Χρονια υπερκορτιζολαιμια=αλλαγη στο σωμα με συσσωρευση λιπους, ατροφια μυων, οστεοπορωση, επιδραση στον εγκεφαλο (55-80% καταθλιψη, αγχος μεχρι και ψυχωση), διαταραχες μνημης, διαταραχες υπνου, ολες τις εκδηλωσεις του μεταβολικου συνδρομου (παχυσαρκια 90%, υπερταση 60-80%, διαβητης 65%, δυσλιπιδαιμια 40-70%), αυξημενος καρδιαγγειακος κινδυνος, εκπτωση στην ποιοτητα ζωης.
Η πρωτη γραμμη θεραπειας ειναι το χειρουργειο, με υφεση απο 60-90%. Υπαρχουν ομως ασθενεις που πρεπει να αντιμετωπιστουν και με αλλους τροπους. Υπαρχει αναγκη φαρμακευτικης αγωγης, η οποια ειναι αναγκαια σε 25% των ασθενων που υποτροπιαζουν. Για τους ασθενεις αυτους, ειναι πολυ δυσκολο το δευτερο χειρουργειο και υπαρχει ο κινδυνος υπουποφυσισμου. Ειτε για ασθενεις που δεν μπορουν να χειρουργηθουν (μακροαδενωματα, η αδενωματα πολυ μικρα για να απεικονιστουν).
Επισης οι ασθενεις που εχουν ακτινοβοληθει, στο μεσοδιαστημα μεχρι να δρασει η ακτινοβολια-που μπορει να εχει διαρκεια 2 χρονια, παραμενουν με αυξημενα επιπεδα κορτιζολης. Μια πιθανη θεραπεια ειναι και η αμφοτεροπλευρη επινεφριδεκτομη αλλα χρειαζεται υποκατασταση αλατο-γλυκοκορτικοειδων και υπαρχει ο κινδυνος οξειας επινεφριδιακης κρισης σε περιοδους stress. H φαρμακευτικη αγωγη μπορει να χρησιμοποιηθει επισης σαν προετοιμασια για χειρουργειο, ειτε σε ασθενεις που κινδυνευουν απο σοβαρες επιπλοκες.
Συζητειται λοιπον η θεραπεια, αποτελεσματικοτητα και οι ανεπιθυμητες ενεργειες απο προσφατα δοκιμασμενα φαρμακα. Μπορουν να χωριστουν σε φαρμακα που κατευθυνονται στην υποφυση, φαρμακα που μπλοκαρουν τα επινεφριδια, η φαρμακα που ανταγωνιζονται τους υποδοχεις των γλυκοκορτικοειδων.
Σε προσφατες μελετες φαινεται οτι ενας υποτυπος υποδοχεα της σωματοστατινης και υποδοχεα της ντοπαμινης εκφραζονται πολυ συχνα σε κορτικοτροφα αδενωματα. Η σωματοστατινη εχει ανασταλτικη δραση στην παραγωγη GH, TSH και PRL. Η δραση της γινεται μεσω SS υποδοχεων και εχουν κωδικοποιηθει 5 υποτυποι. Οπως εχει φανει σε ποντικια τα κορτικοτροφα κυτταρα εκφραζουν ολους τους τυπους. Κυριως ομως SSt2 και SSt5.Οι SSt2 μειωνονται σε ατομα με υπερκορτιζολαιμια, ενω οι SSt5 δεν επηρεαζονται.Η οκτρεοτιδη δεσμευεται στους SSt2 υποδοχεις και φαινεται οτι δεν εχει δραση. Τελευταια εχει αναπτυχθει η πασιρεοτιδη η οποια αναστελλει την παραγωγη ACTH και κορτιζολης σε ατομα με νοσο Cushing. Εχουν γινει μελετες με 600 και 900 mgr πασιρεοτιδης 2 φορες την ημερα με παρακολουθηση της ελευθερης κορτιζολης ουρων 24ωρου. Οι ασθενεις απαντουν μεσα στο πρωτο 2μηνο και εχουν βιοχημικη βελτιωση για >1 χρονο. Με μεγαλυτερης διαρκειας αγωγη εχουμε βελτιωση και της κλινικης εικονας. Στους περισσοτερους ασθενεις παρατηρηθηκε υπεργλυκαιμια, πιθανως λογω αναστολης της ινκρετινης, και μειωθηκαν τα επιπεδα IGF1.Υπαρχει πιθανοτητα να χρησιμοποιηθει σε 20-30% των ασθενων με νοσο Cushing. Στην ευρωπη εχει χρησιμοποιηθει προσφατα σε ατομα με ανεπιτυχη επεμβαση, η ατομα που δεν μπορουν να χειρουργηθουν.
Ντοπαμινεργικοι υποδοχεις εκφραζονται επισης στα περισσοτερα κυτταρα. Υπαρχουν 5 τυποι υποδοχεων. Καποιοι διεγερτικοι καποιοι κατασταλτικοι. Οι D2 εκφραζονται σε >75% των κυτταρων της υποφυσης και εκφραζονται κυριως σε κορτικοτροφα αδενωματα. Η εκφραση των D2 στο αδενωμα σχετιζεται θετικα με την κατασταλτικη δραση της καμπεργολινης στην ελευθερη κορτιζολη ουρων 24ωρου σε ασθενεις με νοσο Cushing. Δεν επηρεαζονται απο τα επιπεδα κορτιζολης αρα μπορει να εινα σπουδαιος στοχος για θεραπεια.Προσφατες μελετες δειχνουν οτι η αγωγη με βρωμοκρυπτινη αναστελλει την παραγωγη ACTH σε 40% των ατομων με Cushing. Επισης εχει χρησιμοποιηθει η καμπεργολινη και φαινεται οτι η μακροχρονια χορηγηση της ειναι δραστικη.Υπαρχει συζητηση για την επιδραση της στις καρδιακες βαλβιδες. Εχει αναφερθει ινωση σε ατομα με Parkinson που παιρνουν καμπεργολινη σε υψηλες δοσεις. Ομως στους ασθενεις με προλακτινωματα που παιρνουν μικροτερες δοσεις, ενω εχει παρατηρηθει ασβεστωση των βαλβιδων, δεν φαινεται να οδηγει σε δυσλειτουργια τους.
Αλλες θεραπειες που εχουν δοκιμαστει ειναι το ρετινοικο οξυ, οι PPAR-γ αγωνιστες και η κυπροεπταδινη αλλα με φτωχα αποτελεσματα.
Tα ενζυμα που εκφραζονται στο φλοιο των επινεφριδιων μπορει να χρησιμοποιηθουν στη θεραπεια. Αναστολη της 11-β υδροξυλασης ,της 17-α υδροξυλασης και του ενζυμου διασπασης της μιτοχονδριακης πλευρικης αλυσιδας γινεται απο αρκετα φαρμακα. Η μιτοτανη αναστελλει και τα 3 ενζυμα. Κυριως χρησιμοποιειται στον καρκινο των επινεφριδιων. Παραλληλα με τη χορηγηση της χορηγειται και εξωγενως κορτιζολη. Εχει σημαντικες ανεπιθυμητες ενεργειες. Σε μια μεγαλη μελετη το 72% των ασθενων ειχε βιοχημικη υφεση μετα απο θεραπεια 6μηνων. Η μετυραπονη αναστελλει την 11-β υδροξυλιωση .2 ωρες μετα την πρωτη δοση παρατηρειται πτωση κορτιζολης. Η ισχυρη αναστολη της αναιρει την feedback αναστολη της ACTH με αποτελεσμα αυξημενη παραγωγη ανδρογονων και αλατοκορτικοειδων. Μπορει να εμφανιστει ακμη, υπερτριχωση, υπερταση και υποκαλιαιμια. Η κετοκοναζολη, ενα φτηνο αντιμυκητιασικο, αναστελλει πολλα ενζυμα, χρησιμοποιειται ευρεως, ειναι ηπατοτοξικο, μπορει να κανει υπογοναδισμο και γαστρεντερικες ενοχλησεις. Παρατηρηθηκε εργαστηριακη και κλινικη βελτιωση στο 51% των ασθενων μετα 3μηνη αγωγη.
Τα φαρμακα που στοχευουν στην υποφυση ειναι δραστικα σε μικρο ποσοστο ασθενων. Τα φαρμακα που μπλοκαρουν τα επινεφριδια ειναι αποτελεσματικοτερα αλλα περισσοτερο τοξικα.
Ετσι εγινε προσπαθεια να μπλοκαρουν τους υποδοχεις γλυκοκορτικοειδων.Ο υποδοχεας τους εκφραζεται σε ολα σχεδον τα κυτταρα του οργανισμου.Επηρεαζει μεταβολισμο, οστα, ανοσια, αναπτυξη ιστων. Ετσι η αυξημενη παραγωγη κορτιζολης επηρεαζει σχεδον ολα τα συστηματα. Το μονο διαθεσιμο αυτης της κατηγοριας φαρμακο ειναι η μιφεπριστονη-ενα ισχυρο αντιπρογεσταγονο.Οταν χρησιμοποιηθηκε σε ατομα με νοσο Cushing ειχε βελτιωση το 87% των ασθενων. Χορηγειται σε ατομα με οξειες επιπλοκες, ατομα που δεν μπορουν να χειρουργηθουν η σε ασθενεις που εχουν ακτινοβοληθει και περιμενουν να δρασει η ακτινοβολια.Μπορει να προκαλεσει υπερταση, υποκαλιαιμια και στις γυναικες υπερπλασια ενδομητριου.
Θα μπορουσαν βεβαιως να χρησιμοποιηθουν και συνδυασμοι φαρμακων. Σε μελετη χρησιμοποιηθηκε πασιρεοτιδη, και μετα μηνα αν δεν ειχε βελτιωση προστεθηκε καμπεργολινη και μετα μηνα προστεθηκε και κετοκοναζολη. Υφεση παρατηρηθηκε μετα απο 80 ημερες σε 90% των ασθενων. 29% μονο με πασιρεοτιδη, επιπλεον 24% με διπλη αγωγη και επιπλεον 35% με τριπλη αγωγη. Το οδηγο σημειο για τις δοσεις των φαρμακων ηταν τα επιπεδα κορτιζολης ορρου.Εχουν επισης χρησιμοποιηθει συνδυασμος καμπεργολινης-κετοκοναζολης και μιτοτανης-κετοκοναζολης-μετυραπονης με αξιολογα αποτελασματα και με αρκετες ανεπιθυμητες ενεργειες. Η επιθετικη φαρμακευτικη αγωγη ισως θα πρεπει να χρησιμοποιειται εναλλακτικα με την αμφοτεροπλευρη επινεφριδεκτομη σε ασθενεις με σοβαρη η επιπεπλεγμενη νοσο Cushing.
Στους ασθενεις αυτους θα πρεπει να υποστηριζονται και τα συνοδα νοσηματα. Να υπολογιζεται ο καρδιαγγειακος κινδυνος, να ελεγχεται η υπερταση, η υπεργλυκαιμια, η δυσλιπιδαιμια. Για την υπερταση μπορει να χρησιμοποιηθει σπιρονολακτονη. Αν υπαρχει υπερτροφια αρ. κοιλιας η διαστολικη δυσλειτουργια προτεινεται αναστολεας του μετατρεπτικου ενζυμου η αναστολεας των υποδοχεων της αγγειοτενσινης 2.Λογω αυξημενης πιθανοτητας φλεβοθρομβωσης χρειαζεται περιεγχειρητικη αντιπηκτικη αγωγη. Η οστεοπορωση εχει μερικη αποκατασταση μετα 2ετια και ετσι μπορει να χρειαστει υποκατασταση σε ασβεστιο και vit D και διφωσφονικα.
Η αντιστροφη σχεση αναμεσα στη διαρκεια της νοσου και την αναστρεψιμοτητα των επιπλοκων και η αυξημενη θνητοτητα τονιζουν την αναγκη για αμεση αντιμετωπιση της υπερκορτιζολαιμιας.
Η φαρμακευτικη αγωγη θα πρεπει να εξατομικευεται αναλογα με την κλινικη εικονα, τις επιπλοκες και τα επιπεδα των ορμονων του ασθενους.
Μελλοντικες μελετες θα εξετασουν περαιτερω την καταλληλη δοση και τους καταλληλους συνδυασμους λαμβανοντας υπ¨οψιν την αποτελεσματικοτητα και την ασφαλεια μακροπροθεσμα.
JCEM Φεβρουαριος 2013
Η πρωτη γραμμη θεραπειας ειναι το χειρουργειο, με υφεση απο 60-90%. Υπαρχουν ομως ασθενεις που πρεπει να αντιμετωπιστουν και με αλλους τροπους. Υπαρχει αναγκη φαρμακευτικης αγωγης, η οποια ειναι αναγκαια σε 25% των ασθενων που υποτροπιαζουν. Για τους ασθενεις αυτους, ειναι πολυ δυσκολο το δευτερο χειρουργειο και υπαρχει ο κινδυνος υπουποφυσισμου. Ειτε για ασθενεις που δεν μπορουν να χειρουργηθουν (μακροαδενωματα, η αδενωματα πολυ μικρα για να απεικονιστουν).
Επισης οι ασθενεις που εχουν ακτινοβοληθει, στο μεσοδιαστημα μεχρι να δρασει η ακτινοβολια-που μπορει να εχει διαρκεια 2 χρονια, παραμενουν με αυξημενα επιπεδα κορτιζολης. Μια πιθανη θεραπεια ειναι και η αμφοτεροπλευρη επινεφριδεκτομη αλλα χρειαζεται υποκατασταση αλατο-γλυκοκορτικοειδων και υπαρχει ο κινδυνος οξειας επινεφριδιακης κρισης σε περιοδους stress. H φαρμακευτικη αγωγη μπορει να χρησιμοποιηθει επισης σαν προετοιμασια για χειρουργειο, ειτε σε ασθενεις που κινδυνευουν απο σοβαρες επιπλοκες.
Συζητειται λοιπον η θεραπεια, αποτελεσματικοτητα και οι ανεπιθυμητες ενεργειες απο προσφατα δοκιμασμενα φαρμακα. Μπορουν να χωριστουν σε φαρμακα που κατευθυνονται στην υποφυση, φαρμακα που μπλοκαρουν τα επινεφριδια, η φαρμακα που ανταγωνιζονται τους υποδοχεις των γλυκοκορτικοειδων.
Σε προσφατες μελετες φαινεται οτι ενας υποτυπος υποδοχεα της σωματοστατινης και υποδοχεα της ντοπαμινης εκφραζονται πολυ συχνα σε κορτικοτροφα αδενωματα. Η σωματοστατινη εχει ανασταλτικη δραση στην παραγωγη GH, TSH και PRL. Η δραση της γινεται μεσω SS υποδοχεων και εχουν κωδικοποιηθει 5 υποτυποι. Οπως εχει φανει σε ποντικια τα κορτικοτροφα κυτταρα εκφραζουν ολους τους τυπους. Κυριως ομως SSt2 και SSt5.Οι SSt2 μειωνονται σε ατομα με υπερκορτιζολαιμια, ενω οι SSt5 δεν επηρεαζονται.Η οκτρεοτιδη δεσμευεται στους SSt2 υποδοχεις και φαινεται οτι δεν εχει δραση. Τελευταια εχει αναπτυχθει η πασιρεοτιδη η οποια αναστελλει την παραγωγη ACTH και κορτιζολης σε ατομα με νοσο Cushing. Εχουν γινει μελετες με 600 και 900 mgr πασιρεοτιδης 2 φορες την ημερα με παρακολουθηση της ελευθερης κορτιζολης ουρων 24ωρου. Οι ασθενεις απαντουν μεσα στο πρωτο 2μηνο και εχουν βιοχημικη βελτιωση για >1 χρονο. Με μεγαλυτερης διαρκειας αγωγη εχουμε βελτιωση και της κλινικης εικονας. Στους περισσοτερους ασθενεις παρατηρηθηκε υπεργλυκαιμια, πιθανως λογω αναστολης της ινκρετινης, και μειωθηκαν τα επιπεδα IGF1.Υπαρχει πιθανοτητα να χρησιμοποιηθει σε 20-30% των ασθενων με νοσο Cushing. Στην ευρωπη εχει χρησιμοποιηθει προσφατα σε ατομα με ανεπιτυχη επεμβαση, η ατομα που δεν μπορουν να χειρουργηθουν.
Ντοπαμινεργικοι υποδοχεις εκφραζονται επισης στα περισσοτερα κυτταρα. Υπαρχουν 5 τυποι υποδοχεων. Καποιοι διεγερτικοι καποιοι κατασταλτικοι. Οι D2 εκφραζονται σε >75% των κυτταρων της υποφυσης και εκφραζονται κυριως σε κορτικοτροφα αδενωματα. Η εκφραση των D2 στο αδενωμα σχετιζεται θετικα με την κατασταλτικη δραση της καμπεργολινης στην ελευθερη κορτιζολη ουρων 24ωρου σε ασθενεις με νοσο Cushing. Δεν επηρεαζονται απο τα επιπεδα κορτιζολης αρα μπορει να εινα σπουδαιος στοχος για θεραπεια.Προσφατες μελετες δειχνουν οτι η αγωγη με βρωμοκρυπτινη αναστελλει την παραγωγη ACTH σε 40% των ατομων με Cushing. Επισης εχει χρησιμοποιηθει η καμπεργολινη και φαινεται οτι η μακροχρονια χορηγηση της ειναι δραστικη.Υπαρχει συζητηση για την επιδραση της στις καρδιακες βαλβιδες. Εχει αναφερθει ινωση σε ατομα με Parkinson που παιρνουν καμπεργολινη σε υψηλες δοσεις. Ομως στους ασθενεις με προλακτινωματα που παιρνουν μικροτερες δοσεις, ενω εχει παρατηρηθει ασβεστωση των βαλβιδων, δεν φαινεται να οδηγει σε δυσλειτουργια τους.
Αλλες θεραπειες που εχουν δοκιμαστει ειναι το ρετινοικο οξυ, οι PPAR-γ αγωνιστες και η κυπροεπταδινη αλλα με φτωχα αποτελεσματα.
Tα ενζυμα που εκφραζονται στο φλοιο των επινεφριδιων μπορει να χρησιμοποιηθουν στη θεραπεια. Αναστολη της 11-β υδροξυλασης ,της 17-α υδροξυλασης και του ενζυμου διασπασης της μιτοχονδριακης πλευρικης αλυσιδας γινεται απο αρκετα φαρμακα. Η μιτοτανη αναστελλει και τα 3 ενζυμα. Κυριως χρησιμοποιειται στον καρκινο των επινεφριδιων. Παραλληλα με τη χορηγηση της χορηγειται και εξωγενως κορτιζολη. Εχει σημαντικες ανεπιθυμητες ενεργειες. Σε μια μεγαλη μελετη το 72% των ασθενων ειχε βιοχημικη υφεση μετα απο θεραπεια 6μηνων. Η μετυραπονη αναστελλει την 11-β υδροξυλιωση .2 ωρες μετα την πρωτη δοση παρατηρειται πτωση κορτιζολης. Η ισχυρη αναστολη της αναιρει την feedback αναστολη της ACTH με αποτελεσμα αυξημενη παραγωγη ανδρογονων και αλατοκορτικοειδων. Μπορει να εμφανιστει ακμη, υπερτριχωση, υπερταση και υποκαλιαιμια. Η κετοκοναζολη, ενα φτηνο αντιμυκητιασικο, αναστελλει πολλα ενζυμα, χρησιμοποιειται ευρεως, ειναι ηπατοτοξικο, μπορει να κανει υπογοναδισμο και γαστρεντερικες ενοχλησεις. Παρατηρηθηκε εργαστηριακη και κλινικη βελτιωση στο 51% των ασθενων μετα 3μηνη αγωγη.
Τα φαρμακα που στοχευουν στην υποφυση ειναι δραστικα σε μικρο ποσοστο ασθενων. Τα φαρμακα που μπλοκαρουν τα επινεφριδια ειναι αποτελεσματικοτερα αλλα περισσοτερο τοξικα.
Ετσι εγινε προσπαθεια να μπλοκαρουν τους υποδοχεις γλυκοκορτικοειδων.Ο υποδοχεας τους εκφραζεται σε ολα σχεδον τα κυτταρα του οργανισμου.Επηρεαζει μεταβολισμο, οστα, ανοσια, αναπτυξη ιστων. Ετσι η αυξημενη παραγωγη κορτιζολης επηρεαζει σχεδον ολα τα συστηματα. Το μονο διαθεσιμο αυτης της κατηγοριας φαρμακο ειναι η μιφεπριστονη-ενα ισχυρο αντιπρογεσταγονο.Οταν χρησιμοποιηθηκε σε ατομα με νοσο Cushing ειχε βελτιωση το 87% των ασθενων. Χορηγειται σε ατομα με οξειες επιπλοκες, ατομα που δεν μπορουν να χειρουργηθουν η σε ασθενεις που εχουν ακτινοβοληθει και περιμενουν να δρασει η ακτινοβολια.Μπορει να προκαλεσει υπερταση, υποκαλιαιμια και στις γυναικες υπερπλασια ενδομητριου.
Θα μπορουσαν βεβαιως να χρησιμοποιηθουν και συνδυασμοι φαρμακων. Σε μελετη χρησιμοποιηθηκε πασιρεοτιδη, και μετα μηνα αν δεν ειχε βελτιωση προστεθηκε καμπεργολινη και μετα μηνα προστεθηκε και κετοκοναζολη. Υφεση παρατηρηθηκε μετα απο 80 ημερες σε 90% των ασθενων. 29% μονο με πασιρεοτιδη, επιπλεον 24% με διπλη αγωγη και επιπλεον 35% με τριπλη αγωγη. Το οδηγο σημειο για τις δοσεις των φαρμακων ηταν τα επιπεδα κορτιζολης ορρου.Εχουν επισης χρησιμοποιηθει συνδυασμος καμπεργολινης-κετοκοναζολης και μιτοτανης-κετοκοναζολης-μετυραπονης με αξιολογα αποτελασματα και με αρκετες ανεπιθυμητες ενεργειες. Η επιθετικη φαρμακευτικη αγωγη ισως θα πρεπει να χρησιμοποιειται εναλλακτικα με την αμφοτεροπλευρη επινεφριδεκτομη σε ασθενεις με σοβαρη η επιπεπλεγμενη νοσο Cushing.
Στους ασθενεις αυτους θα πρεπει να υποστηριζονται και τα συνοδα νοσηματα. Να υπολογιζεται ο καρδιαγγειακος κινδυνος, να ελεγχεται η υπερταση, η υπεργλυκαιμια, η δυσλιπιδαιμια. Για την υπερταση μπορει να χρησιμοποιηθει σπιρονολακτονη. Αν υπαρχει υπερτροφια αρ. κοιλιας η διαστολικη δυσλειτουργια προτεινεται αναστολεας του μετατρεπτικου ενζυμου η αναστολεας των υποδοχεων της αγγειοτενσινης 2.Λογω αυξημενης πιθανοτητας φλεβοθρομβωσης χρειαζεται περιεγχειρητικη αντιπηκτικη αγωγη. Η οστεοπορωση εχει μερικη αποκατασταση μετα 2ετια και ετσι μπορει να χρειαστει υποκατασταση σε ασβεστιο και vit D και διφωσφονικα.
Η αντιστροφη σχεση αναμεσα στη διαρκεια της νοσου και την αναστρεψιμοτητα των επιπλοκων και η αυξημενη θνητοτητα τονιζουν την αναγκη για αμεση αντιμετωπιση της υπερκορτιζολαιμιας.
Η φαρμακευτικη αγωγη θα πρεπει να εξατομικευεται αναλογα με την κλινικη εικονα, τις επιπλοκες και τα επιπεδα των ορμονων του ασθενους.
Μελλοντικες μελετες θα εξετασουν περαιτερω την καταλληλη δοση και τους καταλληλους συνδυασμους λαμβανοντας υπ¨οψιν την αποτελεσματικοτητα και την ασφαλεια μακροπροθεσμα.
JCEM Φεβρουαριος 2013
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου