To Sirt6, μέλος της ομάδας των NAD+εξαρτώμενων ενζύμων (τα μέλη έχουν ποικίλλους ρόλους στην γήρανση, τον μεταβολισμό και την ασθένεια), φαίνεται ότι έχει σημαντικό ρόλο στη σηματοδότηση της χρωματίνης και τη διατήρηση του γονοδιώματος. Το Sirt6 προστατεύει από παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη γήρανση όπως τα μεταβολικά νοσήματα και ο καρκίνος. Είναι ένα σύμπλεγμα ενζύμων με πολλές καταλυτικές δράσεις
Σε πειραματόζωα το Sirt6 φαίνεται ότι υποστηρίζει την υγεία του οργανισμού. Αυξημένα επίπεδα σημαίνουν προστασία από διατροφική παχυσαρκία και αύξηση της διάρκειας ζωής. Δρα ως καταστολέας σε αρκετούς μεταγραφικούς παράγοντες που εμπλέκονται με την γήρανση, τον καρκίνο και τον μεταβολισμό. Έχει τρεις ξεχωριστές ενζυματικές δραστηριότητες, επιδρά σε συγκεκριμένα κυτταρικά πλαίσια και η διευκρίνηση αυτών των δραστηριοτήτων είναι σημαντικό να μελετηθεί
Έχει ισχυρή δράση στην απο-ακετυλίωση των ιστονών στα νουκλεοσώματα. Η δραστικότητα του εξαρτάται από τα φυσιολογικά επίπεδα χρωματίνης
Υπάρχει η εκτίμηση ότι η γήρανση συνδέεται με επιγεννετικές αλλαγές στη χρωματίνη που έχουν επίπτωση στην σταθερότητα και την κατάλληλη έκφραση του γονιδιώματος. Η δυσλειτουργία της ετεροχρωματίνης συμβάλλει στη γήρανση και την παθογέννεση του καρκίνου. O Sirt6 σταθεροποιεί κατασταλτικά την ετεροχρωματίνη (με επιλεκτική απο-ακετυλίωση ιστονών) και διακόπτει την μεταγραφή γονιδίων που συμβάλλουν στις κυτταρικές αλλαγές του γήρατος και του καρκίνου (αστάθεια γονιδιώματος, διαταραχή στη μίτωση)
Πρόσφατες μελέτες έχουν ταυτοποιήσει και άλλους μηχανισμούς Sirt6-σταθεροποίησης της ετεροχρωματίνης. Long Interspersed Element-1 (LINE-1) RTEs: η μετάθεση τους μπορεί να προκαλέσει αστάθεια γονιδίων, εύκολες μεταλλάξεις, απορρύθμιση μεταγραφική. Επίσης η διάσπαση τελομερών σημαίνει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου
Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ενεργοποίηση Sirt6 και επομένως η σταθεροποίηση περιοχών του γονιδιώματος είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος στη κυτταρική δυσλειτουργία που προκύπτει με την γήρανση.
Έχουν γίνει προσπάθειες να ανπτυχθούν ενεργοποιητές Sirt6 (STACs). Έχουν ελεγχθεί πολλοί σε πειραματόζωα με διαβήτη, νευρο-εκφύλιση και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με το γήρας και ένας από αυτούς, ο SRT2104 δοκιμάζεται σε ανθρώπους. Η περαιτέρω διερεύνηση της επίδρασης του Sirt6 και σε άλλα σημεία και η τροποποίηση του σε συνθήκες stress ή υπό την επίδραση κυτταρικών μεταβολιτών θα μπορούσε να προτείνει επιπλέον προσεγγίσεις στη διαφοροποίηση των επιπέδων του ή της δραστηριότητας του
Σε πειραματόζωα το Sirt6 φαίνεται ότι υποστηρίζει την υγεία του οργανισμού. Αυξημένα επίπεδα σημαίνουν προστασία από διατροφική παχυσαρκία και αύξηση της διάρκειας ζωής. Δρα ως καταστολέας σε αρκετούς μεταγραφικούς παράγοντες που εμπλέκονται με την γήρανση, τον καρκίνο και τον μεταβολισμό. Έχει τρεις ξεχωριστές ενζυματικές δραστηριότητες, επιδρά σε συγκεκριμένα κυτταρικά πλαίσια και η διευκρίνηση αυτών των δραστηριοτήτων είναι σημαντικό να μελετηθεί
Έχει ισχυρή δράση στην απο-ακετυλίωση των ιστονών στα νουκλεοσώματα. Η δραστικότητα του εξαρτάται από τα φυσιολογικά επίπεδα χρωματίνης
Υπάρχει η εκτίμηση ότι η γήρανση συνδέεται με επιγεννετικές αλλαγές στη χρωματίνη που έχουν επίπτωση στην σταθερότητα και την κατάλληλη έκφραση του γονιδιώματος. Η δυσλειτουργία της ετεροχρωματίνης συμβάλλει στη γήρανση και την παθογέννεση του καρκίνου. O Sirt6 σταθεροποιεί κατασταλτικά την ετεροχρωματίνη (με επιλεκτική απο-ακετυλίωση ιστονών) και διακόπτει την μεταγραφή γονιδίων που συμβάλλουν στις κυτταρικές αλλαγές του γήρατος και του καρκίνου (αστάθεια γονιδιώματος, διαταραχή στη μίτωση)
Πρόσφατες μελέτες έχουν ταυτοποιήσει και άλλους μηχανισμούς Sirt6-σταθεροποίησης της ετεροχρωματίνης. Long Interspersed Element-1 (LINE-1) RTEs: η μετάθεση τους μπορεί να προκαλέσει αστάθεια γονιδίων, εύκολες μεταλλάξεις, απορρύθμιση μεταγραφική. Επίσης η διάσπαση τελομερών σημαίνει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου
Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ενεργοποίηση Sirt6 και επομένως η σταθεροποίηση περιοχών του γονιδιώματος είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος στη κυτταρική δυσλειτουργία που προκύπτει με την γήρανση.
Έχουν γίνει προσπάθειες να ανπτυχθούν ενεργοποιητές Sirt6 (STACs). Έχουν ελεγχθεί πολλοί σε πειραματόζωα με διαβήτη, νευρο-εκφύλιση και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με το γήρας και ένας από αυτούς, ο SRT2104 δοκιμάζεται σε ανθρώπους. Η περαιτέρω διερεύνηση της επίδρασης του Sirt6 και σε άλλα σημεία και η τροποποίηση του σε συνθήκες stress ή υπό την επίδραση κυτταρικών μεταβολιτών θα μπορούσε να προτείνει επιπλέον προσεγγίσεις στη διαφοροποίηση των επιπέδων του ή της δραστηριότητας του
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου