Το σύνδρομο Cushing (CS) είναι ορμονική διαταραχή που προκύπτει από παρατεταμένη έκθεση των ιστών σε υψηλά επίπεδα κορτιζόλης. Τα επίπεδα κορτιζόλης μπορεί να προκύψουν ενδογενώς από την ACTH είτε από αδένωμα υπόφυσης (νόσος Cushing-70%) είτε από έκτοπη παραγωγή ACTH
Το CS μπορεί επίσης να οφείλεται σε άμφω αδενώματα επινεφριδίων ή υπερπλασία επινεφριδίων ανεξάρτητα από ACTH
Κλινικές εκδηλώσεις: εύκολες εκχυμώσεις , ερυθρότητα προσώπου, μυοπάθεια και στρίες. Σε παρατεταμένη νόσο προκύπτει σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακή νόσος, οστεοπόρωση, νεφρολιθίαση και 3-5 φορές θνητότητα μεγαλύτερη από του γενικού πληθυσμού
Η πρώτη γραμμή θεραπείας είναι χειρουργείο. Σε διασφηνοειδική αδενοματεκτομή τα ποσοστά ύφεσης είναι 65-90%. Σε ένα 20% εμφανίζεται υποτροπή. Επανειλημένα χειρουργεία στην υπόφυση σημαίνουν μικρότερο ποσοστό υποτροπής αλλά μεγαλύτερο κίνδυνο υπουποφυσισμού. Η άμφω επινεφριδεκτομή μειώνει τα επίπεδα κορτιζόλης αλλά χρειάζετια δια βίου αλατο/γλυκοκορτικοειδή και επιπλέον σε 8-29% των ασθενών με νόσο Cushing αναπτύσουν σύνδρομο Nelson (αύξηση του μεγέθους του όγκου και αυξημένη παραγωγή ACTH ). Η ακτινοθεραπεία ελέγχει τη νόσο σε ποσοστό 50-60% αλλά το αποτέλεσμα μπορεί να εμφανιστεί 2-5 χρόνια μετά και υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπουποφυσισμού.
Αναμφισβήτητα υπάρχει ανάγκη φαρμακευτικής αγωγής σε άτομα που δεν μπορούν να χειρουργηθούν
Έχουν χρησιμοποιηθεί η κετοκοναζόλη, η καμπεργολίνη, η μετυραπόνη και η μιτοτάνη σε ασθενείς με νόσο Cushing όπως και η πασιρεοτίδη (ανάλογο σωματοστατίνης που δεσμεύεται σε τέσσερεις από τους πέντε υπότυπους υποδοχέα σωματοστατίνης)
Με την πασιρεοτίδη σε μελέτη με 162 ασθενείς με εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο έλαβαν 600-900 μg υποδορίως δύο φορές την ημέρα για 12 μήνες. Πολλαπλές μετρήσεις ελεύθερης κορτζόλης ούρων 24ώρου έγιναν για να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα. Παρατηρήθηκε μείωση στους 6 και 12 μήνες της κορτιζόλης ούρων στατιστικά σημαντική, με ταυτόχρονη μείωση συστολικής και διαστολικής πίεσης, LDL χοληστερόλης και βάρους. Βελτιώθηκε η ερυθρότητα του προσώπου και το υποδόριο λίπος. Στους 12 μήνες μείωθηκε ο όγκος κατά 9% στην ομάδα με τα 600
μg και κατά 44% στην ομάδα με τα 900 μg. Από τους ασθενείς το 40% παρουσίασε υπεργλυκαιμία, 18% σακχαρώδη διαβήτη και 11% αυξημένη HbA1c. Η υπεργλυκαιμία οφείλεται στην αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης και της απάντησης της ινκρετίνης, χωρίς να επηρεάζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη
Η κετοκοναζόλη, η καμπεργολίνη, η μετυραπόνη και η μιτοτάνη
Σε ασθενείς με νόσο Cushing τα υψηλότερα ποσοστά απόκρισης στη θεραπεία βρέθηκαν με μετυραπόνη (μέχρι 75%) και μιτοτάνη (μέχρι 72%). Στην καμπεργολίνη στους 3-6 μήνες η απόκριση ήταν 25-50% και στην κετοκοναζόλη μέχρι 45%
Η μετυραπόνη αναστέλλει την β-υδροξυλίωση, το τελικό βήμα σχηματισμού κορτιζόλης και ομαλοποιεί τα επίπεδα κορτιζόλης ορρού σε 1-16 εβδομάδες στο 75% των ασθενών. Δόση 750-6000 mg ημερησίως/μέσο όρο 2250 mg/ημέρα. Όμως η μείωση της κορτιζόλης αυξάνει τα επίπεδα ACTH σημαντικά κυρίως τις πρώτες 4-6 εβδομάδες με αποτέλεσμα να οδηγεί πιθανώς σε αύξηση κορτιζόλης αλλά και ανδρογόνων και αλατοκορτικοειδών και να προκύπτει υπερτρίχωση, ακμή, οίδημα, υπέρταση και υποκαλιαιμία
Η κετοκοναζόλη είναι αντιμυκητιασικό που αναστέλλει στεροειδογεννετικά ένζυμα με αποτέλεσμα μείωση στεροειδών. Σε αναδρομική μελέτη 38 ασθενείς με νόσο Cushing έλαβαν αγωγή μετά ανεπιτυχή επέμβαση 200-400 mg/ ημέρα-1200 mg μέχρι τη βιοχημική ύφεση που επιτεύχθηκε στο 45% και οι ασθενείς ήταν γυναίκες (το φύλο προβλέπει την εξέλιξη της νόσου). Οι παρενέργειες ήταν γαστρεντερικά ενοχλήματα και σπάνια ηπατοτοξικότητα (παρακολούθηση ηπατικών)
Άλλο φάρμακο που μειώνει τα στεροειδή είναι η μιτοτάνη. Αξολογήθηκαν 67 ασθενείς που έλαβαν 2.6 g ( ± 1,1 g )/ημέρα μέχρι την ομαλοποίηση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου. Τα ούρα ομαλοποιήθηκαν σε 72% των ασθενών σε 6.7 μήνες. Οι παρενέργειες ήταν γαστρεντερικές στο 47% και νευρολογικές στο 30%, δερματικό εξάνθημα, κατάθλιψη, αιμόλυση και διαταραχή τρανσαμινασών
Η ντοπαμίνη είναι νευροδιαβιβαστής. Υποδοχείς της βρίσκονται σε πολλές περιοχές μεταξύ των οποίων υπόφυση και επινεφρίδια και λειτουργικοί υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 2 (DR2) βρίσκονται στο 80% των κορτικοτρόφων αδενωμάτων της υπόφυσης. Η καμπεργολίνη, ένας αγωνιστής DR2 παρεμβαίνει στην έκκριση κορτιζόλης σε νόσο Cushing. Ομαλοποίηση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου επιτεύχθηκε σε 25-35% των ασθενών σε 3-6 μήνες. Σαν βιοχημικό κριτήριο καταστολής χρησιμοποιήθηκε η μέτρηση κορτιζόλης ορρού τα μεσάνυχτα με τιμές <138 nmol/l (50 ng/ml) και η καταστολή με μικρή δόση δεξαμεθαζόνης και κορτιζόλη πρωινή <50 nmol/l (18 ng/ml). Σε μικρό ποσοστό παρατηρήθηκε ζάλη και ναυτία
Συγκρίνοντας τις μελέτες τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 53-88% για κετοκοναζόλη, 70% για μιτοτάνη, 57% για μετυραπόνη και 38-60% για μιφεπριστόνη. Στη μεγαλύτερη από τις μελέτες συμμετείχαν 54 ασθενείς
Μιφεπριστόνη: είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της προγεστερόνης. Έχει 18 φορές υψηλότερη συγγένεια με τον υποδοχέα από την κορτιζόλη. Έχει αντιπρογεστερινική και ασθενή αντιανδρογόνα δράση.Χρησιμοποιήθηκε κυρίως σε ασθενείς με σύνδρομο Cushing που είχαν αναπτύξει σακχαρώδη διαβήτη, δυσανεξία στη γλυκόζη ή υπέρταση Η χορήγηση της συνήθως οδηγεί σε αύξηση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου γιατί δεσμεύει τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και διακόπτει την feedback-αναστολή της ACTH. Σε μελέτη με 50 ασθενείς δόθηκαν 900 mg/ημέρα. Το 60% των ασθενών με διαβήτη και το 38% των ασθενών με υπέρταση ανταποκρίθηκαν. Υπήρχε μείωση 5.7% του βάρους και βελτιώθηκαν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της νόσου στο 87% των ασθενών. Βέβαια στην μελέτη αυτή συμμετείχαν μόνο ασθενείς με διαβήτη-δυσανεξία-υπέρταση. Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, κόπωση, κεφαλαλγία, μειωμένο κάλιο (44%), αρθραλγία, έμετος, πάχυνση ενδομητρίου και περιφερικό οίδημα. Μιφεπριστόνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία-υπεργλυκαιμία όταν αποτύχουν άλλες αγωγές
Η πλειοψηφία των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα στην θεραπεία της νόσου Cushing δεν έχει επαρκή αποδεικτικά στοιχεία. Χρειάζονται επιπλέον καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες και ίσως συνδυασμοί φαρμάκων με διαφορετικούς τρόπους δράσης για να βοηθήσουν με αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τελευταία υπό έρευνα βρίσκονται το bexarotene, LCI699 και το ρετινοϊκό οξύ που μπορεί να επεκτείνουν το φάσμα των μελλοντικών θεραπευτικών επιλογών
Το CS μπορεί επίσης να οφείλεται σε άμφω αδενώματα επινεφριδίων ή υπερπλασία επινεφριδίων ανεξάρτητα από ACTH
Κλινικές εκδηλώσεις: εύκολες εκχυμώσεις , ερυθρότητα προσώπου, μυοπάθεια και στρίες. Σε παρατεταμένη νόσο προκύπτει σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακή νόσος, οστεοπόρωση, νεφρολιθίαση και 3-5 φορές θνητότητα μεγαλύτερη από του γενικού πληθυσμού
Η πρώτη γραμμή θεραπείας είναι χειρουργείο. Σε διασφηνοειδική αδενοματεκτομή τα ποσοστά ύφεσης είναι 65-90%. Σε ένα 20% εμφανίζεται υποτροπή. Επανειλημένα χειρουργεία στην υπόφυση σημαίνουν μικρότερο ποσοστό υποτροπής αλλά μεγαλύτερο κίνδυνο υπουποφυσισμού. Η άμφω επινεφριδεκτομή μειώνει τα επίπεδα κορτιζόλης αλλά χρειάζετια δια βίου αλατο/γλυκοκορτικοειδή και επιπλέον σε 8-29% των ασθενών με νόσο Cushing αναπτύσουν σύνδρομο Nelson (αύξηση του μεγέθους του όγκου και αυξημένη παραγωγή ACTH ). Η ακτινοθεραπεία ελέγχει τη νόσο σε ποσοστό 50-60% αλλά το αποτέλεσμα μπορεί να εμφανιστεί 2-5 χρόνια μετά και υπάρχει αυξημένος κίνδυνος υπουποφυσισμού.
Αναμφισβήτητα υπάρχει ανάγκη φαρμακευτικής αγωγής σε άτομα που δεν μπορούν να χειρουργηθούν
Έχουν χρησιμοποιηθεί η κετοκοναζόλη, η καμπεργολίνη, η μετυραπόνη και η μιτοτάνη σε ασθενείς με νόσο Cushing όπως και η πασιρεοτίδη (ανάλογο σωματοστατίνης που δεσμεύεται σε τέσσερεις από τους πέντε υπότυπους υποδοχέα σωματοστατίνης)
Με την πασιρεοτίδη σε μελέτη με 162 ασθενείς με εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα νόσο έλαβαν 600-900 μg υποδορίως δύο φορές την ημέρα για 12 μήνες. Πολλαπλές μετρήσεις ελεύθερης κορτζόλης ούρων 24ώρου έγιναν για να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα. Παρατηρήθηκε μείωση στους 6 και 12 μήνες της κορτιζόλης ούρων στατιστικά σημαντική, με ταυτόχρονη μείωση συστολικής και διαστολικής πίεσης, LDL χοληστερόλης και βάρους. Βελτιώθηκε η ερυθρότητα του προσώπου και το υποδόριο λίπος. Στους 12 μήνες μείωθηκε ο όγκος κατά 9% στην ομάδα με τα 600
μg και κατά 44% στην ομάδα με τα 900 μg. Από τους ασθενείς το 40% παρουσίασε υπεργλυκαιμία, 18% σακχαρώδη διαβήτη και 11% αυξημένη HbA1c. Η υπεργλυκαιμία οφείλεται στην αναστολή της έκκρισης ινσουλίνης και της απάντησης της ινκρετίνης, χωρίς να επηρεάζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη
Η κετοκοναζόλη, η καμπεργολίνη, η μετυραπόνη και η μιτοτάνη
Σε ασθενείς με νόσο Cushing τα υψηλότερα ποσοστά απόκρισης στη θεραπεία βρέθηκαν με μετυραπόνη (μέχρι 75%) και μιτοτάνη (μέχρι 72%). Στην καμπεργολίνη στους 3-6 μήνες η απόκριση ήταν 25-50% και στην κετοκοναζόλη μέχρι 45%
Η μετυραπόνη αναστέλλει την β-υδροξυλίωση, το τελικό βήμα σχηματισμού κορτιζόλης και ομαλοποιεί τα επίπεδα κορτιζόλης ορρού σε 1-16 εβδομάδες στο 75% των ασθενών. Δόση 750-6000 mg ημερησίως/μέσο όρο 2250 mg/ημέρα. Όμως η μείωση της κορτιζόλης αυξάνει τα επίπεδα ACTH σημαντικά κυρίως τις πρώτες 4-6 εβδομάδες με αποτέλεσμα να οδηγεί πιθανώς σε αύξηση κορτιζόλης αλλά και ανδρογόνων και αλατοκορτικοειδών και να προκύπτει υπερτρίχωση, ακμή, οίδημα, υπέρταση και υποκαλιαιμία
Η κετοκοναζόλη είναι αντιμυκητιασικό που αναστέλλει στεροειδογεννετικά ένζυμα με αποτέλεσμα μείωση στεροειδών. Σε αναδρομική μελέτη 38 ασθενείς με νόσο Cushing έλαβαν αγωγή μετά ανεπιτυχή επέμβαση 200-400 mg/ ημέρα-1200 mg μέχρι τη βιοχημική ύφεση που επιτεύχθηκε στο 45% και οι ασθενείς ήταν γυναίκες (το φύλο προβλέπει την εξέλιξη της νόσου). Οι παρενέργειες ήταν γαστρεντερικά ενοχλήματα και σπάνια ηπατοτοξικότητα (παρακολούθηση ηπατικών)
Άλλο φάρμακο που μειώνει τα στεροειδή είναι η μιτοτάνη. Αξολογήθηκαν 67 ασθενείς που έλαβαν 2.6 g ( ± 1,1 g )/ημέρα μέχρι την ομαλοποίηση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου. Τα ούρα ομαλοποιήθηκαν σε 72% των ασθενών σε 6.7 μήνες. Οι παρενέργειες ήταν γαστρεντερικές στο 47% και νευρολογικές στο 30%, δερματικό εξάνθημα, κατάθλιψη, αιμόλυση και διαταραχή τρανσαμινασών
Η ντοπαμίνη είναι νευροδιαβιβαστής. Υποδοχείς της βρίσκονται σε πολλές περιοχές μεταξύ των οποίων υπόφυση και επινεφρίδια και λειτουργικοί υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου 2 (DR2) βρίσκονται στο 80% των κορτικοτρόφων αδενωμάτων της υπόφυσης. Η καμπεργολίνη, ένας αγωνιστής DR2 παρεμβαίνει στην έκκριση κορτιζόλης σε νόσο Cushing. Ομαλοποίηση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου επιτεύχθηκε σε 25-35% των ασθενών σε 3-6 μήνες. Σαν βιοχημικό κριτήριο καταστολής χρησιμοποιήθηκε η μέτρηση κορτιζόλης ορρού τα μεσάνυχτα με τιμές <138 nmol/l (50 ng/ml) και η καταστολή με μικρή δόση δεξαμεθαζόνης και κορτιζόλη πρωινή <50 nmol/l (18 ng/ml). Σε μικρό ποσοστό παρατηρήθηκε ζάλη και ναυτία
Συγκρίνοντας τις μελέτες τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 53-88% για κετοκοναζόλη, 70% για μιτοτάνη, 57% για μετυραπόνη και 38-60% για μιφεπριστόνη. Στη μεγαλύτερη από τις μελέτες συμμετείχαν 54 ασθενείς
Μιφεπριστόνη: είναι ανταγωνιστής του υποδοχέα της προγεστερόνης. Έχει 18 φορές υψηλότερη συγγένεια με τον υποδοχέα από την κορτιζόλη. Έχει αντιπρογεστερινική και ασθενή αντιανδρογόνα δράση.Χρησιμοποιήθηκε κυρίως σε ασθενείς με σύνδρομο Cushing που είχαν αναπτύξει σακχαρώδη διαβήτη, δυσανεξία στη γλυκόζη ή υπέρταση Η χορήγηση της συνήθως οδηγεί σε αύξηση της κορτιζόλης ούρων 24ώρου γιατί δεσμεύει τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και διακόπτει την feedback-αναστολή της ACTH. Σε μελέτη με 50 ασθενείς δόθηκαν 900 mg/ημέρα. Το 60% των ασθενών με διαβήτη και το 38% των ασθενών με υπέρταση ανταποκρίθηκαν. Υπήρχε μείωση 5.7% του βάρους και βελτιώθηκαν τα κλινικά σημεία και συμπτώματα της νόσου στο 87% των ασθενών. Βέβαια στην μελέτη αυτή συμμετείχαν μόνο ασθενείς με διαβήτη-δυσανεξία-υπέρταση. Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, κόπωση, κεφαλαλγία, μειωμένο κάλιο (44%), αρθραλγία, έμετος, πάχυνση ενδομητρίου και περιφερικό οίδημα. Μιφεπριστόνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με υπερκορτιζολαιμία-υπεργλυκαιμία όταν αποτύχουν άλλες αγωγές
Η πλειοψηφία των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα στην θεραπεία της νόσου Cushing δεν έχει επαρκή αποδεικτικά στοιχεία. Χρειάζονται επιπλέον καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες και ίσως συνδυασμοί φαρμάκων με διαφορετικούς τρόπους δράσης για να βοηθήσουν με αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Τελευταία υπό έρευνα βρίσκονται το bexarotene, LCI699 και το ρετινοϊκό οξύ που μπορεί να επεκτείνουν το φάσμα των μελλοντικών θεραπευτικών επιλογών
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου