Αν και η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA) και ο θειικός εστέρας της θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEAS) είναι οι στεροειδείς ορμόνες με τη μεγαλύτερη συγκέντρωση στη ανθρώπινη κυκλοφορία, ο ακριβής τους ρόλος δεν είναι πλήρως κατανοητός. Σε ασθενείς με επινεφριδική ανεπάρκεια η έκκριση τους είναι μειωμένη. Η υποκατάσταση τους επιδρά θετικά στη διάθεση, τη σεξουαλικότητα και την αίσθηση καλής υγείας. Αν και έχει τεκμηριωθεί αύξηση IGF-I, αλλαγές στη σύσταση σώματος, τον μεταβολισμό και το καρδιαγγειακό δεν έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με ανεπάρκεια επινεφριδίων που λαμβάνουν DHEA. Δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες και η απόφαση για υποκατάσταση εστιάζεται στους ασθενείς που έχουν σημεία και συμπτώματα ανεπάρκειας ανδρογόνων
Οι DHEA και DHEAS εκκρίνονται από τη δικτυωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Τα επίπεδα DHEA είναι υψηλά στο έμβρυο, υποχωρούν και αυξάνονται πάλι κατά τη διάρκεια της αδρεναρχής πριν την έναρξη της εφηβείας. Η υψηλότερη έκκριση προκύπτει την 3η δεκαετία της ζωής και στη συνέχεια τα επίπεδα υποχωρούν. Η έκκριση της DHEA εξαρτάται από την ACTH και έχει ημερήσια διακύμανση, ενώ τα επίπεδα DHEAS είναι πιο σταθερά
Ο μηχανισμός δράσης τους δεν είναι πλήρως κατανοητός. Η DHEA αναφέρεται ως ανδρογόνο αλλά η δράση της στον υποδοχέα ανδρογόνων είναι αμελητέα . Η έμμεση δράση της προκύπτει από μετατροπή σε δραστικό ανδρογόνο ή οιστρογόνο, στα επινεφρίδια τις γονάδες και τα περιφερικά κύτταρα στόχους. Τα ένζυμα 3β-ΟΗ στεροειδική δεϋδρογονάση, 17-ΟΗ στεροειδική δεϋδρογονάση, 5α ρεδουκτάση και P 450 αρωματάση τα οποία είναι αναγκαία για τη μετατροπή της DHEA εκφράζονται σχεδόν σε κάθε κύτταρο. Έτσι η ενδοκυττάρια σύνθεση και η μεταβολική αδρανοποίηση της μπορούν να πραγματοποιηθούν επί τόπου ανάλογα με τις συγκεκριμένες ανάγκες του κυττάρου χωρίς αλλαγές στη συγκέντρωση ενεργών στεροειδών στον ορρό. Αν και με την DHEA σουλφοτρανσφεράση μπορεί να μετατραπεί σε DHEAS, τα επίπεδα DHEAS που μετράμε στον ορρό δεν αντιστοιχούν ακριβώς τα επίπεδα της διαθέσιμης DHEA. Στις γυναίκες η εξωγενώς χορηγούμενη DHEA μετατρέπεται κυρίως σε ανδρογόνο. Σε αντίθεση σε άνδρες με φυσιολογικά επίπεδα DHEA μετατρέπεται σε οιστρογόνα, ενώ σε αυτούς με χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων παρατηρείται ήπια αύξηση τους στον ορρό
Υπάρχουν αποδείξεις για σημαντικό ρόλο της DHEA ως νευροστεροειδές που ασκεί νευροτροφική, νευροπροστατευτική και αντιφλεγμονώδη δράση στον εγκέφαλο. Έχουν βρεθεί υψηλές συγκεντρώσεις της στο ΕΝΥ. Το ΚΝΣ εκφράζει ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 και μπορεί να συνθέσει επί τόπου DHEA, ανδρογόνα και οιστρογόνα. DHEA και DHEAS δείχνουν μία μετα-συναπτική δραστηριότητα μετατρέποντας τη δράση υποδοχέων σημαντικών νευρομεταβιβαστών. Έχει αποδειχθεί αγωνιστική και ανταγωνιστική δράση του GABAA-υποδοχέα. Επιπλέον έχει παρατηρηθεί τροποποίηση του NMDA-υποδοχέα και αγωνιστική δράση στον sigma-1 υποδοχέα που έχει σχέση με τη γνωστική λειτουργία. Προ-συναπτικές δράσεις στην έκκριση νευρομεταβιβαστών περιλαμβάνουν έκλυση γλουταμίδης και ακετυλοχολίνης και αυξημένη έκλυση ντοπαμίνης. Ωστόσο κανένας DHEA-υποδοχέας δεν έχει μέχρι τώρα χαρακτηριστεί. Άμεσες κυτταρικές επιδράσεις παρατηρούνται μέσω πρόσδεσης στην κυτταρική μεμβράνη ή μέσω άλλων κυτταρικών υποδοχέων. Η DHEAS ενεργοποιεί παράγοντες μεταγραφής σε σπερματογόνα GC-2-κύτταρα. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει την αγγειοδιασταλτική δράση της στα ενδοθηλιακά κύτταρα και φαίνεται ότι είναι ισχυρός αναστολέας της γλυκοζο-6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης (G6PDH) που συμμετέχει σε μηχανισμούς καρκίνου και αθηροσκλήρυνσης. Επίσης έχει βρεθεί σημαντική της επίδραση στο ανοσοποιητικό από μελέτες που έχουν γίνει σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου
Οι DHEA και DHEAS εκκρίνονται από τη δικτυωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Τα επίπεδα DHEA είναι υψηλά στο έμβρυο, υποχωρούν και αυξάνονται πάλι κατά τη διάρκεια της αδρεναρχής πριν την έναρξη της εφηβείας. Η υψηλότερη έκκριση προκύπτει την 3η δεκαετία της ζωής και στη συνέχεια τα επίπεδα υποχωρούν. Η έκκριση της DHEA εξαρτάται από την ACTH και έχει ημερήσια διακύμανση, ενώ τα επίπεδα DHEAS είναι πιο σταθερά
Ο μηχανισμός δράσης τους δεν είναι πλήρως κατανοητός. Η DHEA αναφέρεται ως ανδρογόνο αλλά η δράση της στον υποδοχέα ανδρογόνων είναι αμελητέα . Η έμμεση δράση της προκύπτει από μετατροπή σε δραστικό ανδρογόνο ή οιστρογόνο, στα επινεφρίδια τις γονάδες και τα περιφερικά κύτταρα στόχους. Τα ένζυμα 3β-ΟΗ στεροειδική δεϋδρογονάση, 17-ΟΗ στεροειδική δεϋδρογονάση, 5α ρεδουκτάση και P 450 αρωματάση τα οποία είναι αναγκαία για τη μετατροπή της DHEA εκφράζονται σχεδόν σε κάθε κύτταρο. Έτσι η ενδοκυττάρια σύνθεση και η μεταβολική αδρανοποίηση της μπορούν να πραγματοποιηθούν επί τόπου ανάλογα με τις συγκεκριμένες ανάγκες του κυττάρου χωρίς αλλαγές στη συγκέντρωση ενεργών στεροειδών στον ορρό. Αν και με την DHEA σουλφοτρανσφεράση μπορεί να μετατραπεί σε DHEAS, τα επίπεδα DHEAS που μετράμε στον ορρό δεν αντιστοιχούν ακριβώς τα επίπεδα της διαθέσιμης DHEA. Στις γυναίκες η εξωγενώς χορηγούμενη DHEA μετατρέπεται κυρίως σε ανδρογόνο. Σε αντίθεση σε άνδρες με φυσιολογικά επίπεδα DHEA μετατρέπεται σε οιστρογόνα, ενώ σε αυτούς με χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων παρατηρείται ήπια αύξηση τους στον ορρό
Υπάρχουν αποδείξεις για σημαντικό ρόλο της DHEA ως νευροστεροειδές που ασκεί νευροτροφική, νευροπροστατευτική και αντιφλεγμονώδη δράση στον εγκέφαλο. Έχουν βρεθεί υψηλές συγκεντρώσεις της στο ΕΝΥ. Το ΚΝΣ εκφράζει ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 και μπορεί να συνθέσει επί τόπου DHEA, ανδρογόνα και οιστρογόνα. DHEA και DHEAS δείχνουν μία μετα-συναπτική δραστηριότητα μετατρέποντας τη δράση υποδοχέων σημαντικών νευρομεταβιβαστών. Έχει αποδειχθεί αγωνιστική και ανταγωνιστική δράση του GABAA-υποδοχέα. Επιπλέον έχει παρατηρηθεί τροποποίηση του NMDA-υποδοχέα και αγωνιστική δράση στον sigma-1 υποδοχέα που έχει σχέση με τη γνωστική λειτουργία. Προ-συναπτικές δράσεις στην έκκριση νευρομεταβιβαστών περιλαμβάνουν έκλυση γλουταμίδης και ακετυλοχολίνης και αυξημένη έκλυση ντοπαμίνης. Ωστόσο κανένας DHEA-υποδοχέας δεν έχει μέχρι τώρα χαρακτηριστεί. Άμεσες κυτταρικές επιδράσεις παρατηρούνται μέσω πρόσδεσης στην κυτταρική μεμβράνη ή μέσω άλλων κυτταρικών υποδοχέων. Η DHEAS ενεργοποιεί παράγοντες μεταγραφής σε σπερματογόνα GC-2-κύτταρα. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει την αγγειοδιασταλτική δράση της στα ενδοθηλιακά κύτταρα και φαίνεται ότι είναι ισχυρός αναστολέας της γλυκοζο-6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης (G6PDH) που συμμετέχει σε μηχανισμούς καρκίνου και αθηροσκλήρυνσης. Επίσης έχει βρεθεί σημαντική της επίδραση στο ανοσοποιητικό από μελέτες που έχουν γίνει σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου