Η έκκριση κορτιζόλης από τα επινεφρίδια σε ασθενείς με μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing φαίνεται ότι ρυθμίζεται από την κορτικοτροπίνη, η οποία παράγεται από έναν υποπληθυσμό στεροειδογεννετικών κυττάρων στα υπερπλαστικά επινεφρίδια. Έτσι η υπερκορτιζολαιμία που σχετίζεται με μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων φαίνεται ότι είναι κορτικοτροπίνη/εξαρτώμενη
10-20% των περιπτώσεων Cushing οφείλεται σε υπερέκκριση επινεφριδίων. Από αυτούς τους ασθενείς, σε ποσοστό <2% οφείλεται σε μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων. Η υπερέκκριση κορτιζόλης καταστέλλει την παραγωγή κορτικοτροπίνης από την υπόφυση.Η εμμένουσα υπερέκκριση κορτιζόλης παρά την καταστολή της κορτικοτροπίνης δείχνει αυτονομία έκκρισης. Τα υπερπλαστικά επινεφρίδια εκφράζουν διάφορους μεμβρανικούς υποδοχείς όπως πχ για GIP, LH, κατεχολαμίνες, σεροτονίνη και βασσοπρεσίνη
Ανάμεσα σε 30 ασθενείς με άμφω μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων και υπερκορτιζολαιμία μελετήθηκε το messenger RNA (mRNA) που κωδικοποιεί την πρόδρομη της κορτικοτροπίνης, την προοπιομελανοκορτίνη. Ανιχνεύτηκε σε όλα τα δείγματα, και επιπλέον ανιχνεύτηκε κονβερτάση τύπου 1 που σημαίνει ότι υπάρχει τοπική μετατροπή πρόδρομης ορμόνης σε κορτικοτροπίνη. Με ανοσοιστοχημεία επιβεβαιώθηκε η παρουσία κορτικοτροπίνης στα επινεφριδιακά κύτταρα
Διάφοροι τύποι κυττάρων παράγουν κορτικοτροπίνη (πχ κύτταρα χρωμαφίνης, λεμφοκύτταρα και κορτικοτρόπα υπόφυσης). Η έκκριση κορτικοτροπίνης στα υπερπλαστικά επινεφρίδια δεν είχε σχέση με τα ανωτέρω κύτταρα αλλά με κύτταρα που είχαν χαρακτηριστικά στεροειδογεννετικών κυττάρων και τα οποία έφεραν υποδοχείς για τον στεροειδογεννετικό παράγοντα (διαφοροποίηση κυττάρων), τον υποδοχέα για HDL class B type 1 που εξασφαλίζει την παροχή χοληστερόλης για την στεροειδογέννεση, και για 17α-hydroxylase βασικό ένζυμο της στεροειδογέννεσης
Τα αντιγόνα του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (που φυσιολογικά εκφράζονται στον φλοιό των επινεφριδίων) δεν βρέθηκαν στα κορτικοτροπίνη/θετικά κύτταρα. Αντίθετα η έκφραση του insulin-like 3, ενός δείκτη των κυττάρων Leydig και των ωχρινικών κυττάρων, και η παρουσία κορτικοτροπίνης στα steroid-producing gonadal cells υποδηλώνει ότι η ανώμαλη έκκριση κορτικοτροπίνης μπορεί να σχετίζεται με την διαφοροποίηση των γοναδικών κυττάρων. Τα επινεφριδιακά και γοναδικά βλαστικά κύτταρα προέρχονται από τον μεσόνεφρο. Εικάζεται ότι η παρουσία gonadal-like κυττάρων στα επινεφρίδια μπορεί να προκύψει από ανώμαλη διαφοροποίηση πρόδρομων στεροειδογεννετικών κυττάρων ή από ελαττωματική μετανάστευση γοναδικών κυττάρων στη διάρκεια της εμβρυογέννεσης. Αυτή η παθολογική διαδικασία μπορεί να είναι υπέυθυνη για τα επινεφριδιακά υπολλείματα στις γονάδες (έχει τεκμηριωθεί σε όρχεις)
Το μοριακό πρόβλημα που προκαλεί μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων μπορεί να σχετίζεται και με γεννετικές και με σωματικές μεταλλάξεις. Φαίνεται ότι η κορτικοτροπίνη εκκρίνεται τοπικά-στον φλοιό των επινεφριδίων με εξοκύττωση. Από μετρήσεις που έγιναν στις επινεφριδιακές φλέβες φάνηκε ότι η έκκριση κορτικοτροπίνης αλλά και κορτιζόλης στα άτομα με μακροοζώδη υπερπλασία και Cushing είναι παλμική.Επιπλέον φαίνεται ότι η κορτικοτροπίνη διαγείρει την έκκριση κορτιζόλης με παρακρινικό μηχανισμό. Όταν χρησιμοποιήθηκε δεξαμεθαζόνη ή μιφεπριστόνη στους ασθενείς αυτούς, δεν είχαν καμμία επίδραση στην έκκριση κορτικοτροπίνης που σημαίνει ότι δεν υπάρχει feedback-μηχανισμός που να αναστέλλει την παραγωγή κορτικοτροπίνης στα υπερπλαστικά επινεφρίδια. Αντίθετα η παραγωγή της ευωδόθηκε από ρυθμιστικούς παράγοντες που κινητοποιούν υπερπλαστικούς ιστούς πχ GIP, σεροτονίνη και β-HCG
Συμπερασματικά: σε ασθενείς με μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing η παραγωγή κορτιζόλης ρυθμίζεται τόσο από ανώμαλη έκφραση μεμβρανικών υποδοχέων όσο και από την κορτικοτροπίνη που παράγεται στον φλοιό και δρα σαν τοπικός ενισχυτής των υποδοχέων αυτών
Απο παθοφυσιολογική άποψη, ο όρος “corticotropin-independent,” φαίνεται ότι είναι αδόκιμος. Η ασθένεια φαίνεται ότι είναι αιτία πρωτοπαθούς επινεφριδιακού Cushing συνδρόμου με έκτοπη έκφραση κορτικοτροπίνης μέσα στον φλοιό. Έτσι ο όρος << άμφω μακροοζώδης υπερπλασία επινεφριδίων >> φαίνεται ότι είναι καλύτερη και ακριβέστερη περιγραφή της νόσου
10-20% των περιπτώσεων Cushing οφείλεται σε υπερέκκριση επινεφριδίων. Από αυτούς τους ασθενείς, σε ποσοστό <2% οφείλεται σε μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων. Η υπερέκκριση κορτιζόλης καταστέλλει την παραγωγή κορτικοτροπίνης από την υπόφυση.Η εμμένουσα υπερέκκριση κορτιζόλης παρά την καταστολή της κορτικοτροπίνης δείχνει αυτονομία έκκρισης. Τα υπερπλαστικά επινεφρίδια εκφράζουν διάφορους μεμβρανικούς υποδοχείς όπως πχ για GIP, LH, κατεχολαμίνες, σεροτονίνη και βασσοπρεσίνη
Ανάμεσα σε 30 ασθενείς με άμφω μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων και υπερκορτιζολαιμία μελετήθηκε το messenger RNA (mRNA) που κωδικοποιεί την πρόδρομη της κορτικοτροπίνης, την προοπιομελανοκορτίνη. Ανιχνεύτηκε σε όλα τα δείγματα, και επιπλέον ανιχνεύτηκε κονβερτάση τύπου 1 που σημαίνει ότι υπάρχει τοπική μετατροπή πρόδρομης ορμόνης σε κορτικοτροπίνη. Με ανοσοιστοχημεία επιβεβαιώθηκε η παρουσία κορτικοτροπίνης στα επινεφριδιακά κύτταρα
Διάφοροι τύποι κυττάρων παράγουν κορτικοτροπίνη (πχ κύτταρα χρωμαφίνης, λεμφοκύτταρα και κορτικοτρόπα υπόφυσης). Η έκκριση κορτικοτροπίνης στα υπερπλαστικά επινεφρίδια δεν είχε σχέση με τα ανωτέρω κύτταρα αλλά με κύτταρα που είχαν χαρακτηριστικά στεροειδογεννετικών κυττάρων και τα οποία έφεραν υποδοχείς για τον στεροειδογεννετικό παράγοντα (διαφοροποίηση κυττάρων), τον υποδοχέα για HDL class B type 1 που εξασφαλίζει την παροχή χοληστερόλης για την στεροειδογέννεση, και για 17α-hydroxylase βασικό ένζυμο της στεροειδογέννεσης
Τα αντιγόνα του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (που φυσιολογικά εκφράζονται στον φλοιό των επινεφριδίων) δεν βρέθηκαν στα κορτικοτροπίνη/θετικά κύτταρα. Αντίθετα η έκφραση του insulin-like 3, ενός δείκτη των κυττάρων Leydig και των ωχρινικών κυττάρων, και η παρουσία κορτικοτροπίνης στα steroid-producing gonadal cells υποδηλώνει ότι η ανώμαλη έκκριση κορτικοτροπίνης μπορεί να σχετίζεται με την διαφοροποίηση των γοναδικών κυττάρων. Τα επινεφριδιακά και γοναδικά βλαστικά κύτταρα προέρχονται από τον μεσόνεφρο. Εικάζεται ότι η παρουσία gonadal-like κυττάρων στα επινεφρίδια μπορεί να προκύψει από ανώμαλη διαφοροποίηση πρόδρομων στεροειδογεννετικών κυττάρων ή από ελαττωματική μετανάστευση γοναδικών κυττάρων στη διάρκεια της εμβρυογέννεσης. Αυτή η παθολογική διαδικασία μπορεί να είναι υπέυθυνη για τα επινεφριδιακά υπολλείματα στις γονάδες (έχει τεκμηριωθεί σε όρχεις)
Το μοριακό πρόβλημα που προκαλεί μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων μπορεί να σχετίζεται και με γεννετικές και με σωματικές μεταλλάξεις. Φαίνεται ότι η κορτικοτροπίνη εκκρίνεται τοπικά-στον φλοιό των επινεφριδίων με εξοκύττωση. Από μετρήσεις που έγιναν στις επινεφριδιακές φλέβες φάνηκε ότι η έκκριση κορτικοτροπίνης αλλά και κορτιζόλης στα άτομα με μακροοζώδη υπερπλασία και Cushing είναι παλμική.Επιπλέον φαίνεται ότι η κορτικοτροπίνη διαγείρει την έκκριση κορτιζόλης με παρακρινικό μηχανισμό. Όταν χρησιμοποιήθηκε δεξαμεθαζόνη ή μιφεπριστόνη στους ασθενείς αυτούς, δεν είχαν καμμία επίδραση στην έκκριση κορτικοτροπίνης που σημαίνει ότι δεν υπάρχει feedback-μηχανισμός που να αναστέλλει την παραγωγή κορτικοτροπίνης στα υπερπλαστικά επινεφρίδια. Αντίθετα η παραγωγή της ευωδόθηκε από ρυθμιστικούς παράγοντες που κινητοποιούν υπερπλαστικούς ιστούς πχ GIP, σεροτονίνη και β-HCG
Συμπερασματικά: σε ασθενείς με μακροοζώδη υπερπλασία επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing η παραγωγή κορτιζόλης ρυθμίζεται τόσο από ανώμαλη έκφραση μεμβρανικών υποδοχέων όσο και από την κορτικοτροπίνη που παράγεται στον φλοιό και δρα σαν τοπικός ενισχυτής των υποδοχέων αυτών
Απο παθοφυσιολογική άποψη, ο όρος “corticotropin-independent,” φαίνεται ότι είναι αδόκιμος. Η ασθένεια φαίνεται ότι είναι αιτία πρωτοπαθούς επινεφριδιακού Cushing συνδρόμου με έκτοπη έκφραση κορτικοτροπίνης μέσα στον φλοιό. Έτσι ο όρος << άμφω μακροοζώδης υπερπλασία επινεφριδίων >> φαίνεται ότι είναι καλύτερη και ακριβέστερη περιγραφή της νόσου
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου