια κεφάλαια στην βιολογία Runx.
Αυτά τα εντυπωσιακά ευρήματα έδειξαν τον πρώτο ειδικό για τα οστά μεταγραφικό παράγοντα που είναι απαραίτητος για την οστεογέννεση. Η απουσία λειτουργικού Runx2 γονιδίου επηρέασε την οστεοποίηση του σκελετού στο κρανίο και το πρόσωπο καθώς και τον ενδοχόνδριο σχηματισμό οστού. Από μελέτες επίσης έγινε σαφές ότι η ενδοχόνδρια οστεοποίηση θα μπορούσε να διασωθεί σε Runx2 ανεπαρκή πειραματόζωα με collagen α1(II)-mediated διαγονιδιακή έκφραση του Runx2 στα χονδροκύτταρα
Μετά την αρχική ανακάλυψη του Runx2 έχει αποκαλυφθεί ένα ευρύ φάσμα ρυθμιστικών μηχανισμών που καθιστά τον Runx2 κύριο μεταγραφικό ρυθμιστή
1) ενεργοποιεί και καταστέλλει γονίδια στην διαδικασία διαφοροποίησης των οστεοβλαστών
2) ρυθμίζει γονίδια που σχετίζονται με την απορρόφηση οστού και την ζεύξη των οστεοκλαστών
3) μεσολαβεί στην μεταγραφική και λειτουργική δραστηριότητα των osteogenic signaling pathways
Ο Runx2 έχει περιγραφεί επίσης σε θύμο (ο ιστός στον οποίο αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά), αστροκύτταρα, όρχεις, ωοθήκες και νεφρούς. Η δράση του στους ιστούς αυτούς είναι εντελώς άγνωστη
Ο Runx2 έχει διαφορετικές δραστηριότητες σε υποπληθυσμούς σκελετικών κυττάρων
Έχει χαρακτηριστεί σαν θετικός ρυθμιστής της ωρίμανσης των χονδροκυττάρων. Ενεργοποιεί άμεσα την έκφραση του vascular endothelial growth factor (VEGF) και άλλες βασικές πρωτείνες απαραίτητες για την ενδοχόνδρια οστεοποίηση. Επίσης επηρεάζει τους insulin-like growth factor (IGF), Wingless-related integration site (Wnt), transforming growth factor β (TGFβ), and bone morphogenic protein (BMP) που επηρεάζουν την ανάπτυξη των μακρών οστών. Το ρετινοϊκό οξύ αυξάνει τον Runx2. Επιπλέον το SRY (sex determining region Y)-box 9 (Sox9) ρυθμίζει την ωρίμανση των χονδροκυττάρων και του Runx2 για πρόληψη της πρόωρης οστεοποίησης
Επομένως η διατήρηση των σωστών επιπέδων του Runx2 σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων είναι σημαντική
Ο Runx2 είναι μέλος μιας οικογένειας 3 γονιδίων. Το κάθε γονίδιο έχει σημαντικές δράσεις. Το Runx1 στην αιμοποίηση, το Runx2 στην οστεοβλαστογέννεση και το Runx3 στην ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων και του εντέρου. Στο έμβρυο, το νεογνό και τον σκελετό του ενηλίκου και τα 3 γονίδια εκφράζονται σε διαφορετικά σκελετικά κύτταρα.. Από μελέτες έχει φανεί ότι η απουσία Runx2 σημαίνει απουσία αγγείωσης και ανάπτυξης της κοιλότητας του μυελού η οποία παρέχει τα προγονικά κύτταρα για την απορρόφηση του χόνδρου και τον σχηματισμό πρωτογενούς σπογγώδους ουσίας
Aπό μελέτες έχει βρεθεί ότι η πλήρης απώλεια του Runx2 σε ώριμους οστεοβλάστες δεν επηρεάζει τον σκελετό. Είναι απαραίτητος στα πρόδρομα κύτταρα της οστεογέννεσης και λιγότερο σημαντικός στη διατήρηση ώριμης οστεοβλαστικής λειτουργίας. Από την στιγμή που ένα αρχέγονο κύτταρο προορίζεται να γίνει οστεοβλάστης υπάρχουν πολλοί άλλοι παράγοντες που βοηθούν στην διαφοροποίηση του και κυρίως μεταγραφικοί παράγοντες και πρωτείνες.
Επομένως: ο Runx2 είναι μεταγραφικός παράγοντας κρίσιμος για την διαφοροποίηση των αρχέγονων κυττάρων. Φαίνεται ότι επιδρά κατά την διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης. Η υπερέκφραση του προκαλεί οστεογεννετικό φαινότυπο ακόμα και σε κύτταρα εκτός οστίτη ιστού όπως μυοβλάστες και λιποκύτταρα. Στους οστεοβλάστες, στην τελική φάση της μίτωσης, φαίνεται ότι επηρεάζει γονίδια με σκοπό την διατήρηση της σταθερότητας των οστών, και ρυθμίζει microRNAs για να εξασφαλίσει την διαφοροποίηση προς οστίτη ιστό. Επιπλέον εμπλέκεται την ανάπτυξη του μαζικού αδένα, στο βασικοκκυταρικό καρκίνωμα μαστού και προστάτη, σε μεταστατική νόσο των οστών και άλλες κακοήθειες.
Υπάρχουν πολλές μελέτες σε εξέλιξη που προσπαθούν να χαρακτηρίσουν τους Runx2 φαινότυπους σε διάφορους ιστούς και νοσήματα και που αναμένεται να ανοίξουν καινούρια κεφάλαια στην βιολογία Runx.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου