Η ανωοθυλακιορρηξία είναι υπεύθυνη για το 20% της γυναικείας στειρότητας. Η κιτρική κλομιφαίνη (ΚΚ) παραμένει η πρώτη γραμμή θεραπείας για πρόκληση ωορρηξίας σε ασθενείς με επαρκή επίπεδα οιστρογόνων. Ωορρηξία με την ΚΚ προκύπτει στο 60-85% των γυναικών και τα ποσοστά εγκυμοσύνης είναι 10-20% ανά κύκλο. Εξακολουθεί να υπάρχει διαφορά ανάμεσα στην χρήση της και στα ποσοστά σύλληψης και εγκυμοσύνης και αποδίδεται στην αντι-οιστρογονική δράση της στην τραχηλική βλέννα και το ενδομήτριο.
Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν αναστολείς της αρωματάσης που δεν φαίνεται να έχουν αυτές τις παρενέργειες. Αρχικά αναπτύχθηκαν για την θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Λόγω της ικανότητας τους να καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις οιστρογόνων στο πλάσμα χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στην αναπαραγωγική ιατρική.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα αυτά είναι ασφαλή και μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην πρόκληση ωορρηξίας καθώς και θεραπευτικά σε ασθενείς με ανεξήγητη υπογονιμότητα ή ενδομητρίωση.
Η αρωματάση είναι μέρος του κυτοχρώματος P450. Εκφράζεται στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης, στον πλακούντα, στα κύτταρα Leydig του όρχι, στον λιπώδη ιστό, τον εγκέφαλο και τους ινοβλάστες του δέρματος. Τα υψηλότερα επίπεδα της βρίσκονται στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, και στον λιπώδη ιστό σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Το κύριο παράγωγο των κοκκιωδών κυττάρων στη θυλακιώδη φάση του κύκλου είναι η οιστραδιόλη.
Η βιολογικά δραστική οιστραδιόλη παράγεται από την χοληστερόλη με την δράση ενζύμων. Αυτή η διαδικασία έχει 2 σημεία περιορισμού: την είσοδο της χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια των κυττάρων της θήκης που ρυθμίζεται από συγκεκριμένη πρωτείνη, και την μετατροπή της ανδροστενδιόνης σε οιστρόνη μέσω της αρωματάσης στα κοκκιώδη κύτταρα. Επειδή οι αναστολείς αρωματάσης προκαλούν μείωση στη συγκέντρωση των οιστρογόνων είναι χρήσιμοι σε οιστρογόνο-εξαρτώμενες καταστάσεις όπως η ενδομητρίωση.
Η αμινογλουτεθιμίδη, πρώτης γενιάς αναστολέας προκαλεί φαρμακευτική επινεφριδεκτομή και πολλές παρενέργειες όπως λήθαργος, δερματικά εξανθήματα και ναυτία. Η φαντροζόλη και η φορμεστάνη, δεύτερης γενιάς αναστολείς είναι πιο επιλεκτικές, έχουν λιγότερες παρενέργειες και δίνονται ενδομυικά. Η τρίτη γενιά περιλαμβάνει την λετροζόλη, την αναστροζόλη και την εξεμεστάνη και είναι εκλεκτικά, αναστρέψιμα και ισχυρά φάρμακα και τα καλύτερα για κλινική χρήση. Σε δόσεις 1–5 mg φαίνεται ότι μειώνουν τα επίπεδα των οιστρογόνων 97–99%. Όταν δίνονται σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες η μείωση των οιστρογόνων προκαλεί αύξηση της FSH από την υπόφυση και διέγερση-ανάπτυξη ωοθυλακίων, και αυτή είναι η βάση για την χρήση τους στην επαγωγή ωορρηξίας. Όταν δίνονται νωρίς στη διάρκεια του κύκλου μειώνουν τα οιστρογόνα από τις ωοθήκες, αλλά και όσα προέρχονται από περιφερική μετατροπή ανδρογόνων και επιπλέον τα οιστρογόνα που παράγονται τοπικά στον εγκέφαλο. Από την αρνητική οιστρογονική επίδραση κινητοποιείται ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης, παράγει γοναδοτροπίνες και αναπτύσσονται ωοθυλάκια. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λετροζόλης είναι 45 ώρες. Συνήθως δίνεται για 5 ημέρες. Μπορεί να κάνει ήπια κεφαλαλγία, μυαλγία και αρθραλγία. Οι αναστολείς αρωματάσης δεν έχουν σχετιστεί με βλάβη στην τραχηλική βλέννα και στο ενδομήτριο.
Πρόσφατες μελέτες σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ανθεκτικών σε ΚΚ δείχνουν ότι θεραπεία με λετροζόλη επάγει σημαντικά την ωορρηξία, και προκαλεί αυξημένο πάχος ενδομητρίου σε σύγκριση με ΚΚ και συνδυασμό της με μετφορμίνη ή με εικονικό φάρμακο.
Η λετροζόλη έχει επίσης μελετηθεί σε σχέση με λαπαροσκοπική διαθερμία των ωοθηκών για πρόκληση ωορρηξίας και οι δύο μέθοδοι βρέθηκαν εξίσου αποτελεσματικές στην πρόκληση εγκυμοσύνης σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες (ανθεκτικές στην θεραπεία με ΚΚ).
Πολλές μελέτες έχουν συγκρίνει την ΚΚ και την λετροζόλη για πρόκληση ωορρηξίας σε γυναίκες με ανεξήγητη στειρότητα. Σε κάποιες μελέτες βρέθηκαν καλύτερες παράμετροι στη θυλακική φάση των ωοθυλακίων και καλύτερη ανάπτυξη ενδομητρίου στις γυναίκες με λετροζόλη. Στις γυναίκες με ήπια ενδομητρίωση η λετροζόλη αποδείχθηκε το ίδιο αποτελεσματική με την ΚΚ και με παρόμοια ποσοστά εγκυμοσύνης. Βεβαίως χρειάζονται περισσότερες μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων.
Βεβαίως θα πρέπει να μελετηθεί και η ασφάλεια των φαρμάκων αυτών. Υπάρχει μελέτη που έδειξε αυξημένη πιθανότητα συγγενούς δυσπλασίας καρδιάς και οστών σε εγκυμοσύνες που επιτυγχάνονται με λετροζόλη και άλλες που δεν έδειξαν αυξημένη τερατογέννεση. Επιπλέον σε επαγωγή ωορρηξίας υπάρχει αυξημένη πιθανότητα πολύδυμης κύησης σε ανάλογα ποσοστά και με την λετροζόλη και με την ΚΚ.
Επομένως πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς αρωματάσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για πρόκληση ωορρηξίας σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες, ανεξήγητη υπογονιμότητα και ενδομητρίωση. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί η βέλτιστη δοσολογία, η διάρκεια χρήσης και τα δεδομένα ασφάλειας και να είναι μια αποτελεσματική εναλλακτική θεραπεία της κιτρικής κλομιφαίνης (ΚΚ).
Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν αναστολείς της αρωματάσης που δεν φαίνεται να έχουν αυτές τις παρενέργειες. Αρχικά αναπτύχθηκαν για την θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Λόγω της ικανότητας τους να καταστέλλουν τις συγκεντρώσεις οιστρογόνων στο πλάσμα χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στην αναπαραγωγική ιατρική.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα αυτά είναι ασφαλή και μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην πρόκληση ωορρηξίας καθώς και θεραπευτικά σε ασθενείς με ανεξήγητη υπογονιμότητα ή ενδομητρίωση.
Η αρωματάση είναι μέρος του κυτοχρώματος P450. Εκφράζεται στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης, στον πλακούντα, στα κύτταρα Leydig του όρχι, στον λιπώδη ιστό, τον εγκέφαλο και τους ινοβλάστες του δέρματος. Τα υψηλότερα επίπεδα της βρίσκονται στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, και στον λιπώδη ιστό σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Το κύριο παράγωγο των κοκκιωδών κυττάρων στη θυλακιώδη φάση του κύκλου είναι η οιστραδιόλη.
Η βιολογικά δραστική οιστραδιόλη παράγεται από την χοληστερόλη με την δράση ενζύμων. Αυτή η διαδικασία έχει 2 σημεία περιορισμού: την είσοδο της χοληστερόλης στα μιτοχόνδρια των κυττάρων της θήκης που ρυθμίζεται από συγκεκριμένη πρωτείνη, και την μετατροπή της ανδροστενδιόνης σε οιστρόνη μέσω της αρωματάσης στα κοκκιώδη κύτταρα. Επειδή οι αναστολείς αρωματάσης προκαλούν μείωση στη συγκέντρωση των οιστρογόνων είναι χρήσιμοι σε οιστρογόνο-εξαρτώμενες καταστάσεις όπως η ενδομητρίωση.
Η αμινογλουτεθιμίδη, πρώτης γενιάς αναστολέας προκαλεί φαρμακευτική επινεφριδεκτομή και πολλές παρενέργειες όπως λήθαργος, δερματικά εξανθήματα και ναυτία. Η φαντροζόλη και η φορμεστάνη, δεύτερης γενιάς αναστολείς είναι πιο επιλεκτικές, έχουν λιγότερες παρενέργειες και δίνονται ενδομυικά. Η τρίτη γενιά περιλαμβάνει την λετροζόλη, την αναστροζόλη και την εξεμεστάνη και είναι εκλεκτικά, αναστρέψιμα και ισχυρά φάρμακα και τα καλύτερα για κλινική χρήση. Σε δόσεις 1–5 mg φαίνεται ότι μειώνουν τα επίπεδα των οιστρογόνων 97–99%. Όταν δίνονται σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες η μείωση των οιστρογόνων προκαλεί αύξηση της FSH από την υπόφυση και διέγερση-ανάπτυξη ωοθυλακίων, και αυτή είναι η βάση για την χρήση τους στην επαγωγή ωορρηξίας. Όταν δίνονται νωρίς στη διάρκεια του κύκλου μειώνουν τα οιστρογόνα από τις ωοθήκες, αλλά και όσα προέρχονται από περιφερική μετατροπή ανδρογόνων και επιπλέον τα οιστρογόνα που παράγονται τοπικά στον εγκέφαλο. Από την αρνητική οιστρογονική επίδραση κινητοποιείται ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης, παράγει γοναδοτροπίνες και αναπτύσσονται ωοθυλάκια. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λετροζόλης είναι 45 ώρες. Συνήθως δίνεται για 5 ημέρες. Μπορεί να κάνει ήπια κεφαλαλγία, μυαλγία και αρθραλγία. Οι αναστολείς αρωματάσης δεν έχουν σχετιστεί με βλάβη στην τραχηλική βλέννα και στο ενδομήτριο.
Πρόσφατες μελέτες σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ανθεκτικών σε ΚΚ δείχνουν ότι θεραπεία με λετροζόλη επάγει σημαντικά την ωορρηξία, και προκαλεί αυξημένο πάχος ενδομητρίου σε σύγκριση με ΚΚ και συνδυασμό της με μετφορμίνη ή με εικονικό φάρμακο.
Η λετροζόλη έχει επίσης μελετηθεί σε σχέση με λαπαροσκοπική διαθερμία των ωοθηκών για πρόκληση ωορρηξίας και οι δύο μέθοδοι βρέθηκαν εξίσου αποτελεσματικές στην πρόκληση εγκυμοσύνης σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες (ανθεκτικές στην θεραπεία με ΚΚ).
Πολλές μελέτες έχουν συγκρίνει την ΚΚ και την λετροζόλη για πρόκληση ωορρηξίας σε γυναίκες με ανεξήγητη στειρότητα. Σε κάποιες μελέτες βρέθηκαν καλύτερες παράμετροι στη θυλακική φάση των ωοθυλακίων και καλύτερη ανάπτυξη ενδομητρίου στις γυναίκες με λετροζόλη. Στις γυναίκες με ήπια ενδομητρίωση η λετροζόλη αποδείχθηκε το ίδιο αποτελεσματική με την ΚΚ και με παρόμοια ποσοστά εγκυμοσύνης. Βεβαίως χρειάζονται περισσότερες μελέτες για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων.
Βεβαίως θα πρέπει να μελετηθεί και η ασφάλεια των φαρμάκων αυτών. Υπάρχει μελέτη που έδειξε αυξημένη πιθανότητα συγγενούς δυσπλασίας καρδιάς και οστών σε εγκυμοσύνες που επιτυγχάνονται με λετροζόλη και άλλες που δεν έδειξαν αυξημένη τερατογέννεση. Επιπλέον σε επαγωγή ωορρηξίας υπάρχει αυξημένη πιθανότητα πολύδυμης κύησης σε ανάλογα ποσοστά και με την λετροζόλη και με την ΚΚ.
Επομένως πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς αρωματάσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για πρόκληση ωορρηξίας σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες, ανεξήγητη υπογονιμότητα και ενδομητρίωση. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί η βέλτιστη δοσολογία, η διάρκεια χρήσης και τα δεδομένα ασφάλειας και να είναι μια αποτελεσματική εναλλακτική θεραπεία της κιτρικής κλομιφαίνης (ΚΚ).
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου