Η αντίσταση στην ινσουλίνη υπάρχει στους περισσότερους παχύσαρκους ασθενείς ηλικιωμένους αλλά και νεαρούς. Είναι πρόδρομο στάδιο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ 2), αθηροσκλήρυνσης, μη αλκοολικού λιπώδους ήπατος αλλά και καρκίνου
Η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέεται με έκτοπη εναπόθεση λίπους στους σκελετικούς μύες και στο ήπαρ. Πολλά είδη λιπιδίων εμπλέκονται και οι μοριακοί μηχανισμοί είναι υπό συζήτηση
Σε ένα πειραματικό μοντέλο, η διακυλογλυκερόλη ενεργοποιεί ένα ενδοκυττάριο ένζυμο (πρωτεϊνική κινάση) που αναστέλλει την ικανότητα της ινσουλίνης να ρυθμίζει άμεσα κυτταρικές διεργασίες όπως η σύνθεση του ηπατικού γλυκογόνου ή η αναστολή της λιπόλυσης στον λευκό λιπώδη ιστό
Η μη ρυθμισμένη λιπόλυση προάγει την ηπατική β-οξείδωση και αυξάνει την περιεκτικότητα του ήπατος σε ακετυλο-CoA, η οποία μαζί με την αυξημένη ροή γλυκερόλης, αυξάνει την ηπατική γλυκοωεογέννεση
Ένα άλλο σημαντικό μέρος των μελετών υποστηρίζει τον ρόλο των κεραμιδίων στην ινσουλινο-αντίσταση. Τα κεραμίδια είναι βιοενεργά ενδιάμεσα λιπιδίων. Αυτά και τα παράγωγα τους (π.χ σφιγγομυελίνη) είναι δομικά μεμβρανικά λιπίδια. Ειδικά ένζυμα, οι δεσατουράσες, μετατρέπουν τα διυδροκεραμίδια σε κεραμίδια, με αποτέλεσμα αλλαγή της βιοφυσικής ιδιότητας της μεμβράνης
Η σχέση της αντίστασης στην ινσουλίνη, με τα κεραμίδια είναι αλλαγές στη σηματοδότηση, στη μιτοχονδριακή λειτουργία και στις φλεγμονώδεις οδούς
Η αυξημένη οξείδωση των λιπιδίων στα μιτοχόνδρια μειώνει την έκτοπη εναπόθεση των λιπιδίων στο ήπαρ. Οι μειώσεις στο κύτταρο της διακυλογλυκερόλης και του ακετυλο-CoA μπορούν να βελτιώσουν την σηματοδότηση της ινσουλίνης και να μειώσουν την γλυκονεογέννεση. Επομένως βελτιώνεται η υπερλιπιδαιμία, η ηπατική στεάτωση και η υπεργλυκαιμία. Ενδεχομένως αυξημένη μιτοχονδριακή λειτουργία βελτιώνει τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε όλο το σώμα μειώνοντας την έκτοπη εναπόθεση λιπιδίων και τους ενδοκυττάριους μεταβολίτες λιπιδίων
Η αντίσταση στην ινσουλίνη πιθανώς περιλαμβάνει πολλούς ετερογενείς μηχανισμούς, αλλά το τελικό αποτέλεσμα είναι έκτοπη συσσώρευση λιπιδίων στα ινσουλινο-εξαρτώμενα όργανα. Σε μερικούς ασθενείς η ταυτόχρονη συσσώρευση ενδοκυτταρικών κεραμιδίων μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και να επιδεινώσει τη συσσώρευση των λιπιδίων και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η απώλεια βάρους είναι αποτελεσματική, είναι δύσκολο να επιτευχθεί αλλά και να διατηρηθεί χωρίς την χρήση υποκατάστατων γευμάτων, φαρμάκων η βαριατρικής χειρουργικής
Υπάρχουν μελέτες, που υποστηρίζουν την ανάπτυξη πειραματικών φαρμάκων που ενισχύουν την ηπατική μιτοχονδριακή οξείδωση, πιθανώς μειώνοντας τη βιοσύνθεση κεραμιδίων ή προωθώντας την αποσύνδεση των ηπατικών μιτοχονδρίων για την θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατίτιδας και του ΣΔ 2 σε άτομα που δεν μπορούν να πετύχουν θεραπευτική απώλεια βάρους
Η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέεται με έκτοπη εναπόθεση λίπους στους σκελετικούς μύες και στο ήπαρ. Πολλά είδη λιπιδίων εμπλέκονται και οι μοριακοί μηχανισμοί είναι υπό συζήτηση
Σε ένα πειραματικό μοντέλο, η διακυλογλυκερόλη ενεργοποιεί ένα ενδοκυττάριο ένζυμο (πρωτεϊνική κινάση) που αναστέλλει την ικανότητα της ινσουλίνης να ρυθμίζει άμεσα κυτταρικές διεργασίες όπως η σύνθεση του ηπατικού γλυκογόνου ή η αναστολή της λιπόλυσης στον λευκό λιπώδη ιστό
Η μη ρυθμισμένη λιπόλυση προάγει την ηπατική β-οξείδωση και αυξάνει την περιεκτικότητα του ήπατος σε ακετυλο-CoA, η οποία μαζί με την αυξημένη ροή γλυκερόλης, αυξάνει την ηπατική γλυκοωεογέννεση
Ένα άλλο σημαντικό μέρος των μελετών υποστηρίζει τον ρόλο των κεραμιδίων στην ινσουλινο-αντίσταση. Τα κεραμίδια είναι βιοενεργά ενδιάμεσα λιπιδίων. Αυτά και τα παράγωγα τους (π.χ σφιγγομυελίνη) είναι δομικά μεμβρανικά λιπίδια. Ειδικά ένζυμα, οι δεσατουράσες, μετατρέπουν τα διυδροκεραμίδια σε κεραμίδια, με αποτέλεσμα αλλαγή της βιοφυσικής ιδιότητας της μεμβράνης
Η σχέση της αντίστασης στην ινσουλίνη, με τα κεραμίδια είναι αλλαγές στη σηματοδότηση, στη μιτοχονδριακή λειτουργία και στις φλεγμονώδεις οδούς
Η αυξημένη οξείδωση των λιπιδίων στα μιτοχόνδρια μειώνει την έκτοπη εναπόθεση των λιπιδίων στο ήπαρ. Οι μειώσεις στο κύτταρο της διακυλογλυκερόλης και του ακετυλο-CoA μπορούν να βελτιώσουν την σηματοδότηση της ινσουλίνης και να μειώσουν την γλυκονεογέννεση. Επομένως βελτιώνεται η υπερλιπιδαιμία, η ηπατική στεάτωση και η υπεργλυκαιμία. Ενδεχομένως αυξημένη μιτοχονδριακή λειτουργία βελτιώνει τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε όλο το σώμα μειώνοντας την έκτοπη εναπόθεση λιπιδίων και τους ενδοκυττάριους μεταβολίτες λιπιδίων
Η αντίσταση στην ινσουλίνη πιθανώς περιλαμβάνει πολλούς ετερογενείς μηχανισμούς, αλλά το τελικό αποτέλεσμα είναι έκτοπη συσσώρευση λιπιδίων στα ινσουλινο-εξαρτώμενα όργανα. Σε μερικούς ασθενείς η ταυτόχρονη συσσώρευση ενδοκυτταρικών κεραμιδίων μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και να επιδεινώσει τη συσσώρευση των λιπιδίων και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η απώλεια βάρους είναι αποτελεσματική, είναι δύσκολο να επιτευχθεί αλλά και να διατηρηθεί χωρίς την χρήση υποκατάστατων γευμάτων, φαρμάκων η βαριατρικής χειρουργικής
Υπάρχουν μελέτες, που υποστηρίζουν την ανάπτυξη πειραματικών φαρμάκων που ενισχύουν την ηπατική μιτοχονδριακή οξείδωση, πιθανώς μειώνοντας τη βιοσύνθεση κεραμιδίων ή προωθώντας την αποσύνδεση των ηπατικών μιτοχονδρίων για την θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατίτιδας και του ΣΔ 2 σε άτομα που δεν μπορούν να πετύχουν θεραπευτική απώλεια βάρους
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου