GR-PPRA Crosstalk
Και τα δύο GR-PPRA είναι μέλη της ομάδας των πυρηνικών υποδοχέων. Έχουν συμπληρωματικούς και αλληλο/επικαλυπτόμενους ρόλους σε διάφορους ιστούς, στον έλεγχο γονιδίων που εμπλέκονται στη διατήρηση της γλυκόζης αίματος, στην οξείδωση των λιπαρών οξέων κατά τη νηστεία, στην ανοσοκαταστολή. Υποτέθηκε ότι συνδέοντας τα GR με τα PPRAs θα έχουμε προσθετική αντιφλεγμονώδη δράση, αλλά όχι επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες. Φαίνεται ότι και τα δύο επιδρούν στον πυρήνα με δύο διαφορετικούς τρόπους. Με αγωνιστές GCs και PPRAs καταστέλλεται η έκφραση των γονιδίων των κυτοκινών (TNF-induced) με αποτέλεσμα ισχυρό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα και παρακάμπτεται η δυσανεξία στη γλυκόζη (GC-indused)
Tα PPRAs εκτός από την μείωση των επιπέδων γλυκόζης, μειώνουν επίσης τα επίπεδα των λιπιδίων (αύξηση β-οξείδωσης)
Ο συνδυασμός GCs και PPRAs είναι πολλά υποσχόμενος σε χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, αλλά επίσης σε αιμόλυση και σε γεννετική ανεπάρκεια του μυελού των οστών. Oι PPRAs αγωνιστές φαίνεται ότι βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα των GCs στις αναιμίες που είναι ανθεκτικές στην ερυθροποιητίνη
Επομένως ο συνδυασμός στεροειδών - PPRAs αγωνιστών υπερτερεί των απλών στεροειδών τουλάχιστον στην θεραπεία χρόνιων φλεγμονοδών νοσημάτων. Επειδή οι οξείες φλεγμονές φαίνεται ότι είναι ανθεκτικές στα στεροειδή, μένει να αποδειχθεί αν είναι αποτελεσματικός ο συνδυασμός
Αντίσταση στα GCs
Ένας περιορισμός στη χρήση τους είναι η αντίσταση που αναπτύσσεται, η οποία προκύπτει σε 4-10% των ασθενών με άσθμα, σε 30% των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα και σχεδόν σε όλους τους σηπτικούς ασθενείς. Για να αποφύγουμε την αντίσταση θα πρέπει να αναστρέψουμε την αιτία της φλεγμονής. Η αντίσταση μπορεί να προκύψει σε διαφορετικά επίπεδα, π.χ. μειωμένη έκφραση του υποδοχέα, μειωμένη δέσμευση του GC στον υποδοχέα, μειωμένη μετατόπιση στον πυρήνα. Μπορεί να είναι βλάβη γεννετικά καθορισμένη (μετάλλαξη στο γονίδιο NR3C1) ή αποτέλεσμα παθοφυσιολογικής διαδικασίας. Οι αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες ευοδώνουν την ανάπτυξη αντίστασης. Έχουν γίνει σοβαρές προσπάθειες αναστροφής της αντίστασης με αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας (απ' ευθείας αναστολή κυτοκινών)
Επίσης η αντίσταση μπορεί να αναστραφεί στο επίπεδο της φυσιολογίας του υποδοχέα. Οι κυτοκίνες και το οξειδωτικό stress φαίνεται ότι μειώνουν την δραστηριότητα της HDAC2 (histone deacetylase 2) και οδηγούν σε αντίσταση. Η απενεργοποίηση της HDAC2 με θεοφυλλίνη, αποκαθιστά την ευαισθησία στα GCs. Είναι σε εξέλιξη κλινικές μελέτες GCs σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις θεοφυλλίνης. Επομένως μπορούμε να παρακάμψουμε την αντίσταση, προστατεύοντας τον υποδοχέα ή ευαισθητοποιώντας τα κύτταρα στα GCs
Η χρήση τους στην σήψη είναι αμφιλεγόμενη , αλλά οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν ότι τα GCs που έχουμε στη διάθεση μας (δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζολόνη και υδροκορτιζόνη ) δεν βοηθούν ιδιαίτερα. Η αντίσταση που αναπτύσσεται στη σήψη περιορίζει την απάντηση στα εξωγενώς χορηγούμενα GCs και επίσης περιορίζει την προστατευτική δράση των ενδογενών GCs (την απομάκρυνση του συσσωρευμένου γαλακτικού λόγω GC-εξαρτώμενης γλυκονεογέννεσης)
Επομένως
Η αντιφλεγμονώδης δράση των κλασσικών GCs είναι χρήσιμη για βραχύ χρόνο, αλλά η μακροχρόνια και συστηματική χρήση τους προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες και μειώνει την ευαισθησία στα GCs. Γίνεται έρευνα και υπάρχουν αρκετές νέες γνώσεις στη βιολογία των στεροειδών και του υποδοχέα τους, καθώς και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που χρειάζεται να βρουν τον δρόμο τους για κλινικές δοκιμές και εφαρμογές
Και τα δύο GR-PPRA είναι μέλη της ομάδας των πυρηνικών υποδοχέων. Έχουν συμπληρωματικούς και αλληλο/επικαλυπτόμενους ρόλους σε διάφορους ιστούς, στον έλεγχο γονιδίων που εμπλέκονται στη διατήρηση της γλυκόζης αίματος, στην οξείδωση των λιπαρών οξέων κατά τη νηστεία, στην ανοσοκαταστολή. Υποτέθηκε ότι συνδέοντας τα GR με τα PPRAs θα έχουμε προσθετική αντιφλεγμονώδη δράση, αλλά όχι επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες. Φαίνεται ότι και τα δύο επιδρούν στον πυρήνα με δύο διαφορετικούς τρόπους. Με αγωνιστές GCs και PPRAs καταστέλλεται η έκφραση των γονιδίων των κυτοκινών (TNF-induced) με αποτέλεσμα ισχυρό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα και παρακάμπτεται η δυσανεξία στη γλυκόζη (GC-indused)
Tα PPRAs εκτός από την μείωση των επιπέδων γλυκόζης, μειώνουν επίσης τα επίπεδα των λιπιδίων (αύξηση β-οξείδωσης)
Ο συνδυασμός GCs και PPRAs είναι πολλά υποσχόμενος σε χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, αλλά επίσης σε αιμόλυση και σε γεννετική ανεπάρκεια του μυελού των οστών. Oι PPRAs αγωνιστές φαίνεται ότι βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα των GCs στις αναιμίες που είναι ανθεκτικές στην ερυθροποιητίνη
Επομένως ο συνδυασμός στεροειδών - PPRAs αγωνιστών υπερτερεί των απλών στεροειδών τουλάχιστον στην θεραπεία χρόνιων φλεγμονοδών νοσημάτων. Επειδή οι οξείες φλεγμονές φαίνεται ότι είναι ανθεκτικές στα στεροειδή, μένει να αποδειχθεί αν είναι αποτελεσματικός ο συνδυασμός
Αντίσταση στα GCs
Ένας περιορισμός στη χρήση τους είναι η αντίσταση που αναπτύσσεται, η οποία προκύπτει σε 4-10% των ασθενών με άσθμα, σε 30% των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα και σχεδόν σε όλους τους σηπτικούς ασθενείς. Για να αποφύγουμε την αντίσταση θα πρέπει να αναστρέψουμε την αιτία της φλεγμονής. Η αντίσταση μπορεί να προκύψει σε διαφορετικά επίπεδα, π.χ. μειωμένη έκφραση του υποδοχέα, μειωμένη δέσμευση του GC στον υποδοχέα, μειωμένη μετατόπιση στον πυρήνα. Μπορεί να είναι βλάβη γεννετικά καθορισμένη (μετάλλαξη στο γονίδιο NR3C1) ή αποτέλεσμα παθοφυσιολογικής διαδικασίας. Οι αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες ευοδώνουν την ανάπτυξη αντίστασης. Έχουν γίνει σοβαρές προσπάθειες αναστροφής της αντίστασης με αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας (απ' ευθείας αναστολή κυτοκινών)
Επίσης η αντίσταση μπορεί να αναστραφεί στο επίπεδο της φυσιολογίας του υποδοχέα. Οι κυτοκίνες και το οξειδωτικό stress φαίνεται ότι μειώνουν την δραστηριότητα της HDAC2 (histone deacetylase 2) και οδηγούν σε αντίσταση. Η απενεργοποίηση της HDAC2 με θεοφυλλίνη, αποκαθιστά την ευαισθησία στα GCs. Είναι σε εξέλιξη κλινικές μελέτες GCs σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις θεοφυλλίνης. Επομένως μπορούμε να παρακάμψουμε την αντίσταση, προστατεύοντας τον υποδοχέα ή ευαισθητοποιώντας τα κύτταρα στα GCs
Η χρήση τους στην σήψη είναι αμφιλεγόμενη , αλλά οι περισσότεροι ερευνητές συμφωνούν ότι τα GCs που έχουμε στη διάθεση μας (δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζολόνη και υδροκορτιζόνη ) δεν βοηθούν ιδιαίτερα. Η αντίσταση που αναπτύσσεται στη σήψη περιορίζει την απάντηση στα εξωγενώς χορηγούμενα GCs και επίσης περιορίζει την προστατευτική δράση των ενδογενών GCs (την απομάκρυνση του συσσωρευμένου γαλακτικού λόγω GC-εξαρτώμενης γλυκονεογέννεσης)
Επομένως
Η αντιφλεγμονώδης δράση των κλασσικών GCs είναι χρήσιμη για βραχύ χρόνο, αλλά η μακροχρόνια και συστηματική χρήση τους προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες και μειώνει την ευαισθησία στα GCs. Γίνεται έρευνα και υπάρχουν αρκετές νέες γνώσεις στη βιολογία των στεροειδών και του υποδοχέα τους, καθώς και νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που χρειάζεται να βρουν τον δρόμο τους για κλινικές δοκιμές και εφαρμογές
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου