Ανακάλυψη των DPP4 ως φαρμακευτικών στόχων
Χαρακτηρίστηκαν αρχικά ως ρυθμιστές της ενεργοποίησης και του πολ/σιασμού των Τ-κυττάρων. Η παρατήρηση ότι τα επίπεδα DPP4 ήταν αυξημένα σε Τ-κύτταρα ασθενών με αυτοάνοση διαταραχή, και κυρίως με ρευματοειδή αρθρίτιδα οδήγησε στη χρησιμοποίηση των DPP4 αναστολέων στη θεραπεία αυτοάνοσων διαταραχών με παρεκκλίνουσα λειτουργία των Τ-κυττάρων
Επίσης μελετήθηκε η αναστολή των DPP4 σε κακοήθειες και μεταστάσεις με εμπλοκή Τ-κυττάρων (κυρίως καρκίνο του πνεύμονα σε προχωρημένο στάδιο) όμως τα αποτελέσματα δεν έδειξαν ισχυρή θεραπευτική απόκριση
Επιλεκτικοί DPP4 αναστολείς σε γλυκορυθμιστικά υποστρώματα και η θεραπεία ΣΔ 2
Το 1993 ο Mentlein και οι συνεργάτες του προσδιόρισαν το DPP4 ως το ένζυμο το υπεύθυνο για την υδρόλυση των ινκρετινών GLP-1 και GIP. Η υδρόλυση μειώθηκε σημαντικά παρουσία αναστολέων του DPP4. Επιπλέον τα επίπεδα GLP-1 ήταν μειωμένα στη διάρκεια νηστείας και αυξημένα μετά από γεύμα. Με τις μελέτες φάνηκε ο βασικός ρόλος του DPP4 στον έλεγχο της αποδόμησης των ινκρετινών και στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Θεραπεία σε πειραματόζωα με αναστολείς DPP4 βελτίωσε την ανοχή στη γλυκόζη και ενίσχυσε την απάντηση της ινσουλίνης στη γλυκόζη, ευρήματα που συνάδουν με την ενίσχυση της δράσης GLP-1 και GIP in vivo
Αναστολείς DPP4 και μείωση γλυκόζης
Η απενεργοποίηση των υποδοχέων των ινκρετινών σε πειραματόζωα έδωσε τη βασική ιδέα της δράσης των αναστολέων στη ρύθμιση γλυκόζης. Το ακριβές κυτταρικό σημείο που δρουν οι αναστολείς δεν είναι γνωστό. Αν και υπάρχουν υποδοχείς GLP-1 και GIP στα κύτταρα των νησιδίων, τα επίπεδα GLP-1 και GIP είναι χαμηλά και ένα σημαντικό ποσοστό τους αποδομείται αμέσως μετά την έκκριση τους από τα κύτταρα του εντέρου. Μελέτες σε πειραματόζωα, χρησιμοποιούν δόσεις σιταγλιπτίνης ικανές να αναστείλουν την εντερική δράση του DPP4, αλλά όχι την συστηματική δράση, δείχνουν τοπικούς εντερο/νευρικούς μηχανισμούς που εοδώνουν την γλυκορυθμιστική δράση των αναστολέων. Επιπλέον σημεία ρύθμισης μπορεί να βρίσκονται στο περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά και στα νησίδια. Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα GLP-1 και GIP είναι επαρκή για να εξηγήσουν τη γλυκορυθμιστική δράση των αναστολέων όμως μπορεί να εμπλέκονται περισσότερα υποστρώματα και για άλλες δράσεις (που δεν έχουν σχέση με τον μεταβολισμό της γλυκόζης)
DPP4-εξαρτώμενος έλεγχος γλυκόζης σε ανθρώπους
Έγινε κλινική μελέτη με 93 ασθενείς με ΣΔ 2, που αρχικά αντιμετωπίστηκαν με δίαιτα και άσκηση, με αρχική HbA1c 7.4% και έλαβαν αναστολέα DPP4. Μειώθηκε συνολικά το profil γλυκόζης το 24/ωρο (νηστείας και μεταγευματική), η HbA1c σε 6.9% και τα επίπεδα ινσουλίνης, με αύξηση μεταγευματικά της αναλογίας ινσουλίνης/γλυκόζη, εύρημα βελτίωσης της λειτουργίας του β-κυττάρου. Επόμενες μελέτες με βιλνταγλυπτίνη 100 mg/d για 4 εβδομάδες σε παχύσαρκα άτομα, έδειξε ότι η αναστολή DPP4 αύξησε τα επίπεδα GLP-1 και μείωσε τα επίπεδα γλυκαγόνης, χωρίς να επηρεάσει τα επίπεδα ινσουλίνης
Οι περισσότερες μελέτες που χρησιμοποιούν αναστολείς DPP4 σε ασθενείς με ΣΔ 2 δείχνουν αυξημένα επίπεδα GLP-1 και GIP (άθικτων μορίων) και συχνά μείωση των συνολικών επιπέδων τους στην κυκλοφορία που σημαίνει feedback αναστολή της έκκρισης από τα L και K κύτταρα
Μελέτη με σιταγλιπτίνη έδειξε την σημασία του ενδογενούς GLP-1 στην μείωση της γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς (μέση HbA1c, 6.2%; BMI, 27.7 kg/m2). Έγινε από του στόματος και iv test ανοχής γλυκόζης και οξεία χορήγηση σιταγλιπτίνης ή placebo. Αυξήθηκαν τα επίπεδα GLP-1 και μειώθηκαν τα επίπεδα γλυκαγόνης
Τα ευρήματα δείχνουν τον σημαντικό ρόλο της--μέσω του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1-R)--αύξησης της σηματοδότησης στην καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης σε ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς DPP4
Χαρακτηρίστηκαν αρχικά ως ρυθμιστές της ενεργοποίησης και του πολ/σιασμού των Τ-κυττάρων. Η παρατήρηση ότι τα επίπεδα DPP4 ήταν αυξημένα σε Τ-κύτταρα ασθενών με αυτοάνοση διαταραχή, και κυρίως με ρευματοειδή αρθρίτιδα οδήγησε στη χρησιμοποίηση των DPP4 αναστολέων στη θεραπεία αυτοάνοσων διαταραχών με παρεκκλίνουσα λειτουργία των Τ-κυττάρων
Επίσης μελετήθηκε η αναστολή των DPP4 σε κακοήθειες και μεταστάσεις με εμπλοκή Τ-κυττάρων (κυρίως καρκίνο του πνεύμονα σε προχωρημένο στάδιο) όμως τα αποτελέσματα δεν έδειξαν ισχυρή θεραπευτική απόκριση
Επιλεκτικοί DPP4 αναστολείς σε γλυκορυθμιστικά υποστρώματα και η θεραπεία ΣΔ 2
Το 1993 ο Mentlein και οι συνεργάτες του προσδιόρισαν το DPP4 ως το ένζυμο το υπεύθυνο για την υδρόλυση των ινκρετινών GLP-1 και GIP. Η υδρόλυση μειώθηκε σημαντικά παρουσία αναστολέων του DPP4. Επιπλέον τα επίπεδα GLP-1 ήταν μειωμένα στη διάρκεια νηστείας και αυξημένα μετά από γεύμα. Με τις μελέτες φάνηκε ο βασικός ρόλος του DPP4 στον έλεγχο της αποδόμησης των ινκρετινών και στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Θεραπεία σε πειραματόζωα με αναστολείς DPP4 βελτίωσε την ανοχή στη γλυκόζη και ενίσχυσε την απάντηση της ινσουλίνης στη γλυκόζη, ευρήματα που συνάδουν με την ενίσχυση της δράσης GLP-1 και GIP in vivo
Αναστολείς DPP4 και μείωση γλυκόζης
Η απενεργοποίηση των υποδοχέων των ινκρετινών σε πειραματόζωα έδωσε τη βασική ιδέα της δράσης των αναστολέων στη ρύθμιση γλυκόζης. Το ακριβές κυτταρικό σημείο που δρουν οι αναστολείς δεν είναι γνωστό. Αν και υπάρχουν υποδοχείς GLP-1 και GIP στα κύτταρα των νησιδίων, τα επίπεδα GLP-1 και GIP είναι χαμηλά και ένα σημαντικό ποσοστό τους αποδομείται αμέσως μετά την έκκριση τους από τα κύτταρα του εντέρου. Μελέτες σε πειραματόζωα, χρησιμοποιούν δόσεις σιταγλιπτίνης ικανές να αναστείλουν την εντερική δράση του DPP4, αλλά όχι την συστηματική δράση, δείχνουν τοπικούς εντερο/νευρικούς μηχανισμούς που εοδώνουν την γλυκορυθμιστική δράση των αναστολέων. Επιπλέον σημεία ρύθμισης μπορεί να βρίσκονται στο περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά και στα νησίδια. Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα GLP-1 και GIP είναι επαρκή για να εξηγήσουν τη γλυκορυθμιστική δράση των αναστολέων όμως μπορεί να εμπλέκονται περισσότερα υποστρώματα και για άλλες δράσεις (που δεν έχουν σχέση με τον μεταβολισμό της γλυκόζης)
DPP4-εξαρτώμενος έλεγχος γλυκόζης σε ανθρώπους
Έγινε κλινική μελέτη με 93 ασθενείς με ΣΔ 2, που αρχικά αντιμετωπίστηκαν με δίαιτα και άσκηση, με αρχική HbA1c 7.4% και έλαβαν αναστολέα DPP4. Μειώθηκε συνολικά το profil γλυκόζης το 24/ωρο (νηστείας και μεταγευματική), η HbA1c σε 6.9% και τα επίπεδα ινσουλίνης, με αύξηση μεταγευματικά της αναλογίας ινσουλίνης/γλυκόζη, εύρημα βελτίωσης της λειτουργίας του β-κυττάρου. Επόμενες μελέτες με βιλνταγλυπτίνη 100 mg/d για 4 εβδομάδες σε παχύσαρκα άτομα, έδειξε ότι η αναστολή DPP4 αύξησε τα επίπεδα GLP-1 και μείωσε τα επίπεδα γλυκαγόνης, χωρίς να επηρεάσει τα επίπεδα ινσουλίνης
Οι περισσότερες μελέτες που χρησιμοποιούν αναστολείς DPP4 σε ασθενείς με ΣΔ 2 δείχνουν αυξημένα επίπεδα GLP-1 και GIP (άθικτων μορίων) και συχνά μείωση των συνολικών επιπέδων τους στην κυκλοφορία που σημαίνει feedback αναστολή της έκκρισης από τα L και K κύτταρα
Μελέτη με σιταγλιπτίνη έδειξε την σημασία του ενδογενούς GLP-1 στην μείωση της γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς (μέση HbA1c, 6.2%; BMI, 27.7 kg/m2). Έγινε από του στόματος και iv test ανοχής γλυκόζης και οξεία χορήγηση σιταγλιπτίνης ή placebo. Αυξήθηκαν τα επίπεδα GLP-1 και μειώθηκαν τα επίπεδα γλυκαγόνης
Τα ευρήματα δείχνουν τον σημαντικό ρόλο της--μέσω του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1-R)--αύξησης της σηματοδότησης στην καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης σε ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς DPP4
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου