Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1(ΣΔ 1), είναι χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα που συνήθως αρχίζει στην παιδική ηλικία. Ο επιπολασμός τους παγκοσμίως αυξάνεται συνεχώς. Αν και η ινσουλίνη ανακαλύφθηκε πριν από περίπου έναν αιώνα, και οι τεχνολογίες για την χορήγηση και την παρακολούθηση της θεραπείας με ινσουλίνη έχουν βελτιώσει την ποιότητα ζωής, και ενώ οι επιπλοκές είναι μειωμένες, η ασθένεια παραμένει ανίατη
Οι ερευνητικές προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στην πρόληψη. Στόχος είναι η καθυστέρηση της νόσου. Ωστόσο αυτό απαιτεί μελέτη και γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που οδηγούν στην καταστροφή των β-κυττάρων (θεωρείται η βασική αιτία της νόσου)
Οι πρώτες εργασίες επικεντρώθηκαν στην αναγνώριση των τοξικών αιτίων της καταστροφής
Στη συνέχεια, σε άρθρο που δημοσιεύτηκε πριν από 40 χρόνια, οι Eisenbarth και συνεργάτες πρότειναν μια λειτουργική αλληλεπίδραση των HLAs με αυτοαντισώματα έναντι της ινσουλίνης σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα πολλών οργάνων (polyglandular autoimmune failure) και ΣΔ 1
Η θεωρία οδήγησε σε αναθεώρηση των απόψεων σχετικά με την παθογέννεση του ΣΔ 1
Επί του παρόντος φαίνεται ότι η παθογέννεση οφείλεται σε περιβαλλοντικό παράγοντα που προκαλεί καταστροφή παγκρεατικών κυττάρων σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Στα οποία άτομα τα ενδογενή αντιγόνα εκφράζονται σε κύτταρα στόχους και παρουσιάζονται σε σύμπλεγμα με το HLA I
Οι γονότυποι HLA με τον υψηλότερο κίνδυνο είναι DR3-DQ2, DR4-DQ8 ( DQ8 αντιπροσωπεύει τα DQA1*0301-DQB1*0302 και σχετίζεται με ΣΔ 1. Παιδί 12 ετών που κληρονομεί τον ίδιο γονότυπο DR3-DQ2, DR4-DQ8 ως αδελφός παιδιού με ΣΔ 1, έχει 75% μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης αυτοαντισωμάτων και 50% μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ 1
Καθώς αναπτύσσεται ο ΣΔ 1, λεμφοκύτταρα , και κυρίως τα CD8+ T διεισδύουν και σκοτώνουν τα β-κύτταρα. Στην εμφάνιση της νόσου υπάρχουν τρία στάδια. Το πρώτο είναι ασυμπτωματικό και χαρακτηρίζεται μόνο από την παρουσία αντισωμάτων, το δεύτερο είναι διαταραγμένη μεταβολική απάντηση σε φορτίο γλυκόζης, αλλά οι μεταβολικοί δείκτες και η HBA1c παραμένουν φυσιολογικοί. Το τρίτο στάδιο είναι εμφανής ανεπάρκεια ινσουλίνης, υπεργλυκαιμία και απώλεια της λειτουργίας των β-κυττάρων
Οι Herold και συνεργάτες έκαναν τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη με teplizumab, ένα Fc receptor–nonbinding antibody στο CD3 σε συγγενείς ασθενών με ΣΔ 1. Το φάρμακο μειώνει τις δράσεις των CD8+ T λεμφοκυττάρων σε στόχους όπως τα β-κύτταρα. Η πολυεθνική δοκιμή σχεδιάστηκε ως δοκιμή πρόληψης και αφορούσε άτομα υψηλού κινδύνου. Τα ετήσια ποσοστά εμφάνισης διαβήτη στην ομάδα του teplizumab ήταν 14.9%, ενώ στην ομάδα placebo 35.9%. Ο μέσος χρόνος εμφάνισης διαβήτη στην ομάδα του teplizuma ήταν 48.4 μήνες, ενώ στην ομάδα placebo 24.4 μήνες. Το μεγαλύτερο όφελος προέκυψε τον πρώτο χρόνο της δοκιμής με μία καταστολή των λεμφοκυττάρων στην αρχή, τα οποία όμως ανέκαμψαν σε βάθος χρόνου. Η παρουσία HLA-DR4 και η απουσία HLA-DR3 σχετίστηκαν με καλύτερη ανταπόκριση στο teplizumab, όπως και η παρουσία anti–zinc transporter 8 αντισωμάτων
Η δοκιμή, έδειξε σημαντική καθυστέρηση στην εμφάνιση του ΣΔ 1, ωστόσο τα στοιχεία αυτά δίνουν μια δυνατότητα τροποποίησης της πορείας της νόσου με βιολογικούς παράγοντες. Θα πρέπει να αναπτυχθούν εξειδικευμένα κριτήρια επιλογής για τη θεραπεία των ατόμων σε κίνδυνο. Η διάρκεια, η συχνότητα της θεραπείας, τα άτομα που ανταποκρίνονται και η κλινική τους πορεία μένει να καθοριστούν
Οι ερευνητικές προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στην πρόληψη. Στόχος είναι η καθυστέρηση της νόσου. Ωστόσο αυτό απαιτεί μελέτη και γνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που οδηγούν στην καταστροφή των β-κυττάρων (θεωρείται η βασική αιτία της νόσου)
Οι πρώτες εργασίες επικεντρώθηκαν στην αναγνώριση των τοξικών αιτίων της καταστροφής
Στη συνέχεια, σε άρθρο που δημοσιεύτηκε πριν από 40 χρόνια, οι Eisenbarth και συνεργάτες πρότειναν μια λειτουργική αλληλεπίδραση των HLAs με αυτοαντισώματα έναντι της ινσουλίνης σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα πολλών οργάνων (polyglandular autoimmune failure) και ΣΔ 1
Η θεωρία οδήγησε σε αναθεώρηση των απόψεων σχετικά με την παθογέννεση του ΣΔ 1
Επί του παρόντος φαίνεται ότι η παθογέννεση οφείλεται σε περιβαλλοντικό παράγοντα που προκαλεί καταστροφή παγκρεατικών κυττάρων σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Στα οποία άτομα τα ενδογενή αντιγόνα εκφράζονται σε κύτταρα στόχους και παρουσιάζονται σε σύμπλεγμα με το HLA I
Οι γονότυποι HLA με τον υψηλότερο κίνδυνο είναι DR3-DQ2, DR4-DQ8 ( DQ8 αντιπροσωπεύει τα DQA1*0301-DQB1*0302 και σχετίζεται με ΣΔ 1. Παιδί 12 ετών που κληρονομεί τον ίδιο γονότυπο DR3-DQ2, DR4-DQ8 ως αδελφός παιδιού με ΣΔ 1, έχει 75% μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης αυτοαντισωμάτων και 50% μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ 1
Καθώς αναπτύσσεται ο ΣΔ 1, λεμφοκύτταρα , και κυρίως τα CD8+ T διεισδύουν και σκοτώνουν τα β-κύτταρα. Στην εμφάνιση της νόσου υπάρχουν τρία στάδια. Το πρώτο είναι ασυμπτωματικό και χαρακτηρίζεται μόνο από την παρουσία αντισωμάτων, το δεύτερο είναι διαταραγμένη μεταβολική απάντηση σε φορτίο γλυκόζης, αλλά οι μεταβολικοί δείκτες και η HBA1c παραμένουν φυσιολογικοί. Το τρίτο στάδιο είναι εμφανής ανεπάρκεια ινσουλίνης, υπεργλυκαιμία και απώλεια της λειτουργίας των β-κυττάρων
Οι Herold και συνεργάτες έκαναν τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη με teplizumab, ένα Fc receptor–nonbinding antibody στο CD3 σε συγγενείς ασθενών με ΣΔ 1. Το φάρμακο μειώνει τις δράσεις των CD8+ T λεμφοκυττάρων σε στόχους όπως τα β-κύτταρα. Η πολυεθνική δοκιμή σχεδιάστηκε ως δοκιμή πρόληψης και αφορούσε άτομα υψηλού κινδύνου. Τα ετήσια ποσοστά εμφάνισης διαβήτη στην ομάδα του teplizumab ήταν 14.9%, ενώ στην ομάδα placebo 35.9%. Ο μέσος χρόνος εμφάνισης διαβήτη στην ομάδα του teplizuma ήταν 48.4 μήνες, ενώ στην ομάδα placebo 24.4 μήνες. Το μεγαλύτερο όφελος προέκυψε τον πρώτο χρόνο της δοκιμής με μία καταστολή των λεμφοκυττάρων στην αρχή, τα οποία όμως ανέκαμψαν σε βάθος χρόνου. Η παρουσία HLA-DR4 και η απουσία HLA-DR3 σχετίστηκαν με καλύτερη ανταπόκριση στο teplizumab, όπως και η παρουσία anti–zinc transporter 8 αντισωμάτων
Η δοκιμή, έδειξε σημαντική καθυστέρηση στην εμφάνιση του ΣΔ 1, ωστόσο τα στοιχεία αυτά δίνουν μια δυνατότητα τροποποίησης της πορείας της νόσου με βιολογικούς παράγοντες. Θα πρέπει να αναπτυχθούν εξειδικευμένα κριτήρια επιλογής για τη θεραπεία των ατόμων σε κίνδυνο. Η διάρκεια, η συχνότητα της θεραπείας, τα άτομα που ανταποκρίνονται και η κλινική τους πορεία μένει να καθοριστούν
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου