Τα γλυκοκορτικοειδή (GCs) είναι λιπόφιλα και διαχέονται ελεύθερα μέσα από την κυτταρική μεμβράνη. Εκδηλώνουν τη δράση τους με δέσμευση στον υποδοχέα τους (GR), έναν μεταγραφικό παράγοντα που κωδικοποιείται από το γονίδιο NR3C1. Απουσία GCs, ο υποδοχέας κυρίως βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα σε ένα σύπλοκο που περιέχει heat shock πρωτείνες, ανοσοφυλλίνες και άλλους παράγοντες που αποτέπουν την αποδόμηση του και αυξάνουν την συγγένεια του με τα GCs. Όταν συνδεθούν τα GCs ο υποδοχέας αλλάζει και μετατοπίζεται προς τον πυρήνα, όπου αντιδρά με το DNA και με άλλες πρωτείνες. Ο καλύτερα περιγεγραμένος μηχανισμός δράσης τους είναι η αύξηση έκφρασης γονιδίων
Η χρήση των GCs για χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα προκαλεί πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι δοσο-εξαρτώμενες. Τοπική χρήση τους (κρέμες, εισπνεόμενα, ρινικά sprays) χρησιμοποιούνται για να μειώσουν την συστηματική δόση. Π.χ εισπνεόμενα GCs φτάνουν στους πνεύμονες και καταστέλλουν την φλεγμονή, όμως ένας σημαντικός περιορισμός είναι ότι ισχυροί GR αγωνιστές όπως η δεξαμεθαζόνη εμφανίζουν υποδεέστερη φαρμακοκινητική δράση. Απορροφώνται γρήγορα από τους πνεύμονες και για τον λόγο αυτό τροποποιούνται για να προκύψουν μεγαλύτερα υδρόφιλα προϊόντα τα οποία έχουν περισσότερη δράση στους πνεύμονες και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
Η φαρμακοκινητική τους επίσης μπορεί να βελτιωθεί αυξάνοντας την λιποφιλικότητα τους ή με σύζευξη με λιπίδια. Η προπιονική φλουτικαζόνη, ένα αρκετά λιπόφιλο GC, εύκολα περνάει το λιπόφιλο μέρος της μεμβράνης και έχει ισχυρά αποτελέσματα. Χρησιμοποιείται στην εισπνοή με μακρά διάρκεια δράσης. Εάν απορροφηθεί συστηματικά συσσωρεύεται και προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες. Η σύζευξη με λιπίδια δημιουργεί μία GC δεξαμενή. Προκαλεί αργή έκλυση και παρατεταμένη δράση, και επομένως ανάγκη για λιγότερες δόσεις
Άλλες τροποποιήσεις μπορεί να το μετατρέψουν σε λιγότερο δραστικό φάρμακο. Η προσθήκη ενός εστερικού δεσμού στο GC, το κάνει ευαίσθητο σε εστεράσες του αίματος. Επιπλέον πρόσφατες εργασίες δείχνουν τη δυνατότητα παραγωγής GCs με ισχυρότερη δέσμευση στον υποδοχέα τους οπότε μπορούμε να έχουμε ισχυρό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα με πολύ μικρή δόση, και να χρησιμοποιείται ίσως και τοπικά
Άλλη προσέγγιση για τοπική χορήγηση είναι η σύζευξη του GC με αντίσωμα. Έχει γίνει σύζευξη της δεξαμεθαζόνης με CD163 αντίσωμα που στοχεύει ενεργοποιημένα μακροφάγα. Η σύζευξη μειώνει την έκλυση κυτοκινών και in vivo φάνηκε να είναι η δράση πενήντα φορές ισχυρότερη από της ελεύθερης δεξαμεθαζόνης
Έχει δοκιμαστεί σύζευξη δεξαμεθαζόνης με glucagon-like peptide 1 (GLP-1), όπου το GLP-1 μεταφέρει την δεξαμεθαζόνη σε κύτταρα που έχουν GLP-1 υποδοχέα σε άτομα με παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο. Το σύμπλοκο αναστέφει υποθαλαμική και συστηματική φλεγμονή, βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και έχει ελάχιστες παρενέργειες. Θα μπορούσε να αναπτυχθεί και άλλο αντίσωμα με στόχο τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου με σκοπό τη θεραπεία της νόσου Crohn και της ελκώδους κολίτιδας
Εγκύστωση GCs σε λιποσώματα έχουν αναπτυχθεί για στοχευμένη δράση σε φλεγμαίνουσες αρθρώσεις στην ρευματοειδή αρθρίτιδα, αλλά και για σημεία φλεγμονής σε Crohn, κολίτιδα, πολλαπλή σκλήρυνση και αθηροσκλήρυνση. Tα λιποσώματα συσσωρεύονται σε φλεγμονώδη σημεία και όγκους και περιορίζεται η συστηματική τους συγκέντρωση
Eπιπλέον μεταβολικά αδρανή GCs μιμητικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για έλεγχο φλεγμονής. Π.χ. glucocorticiod-indused leukine zipper protein (GILZ) φαίνεται ότι είναι σημαντικός μεσολαβητής της αντιφλεγμονώδους δράσης των GCs και χρησιμοποιείται στην αρθρίτιδα, στην κολίτιδα και στην αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα. Επιπλέον τα GCs επάγουν πολλές άλλες πρωτείνες με αντιφλεμονώδη δράση (ikBa, ANXA1, DUSP1, SPHK1, IL10, KLF2, IL1RA), καθώς και αρκετά microRNAs όπως το miR-511 που ρυθμίζει την μετάφραση του TNF υποδοχέα 1 mRNA και προστατεύει από τον TNF
Η χρήση των GCs για χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα προκαλεί πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι δοσο-εξαρτώμενες. Τοπική χρήση τους (κρέμες, εισπνεόμενα, ρινικά sprays) χρησιμοποιούνται για να μειώσουν την συστηματική δόση. Π.χ εισπνεόμενα GCs φτάνουν στους πνεύμονες και καταστέλλουν την φλεγμονή, όμως ένας σημαντικός περιορισμός είναι ότι ισχυροί GR αγωνιστές όπως η δεξαμεθαζόνη εμφανίζουν υποδεέστερη φαρμακοκινητική δράση. Απορροφώνται γρήγορα από τους πνεύμονες και για τον λόγο αυτό τροποποιούνται για να προκύψουν μεγαλύτερα υδρόφιλα προϊόντα τα οποία έχουν περισσότερη δράση στους πνεύμονες και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες
Η φαρμακοκινητική τους επίσης μπορεί να βελτιωθεί αυξάνοντας την λιποφιλικότητα τους ή με σύζευξη με λιπίδια. Η προπιονική φλουτικαζόνη, ένα αρκετά λιπόφιλο GC, εύκολα περνάει το λιπόφιλο μέρος της μεμβράνης και έχει ισχυρά αποτελέσματα. Χρησιμοποιείται στην εισπνοή με μακρά διάρκεια δράσης. Εάν απορροφηθεί συστηματικά συσσωρεύεται και προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες. Η σύζευξη με λιπίδια δημιουργεί μία GC δεξαμενή. Προκαλεί αργή έκλυση και παρατεταμένη δράση, και επομένως ανάγκη για λιγότερες δόσεις
Άλλες τροποποιήσεις μπορεί να το μετατρέψουν σε λιγότερο δραστικό φάρμακο. Η προσθήκη ενός εστερικού δεσμού στο GC, το κάνει ευαίσθητο σε εστεράσες του αίματος. Επιπλέον πρόσφατες εργασίες δείχνουν τη δυνατότητα παραγωγής GCs με ισχυρότερη δέσμευση στον υποδοχέα τους οπότε μπορούμε να έχουμε ισχυρό αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα με πολύ μικρή δόση, και να χρησιμοποιείται ίσως και τοπικά
Άλλη προσέγγιση για τοπική χορήγηση είναι η σύζευξη του GC με αντίσωμα. Έχει γίνει σύζευξη της δεξαμεθαζόνης με CD163 αντίσωμα που στοχεύει ενεργοποιημένα μακροφάγα. Η σύζευξη μειώνει την έκλυση κυτοκινών και in vivo φάνηκε να είναι η δράση πενήντα φορές ισχυρότερη από της ελεύθερης δεξαμεθαζόνης
Έχει δοκιμαστεί σύζευξη δεξαμεθαζόνης με glucagon-like peptide 1 (GLP-1), όπου το GLP-1 μεταφέρει την δεξαμεθαζόνη σε κύτταρα που έχουν GLP-1 υποδοχέα σε άτομα με παχυσαρκία και μεταβολικό σύνδρομο. Το σύμπλοκο αναστέφει υποθαλαμική και συστηματική φλεγμονή, βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και έχει ελάχιστες παρενέργειες. Θα μπορούσε να αναπτυχθεί και άλλο αντίσωμα με στόχο τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου με σκοπό τη θεραπεία της νόσου Crohn και της ελκώδους κολίτιδας
Εγκύστωση GCs σε λιποσώματα έχουν αναπτυχθεί για στοχευμένη δράση σε φλεγμαίνουσες αρθρώσεις στην ρευματοειδή αρθρίτιδα, αλλά και για σημεία φλεγμονής σε Crohn, κολίτιδα, πολλαπλή σκλήρυνση και αθηροσκλήρυνση. Tα λιποσώματα συσσωρεύονται σε φλεγμονώδη σημεία και όγκους και περιορίζεται η συστηματική τους συγκέντρωση
Eπιπλέον μεταβολικά αδρανή GCs μιμητικά, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για έλεγχο φλεγμονής. Π.χ. glucocorticiod-indused leukine zipper protein (GILZ) φαίνεται ότι είναι σημαντικός μεσολαβητής της αντιφλεγμονώδους δράσης των GCs και χρησιμοποιείται στην αρθρίτιδα, στην κολίτιδα και στην αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα. Επιπλέον τα GCs επάγουν πολλές άλλες πρωτείνες με αντιφλεμονώδη δράση (ikBa, ANXA1, DUSP1, SPHK1, IL10, KLF2, IL1RA), καθώς και αρκετά microRNAs όπως το miR-511 που ρυθμίζει την μετάφραση του TNF υποδοχέα 1 mRNA και προστατεύει από τον TNF
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου