Μοριακές αλλαγές και πολλαπλασιασμός κυττάρων
Η παθογέννεση του καρκίνου του θυρεοειδούς έχει διάφορα στάδια. Έχει μεταλλάξεις σε ογκογονίδια και σε γονίδια κατασταλτικά του καρκίνου, με αποτέλεσμα πρόβλημα στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, καθώς και αλλαγές σε γονίδια που εμπλέκονται στην αγγειογέννεση, απαραίτητη για την τοπική υποτροπή και την μεταστατική νόσο.
Το θηλώδες (PTC) και το θυλακιώδες (FTC) είναι οι δύο τύποι διαφοροποιημένου καρκίνου θυρεοειδούς, με συχνότητα 85% και 15% αντίστοιχα. Η συνηθέστερη γονιδιακή αλλαγή του θηλώδους είναι η ενεργοποίηση της μετάλλαξης V600E από το BRAF ογκογονίδιο, που βρίσκεται στο 60% των περιπτώσεων. Το BRAF πρωτο/ογκογονίδιο κωδικοποιεί μια σερίνη/θρεονίνη πρωτεϊνική κινάση, η οποία ρυθμίζει την διαίρεση, διαφοροποίηση και έκκριση των κυττάρων
Η δεύτερη συνηθέστερη μετάλλαξη του θηλώδους είναι αλλαγές του ογκογονιδίου RET, που ενεργοποιεί την τυροσινική κινάση στα θυλακιώδη κύτταρα, βρίσκεται στο 15% των περιπτώσεων και συνήθως σχετίζεται με έκθεση σε ακτινοβολία και συμμετέχει στην αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων
Η τρίτη είναι η RAS μετάλλαξη, που εμπλέκεται στην πρωτεϊνοσύνθεση και αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων
Οι μεταλλάξεις του θυλακιώδους είναι διαφορετικές. Η συνηθέστερη είναι η RAS μετάλλαξη, στο 40% των περιπτώσεων, ενώ η δεύτερη συχνότερη είναι η PAX-8/PPARγ
Αγγειογέννεση
Και η αγγειογέννεση (καινούρια αγγεία από ήδη υπάρχοντα) αλλά και η από την αρχή κατασκευή αγγείων από αρχέγονα πρόδρομα κύτταρα εξαρτάται από αρκετούς αυξητικούς παράγοντες και από τις τυροσινικές κινάσες τους. Βασικός ο αυξητικός παράγοντας του ενδοθηλίου (VEGF) ο οποίος εμπλέκεται στην αγγειογέννεση, φυσιολογική και παθολογική και στην λεμφαγγειογέννεση. Λειτουργεί επίσης και ως υποδοχέας τυροσινικής κινάσης. Οι όγκοι, δεν μπορούν να μεγαλώσουν περισσότερο από 2mm αν δεν έχουν αγγεία. Σταματώντας την ανάπτυξη των αγγείων, με τα οποία οι όγκοι τρέφονται, διακόπτουμε και τον αρχικό όγκο, αλλά και την μεταστατική διαδικασία. Ο VEGF και ο υποδοχέας του σχετίζονται με την ογκογέννεση στον θυρεοειδή, αλλά επίσης εκφράζονται σε λεμφαδενικές μεταστάσεις . Η στενή συνάφεια των θυρεοειδικών κυττάρων με τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι ο λόγος που χρησιμοποιούμε τους αναστολείς των κινασών σε προχωρημένο και επιθετικό και ανθεκτικό στο ιώδιο καλά διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς
Είναι ξεκάθαρο ότι η αναστολή του VEGF και του υποδοχέα του επιβραδύνουν την αγγειογέννεση και την νεοαγγείωση του όγκου, και καταστρέφεται περίπου το 80% των αγγείων του όγκου, με τη θεραπεία με αναστολείς κινασών. Βεβαίως με τη διακοπή της θεραπείας είναι ταχύτατη και η επανα/αγγείωση του όγκου (σε πειραματόζωα γίνεται σε επτά ημέρες από τη διακοπή του φαρμάκου). Επομένως η θεραπεία με τους αναστολείς, θα πρέπει να είναι συνεχής και είναι προτιμώτερη η μείωση της ημερήσιας δόσης (από τη διακοπή της αγωγής) ώστε να περιορίσουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων
Η παθογέννεση του καρκίνου του θυρεοειδούς έχει διάφορα στάδια. Έχει μεταλλάξεις σε ογκογονίδια και σε γονίδια κατασταλτικά του καρκίνου, με αποτέλεσμα πρόβλημα στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, καθώς και αλλαγές σε γονίδια που εμπλέκονται στην αγγειογέννεση, απαραίτητη για την τοπική υποτροπή και την μεταστατική νόσο.
Το θηλώδες (PTC) και το θυλακιώδες (FTC) είναι οι δύο τύποι διαφοροποιημένου καρκίνου θυρεοειδούς, με συχνότητα 85% και 15% αντίστοιχα. Η συνηθέστερη γονιδιακή αλλαγή του θηλώδους είναι η ενεργοποίηση της μετάλλαξης V600E από το BRAF ογκογονίδιο, που βρίσκεται στο 60% των περιπτώσεων. Το BRAF πρωτο/ογκογονίδιο κωδικοποιεί μια σερίνη/θρεονίνη πρωτεϊνική κινάση, η οποία ρυθμίζει την διαίρεση, διαφοροποίηση και έκκριση των κυττάρων
Η δεύτερη συνηθέστερη μετάλλαξη του θηλώδους είναι αλλαγές του ογκογονιδίου RET, που ενεργοποιεί την τυροσινική κινάση στα θυλακιώδη κύτταρα, βρίσκεται στο 15% των περιπτώσεων και συνήθως σχετίζεται με έκθεση σε ακτινοβολία και συμμετέχει στην αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων
Η τρίτη είναι η RAS μετάλλαξη, που εμπλέκεται στην πρωτεϊνοσύνθεση και αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων
Οι μεταλλάξεις του θυλακιώδους είναι διαφορετικές. Η συνηθέστερη είναι η RAS μετάλλαξη, στο 40% των περιπτώσεων, ενώ η δεύτερη συχνότερη είναι η PAX-8/PPARγ
Αγγειογέννεση
Και η αγγειογέννεση (καινούρια αγγεία από ήδη υπάρχοντα) αλλά και η από την αρχή κατασκευή αγγείων από αρχέγονα πρόδρομα κύτταρα εξαρτάται από αρκετούς αυξητικούς παράγοντες και από τις τυροσινικές κινάσες τους. Βασικός ο αυξητικός παράγοντας του ενδοθηλίου (VEGF) ο οποίος εμπλέκεται στην αγγειογέννεση, φυσιολογική και παθολογική και στην λεμφαγγειογέννεση. Λειτουργεί επίσης και ως υποδοχέας τυροσινικής κινάσης. Οι όγκοι, δεν μπορούν να μεγαλώσουν περισσότερο από 2mm αν δεν έχουν αγγεία. Σταματώντας την ανάπτυξη των αγγείων, με τα οποία οι όγκοι τρέφονται, διακόπτουμε και τον αρχικό όγκο, αλλά και την μεταστατική διαδικασία. Ο VEGF και ο υποδοχέας του σχετίζονται με την ογκογέννεση στον θυρεοειδή, αλλά επίσης εκφράζονται σε λεμφαδενικές μεταστάσεις . Η στενή συνάφεια των θυρεοειδικών κυττάρων με τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι ο λόγος που χρησιμοποιούμε τους αναστολείς των κινασών σε προχωρημένο και επιθετικό και ανθεκτικό στο ιώδιο καλά διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς
Είναι ξεκάθαρο ότι η αναστολή του VEGF και του υποδοχέα του επιβραδύνουν την αγγειογέννεση και την νεοαγγείωση του όγκου, και καταστρέφεται περίπου το 80% των αγγείων του όγκου, με τη θεραπεία με αναστολείς κινασών. Βεβαίως με τη διακοπή της θεραπείας είναι ταχύτατη και η επανα/αγγείωση του όγκου (σε πειραματόζωα γίνεται σε επτά ημέρες από τη διακοπή του φαρμάκου). Επομένως η θεραπεία με τους αναστολείς, θα πρέπει να είναι συνεχής και είναι προτιμώτερη η μείωση της ημερήσιας δόσης (από τη διακοπή της αγωγής) ώστε να περιορίσουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου