Πρόωρη εφηβεία είναι η παραγωγή ή η έκθεση σε ορμόνες του φύλου νωρίτερα απο το αναμενόμενο για την ηλικία. Εμφανίζεται σε 0.2% των κοριτσιών και <0.05% των αγοριών. Στο ποσοστό αυτό περιλαμβάνονται και παραλλαγές της πρόωρης εφηβείας όπως η πρώιμη θηλαρχή και η πρώιμη αδρεναρχή.
Φυσιολογική εφηβεία
Η εφηβεία στα κορίτσια αρχίζει συνήθως με θηλαρχή, και μετά από λίγους μήνες εφηβαρχή. Η εφηβαρχή συνήθως προκαλείται από την έκκριση ανδρογόνων των επινεφριδίων (αδρεναρχή). Στα αγόρια το πρώτο σημάδι εφηβείας είναι η διόγκωση των όρχεων. Η εφηβαρχή μπορεί να είναι το πρώτο σημάδι εφηβείας και στα δύο φύλα. Ο όρος γοναδαρχή χρησιμοποιείται για να δηλώσει την έναρξη παραγωγής ορμονών απο τις ωοθήκες ή τους όρχεις. Ο βαθμός εφηβικής ωρίμανσης περιγράφεται χρησιμοποιώντας τα στάδια Tanner . Στα κορίτσια η εμμηναρχή συνήθως προκύπτει σε στάδιο ανάπτυξης στήθους Tanner 4. Στα αγόρια ο όγκος των όρχεων αυξάνει από 1–3 mL προεφηβικά σε 15–25 mL στην ενήλικη ζωή. Η εφηβεία συνήθως ολοκληρώνεται 4 χρόνια μετά την έναρξη της.
Ενδοκρινικές αλλαγές
Στην προεφηβεία Gn-RH παράγεται σε χαμηλή συχνότητα και χαμηλό ύψος παλμών.Η πρωιμότερη νευροενδοκρινική αλλαγή είναι η αυξημένη έκκριση κισπεπτίνης από τον τοξοειδή και τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου. Η κισπεπτίνη μεταβάλλει την απελευθέρωση Gn-RH από τον υποθάλαμο. Στα πρώτα στάδια της εφηβείας αυξάνει το ύψος παλμού και η συχνότητα γίνεται κάθε 1-2 ώρες κυρίως τη νύχτα. Όσο προχωράει η ωρίμανση οι αιχμές εμφανίζονται και στη διάρκεια της ημέρας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή LH και FSH .
Στα κορίτσια η FSH προάγει την πρώιμη ανάπτυξη ωοθυλακίων στην ωοθήκη, και σε συνδυασμό με την LH έχουμε σταδιακά αυξανόμενη παραγωγή οιστραδιόλης , στην αρχή τις πρωινές ώρες και στη συνέχεια όλο το 24ωρο. Στα αγόρια η αυξημένη παραγωγή LH οδηγεί σε αυξημένη έκκριση τεστοστερόνης αρχικά νωρίς το πρωί και στη συνέχεια όλο το 24ωρο αν και διατηρείται μία ημερήσια διακύμανση. Τα επίπεδα της αυξάνουν απο <10 ng/dL προεφηβικά σε 300–900 ng/dL κατά την ενήλικη ζωή και η μεγαλύτερη αύξηση της συμβαίνει σε στάδιο Tanner 2 και 3 ανάπτυξης των γεννητικών οργάνων στον άνδρα.
Ρύθμιση της φυσιολογικής εφηβείας
Η ανακάλυψη της κισπεπτίνης και του υποδοχέα της έχει βοηθήσει πολύ στην κατανόηση του μηχανισμού της φυσιολογικής εφηβείας. Η μελέτη της κισπεπτίνης είναι σε εξέλιξη. Οι υποθαλαμικοί νευρώνες που παράγουν κισπεπτίνη συμπαράγουν νευροκινίνη Β και δυνορφίνη που φαίνεται ότι έχουν τοπική διεγερτική και κατασταλτική δράση και ρυθμίζουν την έκκριση κισπεπτίνης. Στην αναπαραγωγικά ώριμη γυναίκα η αναπαραγωγική δράση του υποθαλάμου επηρεάζεται απο την ενεργειακή κατάσταση του οργανισμού με μυνήματα που έρχονται μέσω της λεπτίνης και της γκρελίνης. Η λεπτίνη παράγεται στον λιπώδη ιστό, σχετίζεται άμεσα με την αποθηκευμένη ενέργεια και αυξάνει την έκκριση της κισπεπτίνης. Η έκκριση γκρελίνης ποικίλλει ανάλογα με την πρόσληψη τροφής, επηρεάζεται από τις αποθήκες ενέργειας και καταστέλλει την έκκριση κισπεπτίνης. Επιπλέον την έκκριση κισπεπτίνης φαίνεται ότι επηρεάζουν το νευροπεπτίδιο Υ και η προπιομελανοκορτίνη. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι σημαντικοί για την διατήρηση της ωοθηκικής λειτουργίας, αλλά δεν έχει διευκρινιστεί ο ρόλος τους στην έναρξη της εφηβείας. Μεταλλάξεις των γονιδίων της κισπεπτίνης και των υποδοχέων της έχουν βρεθεί σε άτομα με πρόωρη εφηβεία.
Πολλά στοιχεία εμπλέκουν υποθαλαμικά αστροκύτταρα και νευρογλοιακά κύτταρα στη ρύθμιση της εφηβείας. Τα υποθαλαμικά αστροκύτταρα εκκρίνουν TGF-β, αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών και επιδερμικό αυξητικό παράγοντα οι οποίοι μέσω ειδικών υποδοχέων αυξάνουν τη λειτουργία των Gn-RH νευρώνων.Τα νευρογλοιακά κύτταρα εναποτίθενται στους Gn-RH νευρώνες και αυξάνουν την έκκριση Gn-RH . Η εναπόθεση επηρεάζεται αρνητικά από την οιστραδιόλη. Συλλογές απο νευρογλοιακά κύτταρα δημιουργούν υποθαλαμικά αμαρτώματα τα οποία ευθύνονται συνήθως για πρόωρη εφηβεία.
Υπήρχε μεγάλη διαμάχη για τον χρόνο έναρξης της εφηβείας. Το παραδοσιακά αποδεκτό κατώτερο φυσιολογικό όριο για κορίτσια ήταν τα 8 έτη για θηλαρχή και εφηβαρχή, και συνήθως η μέση ηλικία θηλαρχής τα 10.5 χρόνια. Ο συνήθης χρόνος εμμηναρχής είναι τα 12-12.5 χρόνια.
Στα αγόρια έχει βρεθεί μέσος χρόνος έναρξης της εφηβείας τα 11.5 χρόνια και η έναρξη πριν τα 9 χρόνια θεωρείται παθολογική.
Υπάρχουν βέβαια σημαντικές διαφορές ανάλογα με την φυλή, τη εθνικότητα, τους κοινωνικούς και οικονομικούς παράγοντες.
Διαφορική διάγνωση
Τα αίτια της πρόωρης εφηβείας χωρίζονται σε Gn-RH-εξαρτώμενα και Gn-RH-ανεξάρτητα.
Η Gn-RH-εξαρτώμενη πρόωρη εφηβεία ονομάζεται και κεντρική και οφείλεται σε ενεργοποίηση του υποθαλαμο/υποφυσιακού άξονα απο προβλήματα του ΚΝΣ. Τα αίτια είναι παρόμοια σε αγόρια και κορίτσια, αν και η ιδιοπαθής πρώιμη εφηβεία είναι συχνότερη στα κορίτσια (σχεδόν το 90% των περιπτώσεων). Στα αγόρια τα αίτια είναι συνήθως παθολογικά.
Τα Gn-RH-ανεξάρτητα αίτια-περιφερική πρόωρη εφηβεία διαφέρουν μεταξύ των φύλων. Μπορεί να είναι αυξημένη παραγωγή στεροειδών του φύλου από τις γονάδες όπως στο McCune-Albright σύνδρομο, οικογενής μορφή πρόωρης εφηβείας, συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων, όγκοι που εκκρίνουν β-HCG, ή εξωγενής χορήγηση ορμονών.
Υπάρχουν δύο φυσιολογικές παραλλαγές πρόωρης εφηβείας. Η πρόωρη θηλαρχή (ΠΘ) δηλ. μεμονωμένη ανάπτυξη του μαστού, χωρίς άλλα σημεία εφηβείας, που συνήθως υποχωρεί μετά από μερικούς μήνες. Και η πρόωρη αδεναρχή (ΠΑ) δηλ. ελαφρά αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια και ανάπτυξη τρίχωσης μασχαλών/εφηβαίου, χωρίς ανάπτυξη στήθους.
Διάγνωση πρόωρης εφηβείας
Είναι δύσκολο να ξεχωρίσουμε αληθή πρόωρη εφηβεία απο τις φυσιολογικές παραλλαγές. Στοιχεία ύποπτα για παθολογικά αίτια είναι γρήγορη αύξηση ύψους, γρήγορη ωρίμανση του σκελετού και στα κορίτσι ανάπτυξη στήθους και τρίχωσης. Τα αγόρια με κεντρική πρόωρη εφηβεία έχουν συμμετρικά διογκωμένους όρχεις, ενώ σε περιφερική εφηβεία έχουν όρχεις προεφηβικούς ή μικρούς για το βαθμό αρρενοποίησης τους. Βιοχημικά διαγνωστικά κριτήρια για κεντρική πρόωρη εφηβεία συμπεριλαμβάνουν LH >5 U/L μετά απο χορήγηση Gn-RH ή βασική τιμή LH>0.3 U/L με πολύ ευαίσθητες μετρήσεις.
Θεραπεία
Βάση της θεραπείας είναι τα Gn-RH ανάλογα, τα οποία διατηρούν σταθερά τα επίπεδα Gn-RH του ορού.Τα τελευταία 10 χρόνια έχει χρησιμοποιηθεί η ιστρελίνη, ένα υποδερματικό εμφύτεμα.
Είναι ασφαλές και μπορεί να παραμείνει μέχρι 2 χρόνια και να είναι αποτελεσματικό. Μειώνονται τα επίπεδα LH και η μέση αύξηση του τελικού ύψους είναι 5.1 εκ. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως πόνος ή μώλωπες στο σημείο της εισαγωγής παρατηρήθηκαν στο 61% των ασθενών.
Επίσης υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση ενέσεων παρατεταμένης αποδέσμευσης οξικής λευπρολίδης που δείχνουν ότι η 11.25-mg δόση μπορεί να μην προκαλεί πλήρη βιοχημική καταστολή, αλλά μπορεί να καταστείλει τα σημάδια εφηβείας όπως η γρήγορη αύξηση ύψους και η γρήγορη ωρίμανση του σκελετού. Μακροχρόνιες μελέτες δείχνουν ότι στα άτομα αυτά έχουμε συνολικά καλή έμμηνο ρύση και αναπαραγωγική λειτουργία, αν και έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν PCO. Στην περιφερική πρόωρη εφηβεία η θεραπεία εξαρτάται από την αιτία.
Στα κορίτσια που έλαβαν θεραπεία με Gn-RH ανάλογα μελετήθηκαν η συχνότητα εμμήνου ρύσεως, τα ποσοστά εγκυμοσύνης και οι γεννήσεις και δεν υπήρχε διαφορά σε σχέση με τον φυσιολογικό πληθυσμό.
Συμπερασματικά η πρόωρη εφηβεία είναι ένα σύνηθες πρόβλημα. Οι θεραπείες που διαθέτουμε έχουν βελτιωθεί με αποτέλεσμα καταστολή της εφηβείας και βελτίωση του τελικού ύψους κυρίως για τους ασθενείς που ξεκινούν αγωγή πριν την ηλικία των 6 ετών. Υπάρχουν μεγάλα κενά στην κατανόηση μεταβολικών επιδράσεων της πρόωρης εφηβείας καθώς και επιπτώσεων στην ψυχολογία και τη συμπεριφορά. Αναμένουμε πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με αυτά τα θέματα τα επόμενα χρόνια.
Φυσιολογική εφηβεία
Η εφηβεία στα κορίτσια αρχίζει συνήθως με θηλαρχή, και μετά από λίγους μήνες εφηβαρχή. Η εφηβαρχή συνήθως προκαλείται από την έκκριση ανδρογόνων των επινεφριδίων (αδρεναρχή). Στα αγόρια το πρώτο σημάδι εφηβείας είναι η διόγκωση των όρχεων. Η εφηβαρχή μπορεί να είναι το πρώτο σημάδι εφηβείας και στα δύο φύλα. Ο όρος γοναδαρχή χρησιμοποιείται για να δηλώσει την έναρξη παραγωγής ορμονών απο τις ωοθήκες ή τους όρχεις. Ο βαθμός εφηβικής ωρίμανσης περιγράφεται χρησιμοποιώντας τα στάδια Tanner . Στα κορίτσια η εμμηναρχή συνήθως προκύπτει σε στάδιο ανάπτυξης στήθους Tanner 4. Στα αγόρια ο όγκος των όρχεων αυξάνει από 1–3 mL προεφηβικά σε 15–25 mL στην ενήλικη ζωή. Η εφηβεία συνήθως ολοκληρώνεται 4 χρόνια μετά την έναρξη της.
Ενδοκρινικές αλλαγές
Στην προεφηβεία Gn-RH παράγεται σε χαμηλή συχνότητα και χαμηλό ύψος παλμών.Η πρωιμότερη νευροενδοκρινική αλλαγή είναι η αυξημένη έκκριση κισπεπτίνης από τον τοξοειδή και τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου. Η κισπεπτίνη μεταβάλλει την απελευθέρωση Gn-RH από τον υποθάλαμο. Στα πρώτα στάδια της εφηβείας αυξάνει το ύψος παλμού και η συχνότητα γίνεται κάθε 1-2 ώρες κυρίως τη νύχτα. Όσο προχωράει η ωρίμανση οι αιχμές εμφανίζονται και στη διάρκεια της ημέρας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή LH και FSH .
Στα κορίτσια η FSH προάγει την πρώιμη ανάπτυξη ωοθυλακίων στην ωοθήκη, και σε συνδυασμό με την LH έχουμε σταδιακά αυξανόμενη παραγωγή οιστραδιόλης , στην αρχή τις πρωινές ώρες και στη συνέχεια όλο το 24ωρο. Στα αγόρια η αυξημένη παραγωγή LH οδηγεί σε αυξημένη έκκριση τεστοστερόνης αρχικά νωρίς το πρωί και στη συνέχεια όλο το 24ωρο αν και διατηρείται μία ημερήσια διακύμανση. Τα επίπεδα της αυξάνουν απο <10 ng/dL προεφηβικά σε 300–900 ng/dL κατά την ενήλικη ζωή και η μεγαλύτερη αύξηση της συμβαίνει σε στάδιο Tanner 2 και 3 ανάπτυξης των γεννητικών οργάνων στον άνδρα.
Ρύθμιση της φυσιολογικής εφηβείας
Η ανακάλυψη της κισπεπτίνης και του υποδοχέα της έχει βοηθήσει πολύ στην κατανόηση του μηχανισμού της φυσιολογικής εφηβείας. Η μελέτη της κισπεπτίνης είναι σε εξέλιξη. Οι υποθαλαμικοί νευρώνες που παράγουν κισπεπτίνη συμπαράγουν νευροκινίνη Β και δυνορφίνη που φαίνεται ότι έχουν τοπική διεγερτική και κατασταλτική δράση και ρυθμίζουν την έκκριση κισπεπτίνης. Στην αναπαραγωγικά ώριμη γυναίκα η αναπαραγωγική δράση του υποθαλάμου επηρεάζεται απο την ενεργειακή κατάσταση του οργανισμού με μυνήματα που έρχονται μέσω της λεπτίνης και της γκρελίνης. Η λεπτίνη παράγεται στον λιπώδη ιστό, σχετίζεται άμεσα με την αποθηκευμένη ενέργεια και αυξάνει την έκκριση της κισπεπτίνης. Η έκκριση γκρελίνης ποικίλλει ανάλογα με την πρόσληψη τροφής, επηρεάζεται από τις αποθήκες ενέργειας και καταστέλλει την έκκριση κισπεπτίνης. Επιπλέον την έκκριση κισπεπτίνης φαίνεται ότι επηρεάζουν το νευροπεπτίδιο Υ και η προπιομελανοκορτίνη. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι σημαντικοί για την διατήρηση της ωοθηκικής λειτουργίας, αλλά δεν έχει διευκρινιστεί ο ρόλος τους στην έναρξη της εφηβείας. Μεταλλάξεις των γονιδίων της κισπεπτίνης και των υποδοχέων της έχουν βρεθεί σε άτομα με πρόωρη εφηβεία.
Πολλά στοιχεία εμπλέκουν υποθαλαμικά αστροκύτταρα και νευρογλοιακά κύτταρα στη ρύθμιση της εφηβείας. Τα υποθαλαμικά αστροκύτταρα εκκρίνουν TGF-β, αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών και επιδερμικό αυξητικό παράγοντα οι οποίοι μέσω ειδικών υποδοχέων αυξάνουν τη λειτουργία των Gn-RH νευρώνων.Τα νευρογλοιακά κύτταρα εναποτίθενται στους Gn-RH νευρώνες και αυξάνουν την έκκριση Gn-RH . Η εναπόθεση επηρεάζεται αρνητικά από την οιστραδιόλη. Συλλογές απο νευρογλοιακά κύτταρα δημιουργούν υποθαλαμικά αμαρτώματα τα οποία ευθύνονται συνήθως για πρόωρη εφηβεία.
Υπήρχε μεγάλη διαμάχη για τον χρόνο έναρξης της εφηβείας. Το παραδοσιακά αποδεκτό κατώτερο φυσιολογικό όριο για κορίτσια ήταν τα 8 έτη για θηλαρχή και εφηβαρχή, και συνήθως η μέση ηλικία θηλαρχής τα 10.5 χρόνια. Ο συνήθης χρόνος εμμηναρχής είναι τα 12-12.5 χρόνια.
Στα αγόρια έχει βρεθεί μέσος χρόνος έναρξης της εφηβείας τα 11.5 χρόνια και η έναρξη πριν τα 9 χρόνια θεωρείται παθολογική.
Υπάρχουν βέβαια σημαντικές διαφορές ανάλογα με την φυλή, τη εθνικότητα, τους κοινωνικούς και οικονομικούς παράγοντες.
Διαφορική διάγνωση
Τα αίτια της πρόωρης εφηβείας χωρίζονται σε Gn-RH-εξαρτώμενα και Gn-RH-ανεξάρτητα.
Η Gn-RH-εξαρτώμενη πρόωρη εφηβεία ονομάζεται και κεντρική και οφείλεται σε ενεργοποίηση του υποθαλαμο/υποφυσιακού άξονα απο προβλήματα του ΚΝΣ. Τα αίτια είναι παρόμοια σε αγόρια και κορίτσια, αν και η ιδιοπαθής πρώιμη εφηβεία είναι συχνότερη στα κορίτσια (σχεδόν το 90% των περιπτώσεων). Στα αγόρια τα αίτια είναι συνήθως παθολογικά.
Τα Gn-RH-ανεξάρτητα αίτια-περιφερική πρόωρη εφηβεία διαφέρουν μεταξύ των φύλων. Μπορεί να είναι αυξημένη παραγωγή στεροειδών του φύλου από τις γονάδες όπως στο McCune-Albright σύνδρομο, οικογενής μορφή πρόωρης εφηβείας, συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων, όγκοι που εκκρίνουν β-HCG, ή εξωγενής χορήγηση ορμονών.
Υπάρχουν δύο φυσιολογικές παραλλαγές πρόωρης εφηβείας. Η πρόωρη θηλαρχή (ΠΘ) δηλ. μεμονωμένη ανάπτυξη του μαστού, χωρίς άλλα σημεία εφηβείας, που συνήθως υποχωρεί μετά από μερικούς μήνες. Και η πρόωρη αδεναρχή (ΠΑ) δηλ. ελαφρά αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια και ανάπτυξη τρίχωσης μασχαλών/εφηβαίου, χωρίς ανάπτυξη στήθους.
Διάγνωση πρόωρης εφηβείας
Είναι δύσκολο να ξεχωρίσουμε αληθή πρόωρη εφηβεία απο τις φυσιολογικές παραλλαγές. Στοιχεία ύποπτα για παθολογικά αίτια είναι γρήγορη αύξηση ύψους, γρήγορη ωρίμανση του σκελετού και στα κορίτσι ανάπτυξη στήθους και τρίχωσης. Τα αγόρια με κεντρική πρόωρη εφηβεία έχουν συμμετρικά διογκωμένους όρχεις, ενώ σε περιφερική εφηβεία έχουν όρχεις προεφηβικούς ή μικρούς για το βαθμό αρρενοποίησης τους. Βιοχημικά διαγνωστικά κριτήρια για κεντρική πρόωρη εφηβεία συμπεριλαμβάνουν LH >5 U/L μετά απο χορήγηση Gn-RH ή βασική τιμή LH>0.3 U/L με πολύ ευαίσθητες μετρήσεις.
Θεραπεία
Βάση της θεραπείας είναι τα Gn-RH ανάλογα, τα οποία διατηρούν σταθερά τα επίπεδα Gn-RH του ορού.Τα τελευταία 10 χρόνια έχει χρησιμοποιηθεί η ιστρελίνη, ένα υποδερματικό εμφύτεμα.
Είναι ασφαλές και μπορεί να παραμείνει μέχρι 2 χρόνια και να είναι αποτελεσματικό. Μειώνονται τα επίπεδα LH και η μέση αύξηση του τελικού ύψους είναι 5.1 εκ. Ανεπιθύμητες ενέργειες όπως πόνος ή μώλωπες στο σημείο της εισαγωγής παρατηρήθηκαν στο 61% των ασθενών.
Επίσης υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση ενέσεων παρατεταμένης αποδέσμευσης οξικής λευπρολίδης που δείχνουν ότι η 11.25-mg δόση μπορεί να μην προκαλεί πλήρη βιοχημική καταστολή, αλλά μπορεί να καταστείλει τα σημάδια εφηβείας όπως η γρήγορη αύξηση ύψους και η γρήγορη ωρίμανση του σκελετού. Μακροχρόνιες μελέτες δείχνουν ότι στα άτομα αυτά έχουμε συνολικά καλή έμμηνο ρύση και αναπαραγωγική λειτουργία, αν και έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν PCO. Στην περιφερική πρόωρη εφηβεία η θεραπεία εξαρτάται από την αιτία.
Στα κορίτσια που έλαβαν θεραπεία με Gn-RH ανάλογα μελετήθηκαν η συχνότητα εμμήνου ρύσεως, τα ποσοστά εγκυμοσύνης και οι γεννήσεις και δεν υπήρχε διαφορά σε σχέση με τον φυσιολογικό πληθυσμό.
Συμπερασματικά η πρόωρη εφηβεία είναι ένα σύνηθες πρόβλημα. Οι θεραπείες που διαθέτουμε έχουν βελτιωθεί με αποτέλεσμα καταστολή της εφηβείας και βελτίωση του τελικού ύψους κυρίως για τους ασθενείς που ξεκινούν αγωγή πριν την ηλικία των 6 ετών. Υπάρχουν μεγάλα κενά στην κατανόηση μεταβολικών επιδράσεων της πρόωρης εφηβείας καθώς και επιπτώσεων στην ψυχολογία και τη συμπεριφορά. Αναμένουμε πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με αυτά τα θέματα τα επόμενα χρόνια.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου