Τα οστά συνεχώς αναδιαμορφώνονται με την απορρόφηση να προηγείται του σχηματισμού. Στα άτομα που δεν έχουν χάσει οστική μάζα , η οστεοβλάστη φτιάχνει την ίδια ακριβώς ποσότητα οστού που έχει αποροφήσει η οστεοκλάστη. Η αναδιαμόρφωση σε ηλικιωμένο σκελετό-που δεν υποστηρίζεται από οιστρογόνα, δεν είναι ισορροπημένη. Η απορρόφηση οστού υπερβαίνει τον σχηματισμό με αποτέλεσμα απώλεια. Οι πρώτες θεραπευτικές προσπάθειες για τη διόρθωση αυτής της ανισορροπίας επικεντρώθηκαν στην αναστολή της οστικής απορρόφησης φέρνοντας σε καλύτερη ισορροπία τον σκελετό
Όταν η αλενδρονάτη εγκρίθηκε για χορήγηση το 1995, ήταν γνωστό ότι μείωνε την οστική απορρόφηση, αλλά ο μοριακός μηχανισμός δράσης (αναστολή πυροφωσφορικής συνθάσης) κατανοήθηκε αργότερα. Στη συνέχεια εγκρίθηκαν και άλλα διφωσφονικά. Μαζί με τα οιστρογόνα, τη ραλοξιφαίνη και την καλσιτονίνη ονομάζονται αντιαπορροφητικά φάρμακα. Τα οποία μειώνουν επίσης και την κατασκευή οστού αλλά σε βαθμό μικρότερο από την απορρόφηση. Γενικά είναι φάρμακα ασφαλή και καλώς ανεκτά και προκαλούν σημαντικές αυξήσεις της οστικής πυκνότητας (BMD) και μείωση της επίπτωσης των σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων. Διατηρούν την μικροαρχιτεκτονική του οστού αλλά δεν την αναδομούν
Το 2002 εγκρίθηκε η τεριπαρατίδη για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. H διαλείπουσα χρήση της έχει οστεο/αναβολική δράση . Έχουμε μια αρχική αύξηση σχηματισμού οστού που ακολουθείται από αυξημένη απορρόφηση σε δεύτερο χρόνο. Έτσι δημιουργείται αρχικά ένα <<αναβολικό παράθυρο>>. Παρόμοια με όλα τα αντι/απορροφητικά φάρμακα η αναστολή του καταβολισμού είναι χρονικά μεγαλύτερη από την αναστολή της αναβολικής δράσης και η δράση της τεριπαρατίδης παρατείνεται και μετά το πέρας της θεραπείας. Το φάρμακο μειώνει τον κίνδυνο σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων και αυξάνει το BMD λίγο περισσότερο από τα διφωσφονικά. Επιπλέον βελτιώνει και την μικροαρχιτεκτονική του σκελετού
Το 2010 εγκρίθηκε το denosumab με <<ευρέος φάσματος>> αποτελεσματικότητα, με εντυπωσιακά αποτελέσματα στο BMD μετά από 3 χρόνια θεραπείας και συνεχή αύξηση μετά 8ετή χορήγηση. Η ανάπτυξη του denosumab ήταν σταθμός στην φαρκακευτική αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης γιατί αναπτύχθηκε για να εμποδίσει ένα γνωστό μόριο, το RANKL (receptor activator of nuclear factor κB (RANK) ligand). Το RANKL έχει αποδειχθεί ότι κινητοποιεί την απορρόφηση οστού μέσω ανάπτυξης και ενεργοποίησης προγονικών οστεοκλαστών. Ο χρόνος από την ανακάλυψη του RANKL μέχρι την έγκριση του denosumab ήταν εντυπωσιακά σύντομος (15 χρόνια)
Ένα δεύτερο παράδειγμα αυτής της κατηγορίας φαρμάκων είναι το φάρμακο που αναστέλλει την καθεψίνη Κ . Το Odanacatib αναπτύχθηκε ειδικά για να εμποδίζει την καθεψίνη Κ, ένα ένζυμο κλειδί των οστεοκλαστών που εμπλέκεται στην επαναρρόφηση του οστού. Το Odanacatib εξασθενίζει αυτή τη λειτουργία των οστεοκλαστών αλλά δεν παρεμβαίνει στους οστεοβλάστες, με αποτέλεσμα να αναστέλλει τη δράση τους σε μικρότερο βαθμό από τα διφωσφονικά και τη δενοσουμάμπη. Αποτελάσματα μιας μεγάλης μελέτης αναμένονται εντός του 2014
Τώρα υπάρχει μια άλλη κρίσιμη στιγμή για τα φάρμακα της οστεοπόρωσης. Η κατανόηση του signaling pathway Wnt, το οποίο διαγείρει την διαφοροποίηση πρόδρομων σε ώριμους οστεοβλάστες και ρυθμίζεται μερικά από τη σκληροστίνη-μια γλυκοπρωτείνη που εκκρίνεται από το οστεοκύτταρο- και που μπορεί να αναστείλει τη διαδικασία΄Η σκληροστίνη ελαττώνει τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των οστεοβλαστών, αναστέλλοντας τον σχηματισμό οστού. Το γονίδιο SOST που κωδικοποιεί τη σκληροστίνη εκφράζεται μόνο στον σκελετό, γεγονός που το καθιστά ελκυστικό στόχο (ανάπτυξη αντισώματος έναντι της σκληροστίνης)
Το romosozumab είναι αντι/σκληροστίνη αντίσωμα. Έχει δημοσιευτεί πολυκεντρική μελέτη φάσης 2 με 419 μετα/εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλό BMD (T-score < −2.0 and > −3.5) χωρίς ιστορικό καταγμάτων. Όλες οι δόσεις του romosozumab (70, 140, or 210 mg sc/μήνα ή 140 or 210 mg sc /3μηνο) έδειξαν σημαντική αύξηση BMD στην οσφυική μοίρα (αλλά και στο ισχύο και στον αυχένα μηρού). Η μεγαλύτερη ήταν 11.3% στα 210-mg/μήνα, 3 φορές μεγαλύτερη από την αλενδρονάτη (4.1%) αλλά και από την τεριπαρατίδη (7.1%) που ήταν τα φάρμακα control της μελέτης
Oι δείκτες οστικής αναπαραγωγής αυξήθηκαν πολύ γρήγορα, διπλασιάστηκαν σε ένα μήνα και επανήλθαν σε βασικές τιμές σε 2 μήνες. Στους 12 μήνες το P1NP (procollagen type 1 N-propeptide) επανήλθε σε βασικές τιμές. Ο δείκτης οστικής απορρόφησης β-C-telopeptide cross-linked collagen type I μειώθηκε στο ελάχιστο (-50%) και γρήγορα επανήλθε στα αρχικά επίπεδα. Φαίνεται όμως ότι ο σχηματισμός οστού υπερβαίνει την απορρόφηση και το φάρμακο δρα οστεο/αναβολικά. Είναι καλά ανεκτό εκτός από ήπιες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Οι πρόοδοι στη βιολογία των οστών έχουν επιτρέψει την ανάπτυξη target-specific φαρμάκων για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Το romosozumab είναι το πιο πρόσφατο. Αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα της φάσης-3-μελέτης που είναι σε εξέλιξη
Όταν η αλενδρονάτη εγκρίθηκε για χορήγηση το 1995, ήταν γνωστό ότι μείωνε την οστική απορρόφηση, αλλά ο μοριακός μηχανισμός δράσης (αναστολή πυροφωσφορικής συνθάσης) κατανοήθηκε αργότερα. Στη συνέχεια εγκρίθηκαν και άλλα διφωσφονικά. Μαζί με τα οιστρογόνα, τη ραλοξιφαίνη και την καλσιτονίνη ονομάζονται αντιαπορροφητικά φάρμακα. Τα οποία μειώνουν επίσης και την κατασκευή οστού αλλά σε βαθμό μικρότερο από την απορρόφηση. Γενικά είναι φάρμακα ασφαλή και καλώς ανεκτά και προκαλούν σημαντικές αυξήσεις της οστικής πυκνότητας (BMD) και μείωση της επίπτωσης των σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων. Διατηρούν την μικροαρχιτεκτονική του οστού αλλά δεν την αναδομούν
Το 2002 εγκρίθηκε η τεριπαρατίδη για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. H διαλείπουσα χρήση της έχει οστεο/αναβολική δράση . Έχουμε μια αρχική αύξηση σχηματισμού οστού που ακολουθείται από αυξημένη απορρόφηση σε δεύτερο χρόνο. Έτσι δημιουργείται αρχικά ένα <<αναβολικό παράθυρο>>. Παρόμοια με όλα τα αντι/απορροφητικά φάρμακα η αναστολή του καταβολισμού είναι χρονικά μεγαλύτερη από την αναστολή της αναβολικής δράσης και η δράση της τεριπαρατίδης παρατείνεται και μετά το πέρας της θεραπείας. Το φάρμακο μειώνει τον κίνδυνο σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων και αυξάνει το BMD λίγο περισσότερο από τα διφωσφονικά. Επιπλέον βελτιώνει και την μικροαρχιτεκτονική του σκελετού
Το 2010 εγκρίθηκε το denosumab με <<ευρέος φάσματος>> αποτελεσματικότητα, με εντυπωσιακά αποτελέσματα στο BMD μετά από 3 χρόνια θεραπείας και συνεχή αύξηση μετά 8ετή χορήγηση. Η ανάπτυξη του denosumab ήταν σταθμός στην φαρκακευτική αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης γιατί αναπτύχθηκε για να εμποδίσει ένα γνωστό μόριο, το RANKL (receptor activator of nuclear factor κB (RANK) ligand). Το RANKL έχει αποδειχθεί ότι κινητοποιεί την απορρόφηση οστού μέσω ανάπτυξης και ενεργοποίησης προγονικών οστεοκλαστών. Ο χρόνος από την ανακάλυψη του RANKL μέχρι την έγκριση του denosumab ήταν εντυπωσιακά σύντομος (15 χρόνια)
Ένα δεύτερο παράδειγμα αυτής της κατηγορίας φαρμάκων είναι το φάρμακο που αναστέλλει την καθεψίνη Κ . Το Odanacatib αναπτύχθηκε ειδικά για να εμποδίζει την καθεψίνη Κ, ένα ένζυμο κλειδί των οστεοκλαστών που εμπλέκεται στην επαναρρόφηση του οστού. Το Odanacatib εξασθενίζει αυτή τη λειτουργία των οστεοκλαστών αλλά δεν παρεμβαίνει στους οστεοβλάστες, με αποτέλεσμα να αναστέλλει τη δράση τους σε μικρότερο βαθμό από τα διφωσφονικά και τη δενοσουμάμπη. Αποτελάσματα μιας μεγάλης μελέτης αναμένονται εντός του 2014
Τώρα υπάρχει μια άλλη κρίσιμη στιγμή για τα φάρμακα της οστεοπόρωσης. Η κατανόηση του signaling pathway Wnt, το οποίο διαγείρει την διαφοροποίηση πρόδρομων σε ώριμους οστεοβλάστες και ρυθμίζεται μερικά από τη σκληροστίνη-μια γλυκοπρωτείνη που εκκρίνεται από το οστεοκύτταρο- και που μπορεί να αναστείλει τη διαδικασία΄Η σκληροστίνη ελαττώνει τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των οστεοβλαστών, αναστέλλοντας τον σχηματισμό οστού. Το γονίδιο SOST που κωδικοποιεί τη σκληροστίνη εκφράζεται μόνο στον σκελετό, γεγονός που το καθιστά ελκυστικό στόχο (ανάπτυξη αντισώματος έναντι της σκληροστίνης)
Το romosozumab είναι αντι/σκληροστίνη αντίσωμα. Έχει δημοσιευτεί πολυκεντρική μελέτη φάσης 2 με 419 μετα/εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλό BMD (T-score < −2.0 and > −3.5) χωρίς ιστορικό καταγμάτων. Όλες οι δόσεις του romosozumab (70, 140, or 210 mg sc/μήνα ή 140 or 210 mg sc /3μηνο) έδειξαν σημαντική αύξηση BMD στην οσφυική μοίρα (αλλά και στο ισχύο και στον αυχένα μηρού). Η μεγαλύτερη ήταν 11.3% στα 210-mg/μήνα, 3 φορές μεγαλύτερη από την αλενδρονάτη (4.1%) αλλά και από την τεριπαρατίδη (7.1%) που ήταν τα φάρμακα control της μελέτης
Oι δείκτες οστικής αναπαραγωγής αυξήθηκαν πολύ γρήγορα, διπλασιάστηκαν σε ένα μήνα και επανήλθαν σε βασικές τιμές σε 2 μήνες. Στους 12 μήνες το P1NP (procollagen type 1 N-propeptide) επανήλθε σε βασικές τιμές. Ο δείκτης οστικής απορρόφησης β-C-telopeptide cross-linked collagen type I μειώθηκε στο ελάχιστο (-50%) και γρήγορα επανήλθε στα αρχικά επίπεδα. Φαίνεται όμως ότι ο σχηματισμός οστού υπερβαίνει την απορρόφηση και το φάρμακο δρα οστεο/αναβολικά. Είναι καλά ανεκτό εκτός από ήπιες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Οι πρόοδοι στη βιολογία των οστών έχουν επιτρέψει την ανάπτυξη target-specific φαρμάκων για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Το romosozumab είναι το πιο πρόσφατο. Αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα της φάσης-3-μελέτης που είναι σε εξέλιξη
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου