Ο τύπου 1 διαβήτης (T1D) είναι νόσημα αυτοάνοσο και οφείλεται σε ανεπαρκή ανοχή σε αντιγόνα νησιδίων β-κυττάρων, γεγονός που επιτρέπει την μέσω T-cell-καταστροφή των κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη. Σε φυσιολογικές συνθήκες η ανοσολογική ανοχή οφείλεται σε ομάδες antigen-presenting cells (APCs) και ενισχύεται από άλλα κύτταρα με κατασταλτικές και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες.Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη του T1D. Ο στόχος είναι η πρόληψη και αντιστροφή του T1D είτε με αποτελεσματική και διαρκή ανοχή των κυττάρων, είτε με πρόληψη της περαιτέρω καταστροφής των υπόλοιπων β-κυττάρων είτε με προστασία των μεταμοσχευμένων ατόμων. Ο στόχος επίσης είναι να αναπτυχθεί μια εξατομικευμένη θεραπεία που θα χειρίζεται τα κύτταρα του κάθε ασθενούς ώστε να συμπεριφέρονται ως ανοσοανεκτικά antigen-presenting cells (APCs). Στην παρούσα ανασκόπηση ελέγχονται τα δενδριτικά κύτταρα (DCs) ως κύτταρα εκλογής για την αποκατάσταση της ανοσολογικής ανοχής στον T1D και ως μέρος μιας δυνητικά ισχυρής και ασφαλούς κυτταρικής ανοσοθεραπείας που θα προκύψει άμεσα μελλοντικά. Τα αποτελέσματα προέκυψαν από μελέτες σε ζωικά μοντέλα όπως το NOD mouse.
Εισαγωγή
Τα APCs χρησιμοποιούν τρία ταυτόχρονα ή διαδοχικά σήματα για να επάγουν την ανεκτικότητα των Τ-κυττάρων 1) αντιγονικό σήμα μέσω σύνδεσης του T cell receptor (TCR) με το σύστημα μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC που φέρει κομμάτια από αυτοαντιγόνα 2) απουσία ή μειωμένης ισχύος ερέθισμα προς τα T cells, 3) ανοσοανεκτικά σήματα τα οποία αποτελούνται από ανασταλτικά cell-surface ligands ή κατασταλτικές κυτοκίνες. Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα θεωρούνται βασικά APCs. Μπορούν να προσλάβουν αντιγόνα να τα διαχωρίσουν σε πεπτίδια και να τα παρουσιάσουν σε Τ-κύτταρα. Με την παρουσία προφλεγμονοδών σημάτων τα κύτταρα αυτά μετατρέπονται από ανοσοανεκτικά σε ανοσογόνα και προκαλούν μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση
Έτσι όταν πρόκειται για παρουσίαση αυτοαντιγόνων τα ίδια δενδριτικά κύτταρα μπορεί να είναι χρήσιμα ή επιβλαβή ανάλογα με το στάδιο ωρίμανσης τους το οποίο επηρεάζεται από το περιβάλλον τους. Επιπλέον επειδή είναι κύτταρα ευκίνητα μπορεί να παρουσιάσουν αντιγόνα σε ιστούς πριν μεταναστεύσουν για να τα παρουσιάσουν στους λεμφαδένες ή τον θύμο αδένα
Γιατί DCs κύτταρα;;
1) Μπορούν να παραχθούν από αίμα. Διαφοροποιούνται από μονοκύτταρα με τη βοήθεια κυτοκινών (GM-CSF) και ιντερλευκινών (IL-4) μετά από καλλιέργεια μιας εβδομάδας. Τα μονοκύτταρα αντιπροσωπεύουν το ∼10% των μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος. Τα DCs είναι πολύ εύκολο να απομονωθούν με λευκαφαίρεση
2) Είναι από τη φύση τους μεταναστευτικά κύτταρα και μετακινούνται από το σημείο εισόδου στον ιστό στόχο και αυτό μπορεί να ενισχυθεί χυμικά.
3) Είναι εύκολο να χειριστούμε in vitro την έκφραση των γονιδίων τους. Σε ποντίκια NOD έχουν γίνει μετατροπές σε DCs κύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών και έχουν την ικανότητα να καθυστερήσουν , να προλάβουν και κάποιες φορές να αντιστρέψουν νοσήματα
4) Τα DCs κύτταρα ρυθμίζουν την δραστηριότητα, παραμονή και χρόνο ημιζωής άλλων ρυθμιστικών κυττάρων και αυτό αυξάνει την πιθανότητα πολλαπλών επιπέδων ανοχής σε συγκεκριμένα αντιγόνα
Τα κύτταρα αυτά μπορεί να παρουσιάσουν σημαντικές αντιστάσεις σε αυτοάνοσες διαδικασίες κυρίως αν συγκεντρώνονται σε περιοχές όπως οι λεμφαδένες του παγκρέατος ή τα κύτταρα των νησιδίων. Αν και θεραπευτικά τα DCs κύτταρα μπορεί να εξαλείψουν ή να απενεργοποιήσουν κάποια διαβητογόνα Τ-κύτταρα στον σύντομο χρόνο ζωής τους in vivo, ωστόσο δημιουργούν κατασταλτικό περιβάλλον ή ρυθμίζουν πληθυσμούς κυττάρων που πιθανώς είναι οι βασικοί παράγοντες μακροπρόθεσμης ανοσολογικής ανοχής.
Είναι η θεραπεία δραστική και ασφαλής;;
Ένα πρόβλημα είναι η ετερογένεια των ασθενών (γενετικά και περιβαλλοντικά). Συνήθως χρησιμοποιούνται συνδυαστικές θεραπείες που προσπαθούν να μπλοκάρουν πολλά βιολογικά μονοπάτια. Υπάρχει ήδη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με T1D που έχει αποδείξει την ασφάλεια. Η ασφάλεια επίσης υποστηρίζεται από μεγάλο αριθμό κλινικών δοκιμών με την χρήση τροποποιημένων DCs για την θεραπεία του καρκίνου και ορισμένων χρόνιων λοιμώξεων
DCs που προέρχονται απο μονοκύτταρα χρησιμοποιούνται τώρα σε κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους καρκίνου .Η πρώτη θεραπεία αυτού του είδους που έχει εγκριθεί και χρησιμοποιείται είναι στον καρκίνο του προστάτη, με σημαντική παράταση της ζωής. Γίνονται μελέτες στον T1D και στην ρευματοειδή αρθρίτιδα
Δύο όψεις των DCs κυττάρων
Το ίδιο κύτταρο μπορεί να είναι ανοσοανεκτικό ή ανοσογόνο ανάλογα με το περιβάλλον του. Ανοσογόνα γίνονται συνήθως τα πιο ώριμα κύτταρα, αλλά και αυτό εξαρτάται από το περιβάλλον. Π.χ κύτταρα που μπαίνουν στον θύμο ωριμάζουν αλλά δείχνουν και σημεία ανοσολογικής ανοχής
Στοχοποιώντας συγκεκριμένους ιστούς με DCs κύτταρα
Χρησιμοποιώντας ραδιοσεσημασμένα DCs σε ανθρώπους έχει βρεθεί ότι μετακινούνται σε αγγειοβριθή όργανα (πνεύμονες-ήπαρ-σπλήνας) μετά ενδοφλέβια χορήγηση, ή σε τοπικούς λεμφαδένες μετά υποδόρια χορήγηση. Αν και είναι δύσκολο να πραγματοποιηθεί σε ανθρώπους ενδοπεριτοναϊκή, ενδοεπιπλοϊκή ή παραγαστρική ενδολεμφαδενική ένεση είναι ίσως η πιο αποτελεσματική και ειδική οδός αν θέλουμε να στοχεύσουμε τους λεμφαδένες του παγκρέατος. Συστηματική χορήγηση με ενδοφλέβια ένεση επιτρέπει να στοχεύσουμε άλλους λεμφοειδείς ιστούς όπως ο σπλήνας που επίσης μπορεί να είναι σημαντικός για να πετύχουμε ανοσία. Επίσης πλεονέκτημα μπορεί να προσφέρει ο συνδυασμός πολλών διαδρομών.
Πότε ξεκινάμε την θεραπεία ;;
Αμέσως πριν ή μόλις εμφανιστεί η υπεργλυκαιμία. Σε πρωτοδιαγνωσμένο T1D μπορεί να είναι δυνατόν να διατηρήσουμε βιώσιμα β-κύτταρα ή ακόμα και να αναγεννηθούν κάποια ώστε να έχουμε επαρκή έκκριση ινσουλίνης. Ασθενείς σε πολύ υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν υπεργλυκαιμία βάσει οικογενειακού ιστορικού, HLA γονότυπου, και παρουσία αυτοαντισωμάτων είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για ανοσοθεραπεία με DCs κύτταρα. Η θεραπεία είναι περισσότερο δραστική στην πρόληψη παρά στην αντιστροφή της νόσου. Αν και δεν είναι δυνατόν να προσδιορίσουμε με ακρίβεια πότε αρχίζει η φλεγμονή των νησιδίων η ύπαρξη της μπορεί να προσδιοριστεί με ανίχνευση αντι-νησιδιακών αντισωμάτων ή αντίσταση στην ινσουλίνη σε OGTT που μπορεί να δείχνει επικείμενη υπεργλυκαιμία
Σε ασθενείς με T1D χορηγήθηκαν DCs κύτταρα 4 φορές / 2η εβδομάδα. Σε ασθενείς με καρκίνο δόθηκαν 1-5 ενέσεις/ 2-8 εβδομάδες και σε δόση 1–50 × 106 κύτταρα/ ένεση υποδόρια ή ενδοδερμικά σε σημεία κοντά σε λεμφαδένες, ενδολεμφαδενικά ή ενδοφλέβια. Δεν παρατηρήθηκαν παρενέργειες
Συνδυασμένες θεραπείες
Ο πρώτος τύπος είναι να χρησιμοποιήσουμε DCs κύτταρα στα οποία εκφράζονται αρκετά ανοσοανθεκτικά στοιχεία με σκοπό να κινητοποιήσουν με πολλούς τρόπους (βιολογικούς δρόμους) τα Τ-κύτταρα στόχους
Ο δεύετρος τύπος είναι να χρησιμοποιήσουμε διαφορετικούς πληθυσμούς DCs κυττάρων, τον καθένα με τις δικές του τροποποιήσεις και ο κάθε πληθυσμός να εξειδικεύεται σε ένα συγκεκριμένο έργο. Επιπλέον να εμβολιάζονται από πολλές οδούς ώστε να πετυχαίνουμε την μέγιστη δυνατή συγκέντρωση στον σπλήνα και τους λεμφαδένες του παγκρέατος
Ο τρίτος τύπος είναι να χρησιμοποιήσουμε ταυτόχρονα αντιφλεγμονώδη θεραπεία. Αν και τα DCs κύτταρα παράγουν αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-10 και transforming growth factor [TGF]-β) τα αντιφλεγμονώδη μπορεί να προετοιμάσουν το πεδίο δράσης
Συμπέρασμα
Στον άνθρωπο υπάρχουν περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη του T1D και την έναρξη της υπεργλυκαιμίας. Υπάρχουν δεδομένα ασφαλείας για την θεραπεία με DCs κύτταρα, οι τρόποι επαγωγής ανοχής είναι καλύτερα κατανοητοί, τα κύτταρα με δυνατότητα δημιουργίας ανοχής είναι γνωστά όπως επίσης και τα μόρια που εμπλέκονται. Έτσι θα μπορούν να παραχθούν θεραπευτικά DCs κύτταρα με σκοπό να σταματήσουν την πρόοδο της νόσου. Το ασφαλές αποτέλεσμα της αρχικής δοκιμής θέτει τα θεμέλια για κλινικά καινοτόμες μεθόδους.Ίσως έχει φτάσει ο χρόνος για εξατομικευμένη κυτταροθεραπεία και ο T1D είναι η πρώτη αυτοάνοση διαταραχή που θα αντιμετωπιστεί με επιτυχία. Θα πρέπει να οριστούν τα κύτταρα, η δόση , η συχνότητα και ο τρόπος χορήγησης που θα αντιστρέψουν την εμφάνιση της νόσου και θα αποτρέψουν την μετατροπή της αυτοανοσίας σε κλινική υπεργλυκαιμία
Εισαγωγή
Τα APCs χρησιμοποιούν τρία ταυτόχρονα ή διαδοχικά σήματα για να επάγουν την ανεκτικότητα των Τ-κυττάρων 1) αντιγονικό σήμα μέσω σύνδεσης του T cell receptor (TCR) με το σύστημα μείζονος ιστοσυμβατότητας MHC που φέρει κομμάτια από αυτοαντιγόνα 2) απουσία ή μειωμένης ισχύος ερέθισμα προς τα T cells, 3) ανοσοανεκτικά σήματα τα οποία αποτελούνται από ανασταλτικά cell-surface ligands ή κατασταλτικές κυτοκίνες. Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα θεωρούνται βασικά APCs. Μπορούν να προσλάβουν αντιγόνα να τα διαχωρίσουν σε πεπτίδια και να τα παρουσιάσουν σε Τ-κύτταρα. Με την παρουσία προφλεγμονοδών σημάτων τα κύτταρα αυτά μετατρέπονται από ανοσοανεκτικά σε ανοσογόνα και προκαλούν μια ισχυρή ανοσολογική απόκριση
Έτσι όταν πρόκειται για παρουσίαση αυτοαντιγόνων τα ίδια δενδριτικά κύτταρα μπορεί να είναι χρήσιμα ή επιβλαβή ανάλογα με το στάδιο ωρίμανσης τους το οποίο επηρεάζεται από το περιβάλλον τους. Επιπλέον επειδή είναι κύτταρα ευκίνητα μπορεί να παρουσιάσουν αντιγόνα σε ιστούς πριν μεταναστεύσουν για να τα παρουσιάσουν στους λεμφαδένες ή τον θύμο αδένα
Γιατί DCs κύτταρα;;
1) Μπορούν να παραχθούν από αίμα. Διαφοροποιούνται από μονοκύτταρα με τη βοήθεια κυτοκινών (GM-CSF) και ιντερλευκινών (IL-4) μετά από καλλιέργεια μιας εβδομάδας. Τα μονοκύτταρα αντιπροσωπεύουν το ∼10% των μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος. Τα DCs είναι πολύ εύκολο να απομονωθούν με λευκαφαίρεση
2) Είναι από τη φύση τους μεταναστευτικά κύτταρα και μετακινούνται από το σημείο εισόδου στον ιστό στόχο και αυτό μπορεί να ενισχυθεί χυμικά.
3) Είναι εύκολο να χειριστούμε in vitro την έκφραση των γονιδίων τους. Σε ποντίκια NOD έχουν γίνει μετατροπές σε DCs κύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών και έχουν την ικανότητα να καθυστερήσουν , να προλάβουν και κάποιες φορές να αντιστρέψουν νοσήματα
4) Τα DCs κύτταρα ρυθμίζουν την δραστηριότητα, παραμονή και χρόνο ημιζωής άλλων ρυθμιστικών κυττάρων και αυτό αυξάνει την πιθανότητα πολλαπλών επιπέδων ανοχής σε συγκεκριμένα αντιγόνα
Τα κύτταρα αυτά μπορεί να παρουσιάσουν σημαντικές αντιστάσεις σε αυτοάνοσες διαδικασίες κυρίως αν συγκεντρώνονται σε περιοχές όπως οι λεμφαδένες του παγκρέατος ή τα κύτταρα των νησιδίων. Αν και θεραπευτικά τα DCs κύτταρα μπορεί να εξαλείψουν ή να απενεργοποιήσουν κάποια διαβητογόνα Τ-κύτταρα στον σύντομο χρόνο ζωής τους in vivo, ωστόσο δημιουργούν κατασταλτικό περιβάλλον ή ρυθμίζουν πληθυσμούς κυττάρων που πιθανώς είναι οι βασικοί παράγοντες μακροπρόθεσμης ανοσολογικής ανοχής.
Είναι η θεραπεία δραστική και ασφαλής;;
Ένα πρόβλημα είναι η ετερογένεια των ασθενών (γενετικά και περιβαλλοντικά). Συνήθως χρησιμοποιούνται συνδυαστικές θεραπείες που προσπαθούν να μπλοκάρουν πολλά βιολογικά μονοπάτια. Υπάρχει ήδη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με T1D που έχει αποδείξει την ασφάλεια. Η ασφάλεια επίσης υποστηρίζεται από μεγάλο αριθμό κλινικών δοκιμών με την χρήση τροποποιημένων DCs για την θεραπεία του καρκίνου και ορισμένων χρόνιων λοιμώξεων
DCs που προέρχονται απο μονοκύτταρα χρησιμοποιούνται τώρα σε κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους καρκίνου .Η πρώτη θεραπεία αυτού του είδους που έχει εγκριθεί και χρησιμοποιείται είναι στον καρκίνο του προστάτη, με σημαντική παράταση της ζωής. Γίνονται μελέτες στον T1D και στην ρευματοειδή αρθρίτιδα
Δύο όψεις των DCs κυττάρων
Το ίδιο κύτταρο μπορεί να είναι ανοσοανεκτικό ή ανοσογόνο ανάλογα με το περιβάλλον του. Ανοσογόνα γίνονται συνήθως τα πιο ώριμα κύτταρα, αλλά και αυτό εξαρτάται από το περιβάλλον. Π.χ κύτταρα που μπαίνουν στον θύμο ωριμάζουν αλλά δείχνουν και σημεία ανοσολογικής ανοχής
Στοχοποιώντας συγκεκριμένους ιστούς με DCs κύτταρα
Χρησιμοποιώντας ραδιοσεσημασμένα DCs σε ανθρώπους έχει βρεθεί ότι μετακινούνται σε αγγειοβριθή όργανα (πνεύμονες-ήπαρ-σπλήνας) μετά ενδοφλέβια χορήγηση, ή σε τοπικούς λεμφαδένες μετά υποδόρια χορήγηση. Αν και είναι δύσκολο να πραγματοποιηθεί σε ανθρώπους ενδοπεριτοναϊκή, ενδοεπιπλοϊκή ή παραγαστρική ενδολεμφαδενική ένεση είναι ίσως η πιο αποτελεσματική και ειδική οδός αν θέλουμε να στοχεύσουμε τους λεμφαδένες του παγκρέατος. Συστηματική χορήγηση με ενδοφλέβια ένεση επιτρέπει να στοχεύσουμε άλλους λεμφοειδείς ιστούς όπως ο σπλήνας που επίσης μπορεί να είναι σημαντικός για να πετύχουμε ανοσία. Επίσης πλεονέκτημα μπορεί να προσφέρει ο συνδυασμός πολλών διαδρομών.
Πότε ξεκινάμε την θεραπεία ;;
Αμέσως πριν ή μόλις εμφανιστεί η υπεργλυκαιμία. Σε πρωτοδιαγνωσμένο T1D μπορεί να είναι δυνατόν να διατηρήσουμε βιώσιμα β-κύτταρα ή ακόμα και να αναγεννηθούν κάποια ώστε να έχουμε επαρκή έκκριση ινσουλίνης. Ασθενείς σε πολύ υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν υπεργλυκαιμία βάσει οικογενειακού ιστορικού, HLA γονότυπου, και παρουσία αυτοαντισωμάτων είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για ανοσοθεραπεία με DCs κύτταρα. Η θεραπεία είναι περισσότερο δραστική στην πρόληψη παρά στην αντιστροφή της νόσου. Αν και δεν είναι δυνατόν να προσδιορίσουμε με ακρίβεια πότε αρχίζει η φλεγμονή των νησιδίων η ύπαρξη της μπορεί να προσδιοριστεί με ανίχνευση αντι-νησιδιακών αντισωμάτων ή αντίσταση στην ινσουλίνη σε OGTT που μπορεί να δείχνει επικείμενη υπεργλυκαιμία
Σε ασθενείς με T1D χορηγήθηκαν DCs κύτταρα 4 φορές / 2η εβδομάδα. Σε ασθενείς με καρκίνο δόθηκαν 1-5 ενέσεις/ 2-8 εβδομάδες και σε δόση 1–50 × 106 κύτταρα/ ένεση υποδόρια ή ενδοδερμικά σε σημεία κοντά σε λεμφαδένες, ενδολεμφαδενικά ή ενδοφλέβια. Δεν παρατηρήθηκαν παρενέργειες
Συνδυασμένες θεραπείες
Ο πρώτος τύπος είναι να χρησιμοποιήσουμε DCs κύτταρα στα οποία εκφράζονται αρκετά ανοσοανθεκτικά στοιχεία με σκοπό να κινητοποιήσουν με πολλούς τρόπους (βιολογικούς δρόμους) τα Τ-κύτταρα στόχους
Ο δεύετρος τύπος είναι να χρησιμοποιήσουμε διαφορετικούς πληθυσμούς DCs κυττάρων, τον καθένα με τις δικές του τροποποιήσεις και ο κάθε πληθυσμός να εξειδικεύεται σε ένα συγκεκριμένο έργο. Επιπλέον να εμβολιάζονται από πολλές οδούς ώστε να πετυχαίνουμε την μέγιστη δυνατή συγκέντρωση στον σπλήνα και τους λεμφαδένες του παγκρέατος
Ο τρίτος τύπος είναι να χρησιμοποιήσουμε ταυτόχρονα αντιφλεγμονώδη θεραπεία. Αν και τα DCs κύτταρα παράγουν αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-10 και transforming growth factor [TGF]-β) τα αντιφλεγμονώδη μπορεί να προετοιμάσουν το πεδίο δράσης
Συμπέρασμα
Στον άνθρωπο υπάρχουν περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη του T1D και την έναρξη της υπεργλυκαιμίας. Υπάρχουν δεδομένα ασφαλείας για την θεραπεία με DCs κύτταρα, οι τρόποι επαγωγής ανοχής είναι καλύτερα κατανοητοί, τα κύτταρα με δυνατότητα δημιουργίας ανοχής είναι γνωστά όπως επίσης και τα μόρια που εμπλέκονται. Έτσι θα μπορούν να παραχθούν θεραπευτικά DCs κύτταρα με σκοπό να σταματήσουν την πρόοδο της νόσου. Το ασφαλές αποτέλεσμα της αρχικής δοκιμής θέτει τα θεμέλια για κλινικά καινοτόμες μεθόδους.Ίσως έχει φτάσει ο χρόνος για εξατομικευμένη κυτταροθεραπεία και ο T1D είναι η πρώτη αυτοάνοση διαταραχή που θα αντιμετωπιστεί με επιτυχία. Θα πρέπει να οριστούν τα κύτταρα, η δόση , η συχνότητα και ο τρόπος χορήγησης που θα αντιστρέψουν την εμφάνιση της νόσου και θα αποτρέψουν την μετατροπή της αυτοανοσίας σε κλινική υπεργλυκαιμία
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου