Η νόσος Cushing (CD) προκύπτει από αδένωμα της υπόφυσης που παράγει κορτικοτροπίνη και έχει ως αποτέλεσμα σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα. Η μοριακή της βάση ήταν ελάχιστα κατανοητή μέχρι τα τελευταία χρόνια όπου αρκετές πρωτείνες και γονίδια βρέθηκαν να παίζουν σημαντικό ρόλο (testicular orphan nuclear receptor 4 (TR4) και heat shock protein 90 (HSP90). Πιό πρόσφατα μεταλλάξεις στο γονίδιο ubiquitin-specific peptidase 8 (USP8) φαίνεται ότι αυξάνει τη δραστηριότητα σε ένα υψηλό ποσοστό κορτικοτρόφων αδενωμάτων. Το θεραπευτικό δυναμικό όλων αυτών των ευρημάτων πρέπει να αξιολογηθεί προσεκτικά και ίσως υπάρξουν νέες επιλογές θεραπείας
Η διασφηνοειδική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία είναι οι θεραπείες εκλογής σε CD. Ωστόσο παρά τα υψηλά ποσοστά ύφεσης αρχικά, πολλοί ασθενείς υποτροπιάζουν. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση είναι ακόμα περιορισμένη και βελτιώνει μόνο τις κλινικές εκδηλώσεις περιορίζοντας την έκλυση ACTH ή τη σύνθεση κορτιζόλης από τα επινεφρίδια
Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο USP8 που σχετίζονται με κορτικοτρόφα αδενώματα φαίνεται ότι οδηγούν σε μειωμένη αποδόμηση του epidermal growth factor receptor (EGFR) και αυξημένη ενεργοποίηση προοπιομελανοκορτίνης (POMC) in vitro. Οι μεταλλάξεις αυτές φαίνεται ότι εμποδίζουν την αποδόμηση σημαντικών πρωτεϊνών (π.χ. υποδοχέων τυροσινικής κινάσης) και παρατείνουν την λειτουργία τους. Αυτό προσφέρει μηχανική εξήγηση για την ογκογέννεση που παρατηρείται με συγκεκριμένες μεταλλάξεις
Νόσος Cushing (CD)
Χρόνια υπερέκκριση κορτιζόλης από τον φλοιό των επινεφριδίων από αδένωμα της υπόφυσης (συνήθως <1 εκ). Κλινικός φαινότυπος: κεντρική παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, ατροφία μυών, εύθραυστο δέρμα, οστεοπόρωση, κατάθλιψη. Αυξημένη θνησιμότητα λόγω μεταβολικών και καρδιαγγειακών διαταραχών. Θεραπεία εκλογής η διασφηνοειδική εκτομή. Ασθενείς με ανεγχείρητους όγκους ή υποτροπιάζουσα νόσο είναι υποψήφιοι για ακτινοθεραπεία και εναλλακτικά υπάρχουν τρεις φαρμακευτικές προσεγγίσεις: αναστολέας του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (π.χ. μιφεπριστόνη), αναστολέας απελευθέρωσης ACTH (π.χ. αγωνιστές ντοπαμίνης ή ανάλογα σωματοστατίνης) ή αναστολέας της σύνθεσης κορτιζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη, μετυραπόνη, ετομιδάτη, μιτοτάνη). Ωστόσο κάθε ένα από τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες και απαιτεί στενή κλινική και βιοχημική παρακολούθηση
Η διασφηνοειδική επέμβαση και η ακτινοθεραπεία είναι οι θεραπείες εκλογής σε CD. Ωστόσο παρά τα υψηλά ποσοστά ύφεσης αρχικά, πολλοί ασθενείς υποτροπιάζουν. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση είναι ακόμα περιορισμένη και βελτιώνει μόνο τις κλινικές εκδηλώσεις περιορίζοντας την έκλυση ACTH ή τη σύνθεση κορτιζόλης από τα επινεφρίδια
Νέες μεταλλάξεις στο γονίδιο USP8 που σχετίζονται με κορτικοτρόφα αδενώματα φαίνεται ότι οδηγούν σε μειωμένη αποδόμηση του epidermal growth factor receptor (EGFR) και αυξημένη ενεργοποίηση προοπιομελανοκορτίνης (POMC) in vitro. Οι μεταλλάξεις αυτές φαίνεται ότι εμποδίζουν την αποδόμηση σημαντικών πρωτεϊνών (π.χ. υποδοχέων τυροσινικής κινάσης) και παρατείνουν την λειτουργία τους. Αυτό προσφέρει μηχανική εξήγηση για την ογκογέννεση που παρατηρείται με συγκεκριμένες μεταλλάξεις
Νόσος Cushing (CD)
Χρόνια υπερέκκριση κορτιζόλης από τον φλοιό των επινεφριδίων από αδένωμα της υπόφυσης (συνήθως <1 εκ). Κλινικός φαινότυπος: κεντρική παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, ατροφία μυών, εύθραυστο δέρμα, οστεοπόρωση, κατάθλιψη. Αυξημένη θνησιμότητα λόγω μεταβολικών και καρδιαγγειακών διαταραχών. Θεραπεία εκλογής η διασφηνοειδική εκτομή. Ασθενείς με ανεγχείρητους όγκους ή υποτροπιάζουσα νόσο είναι υποψήφιοι για ακτινοθεραπεία και εναλλακτικά υπάρχουν τρεις φαρμακευτικές προσεγγίσεις: αναστολέας του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (π.χ. μιφεπριστόνη), αναστολέας απελευθέρωσης ACTH (π.χ. αγωνιστές ντοπαμίνης ή ανάλογα σωματοστατίνης) ή αναστολέας της σύνθεσης κορτιζόλης (π.χ. κετοκοναζόλη, μετυραπόνη, ετομιδάτη, μιτοτάνη). Ωστόσο κάθε ένα από τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες και απαιτεί στενή κλινική και βιοχημική παρακολούθηση
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου