Παρά το γεγονός ότι το CS ανακαλύφθηκε πριν από περισσότερα από 70 χρόνια, δεν υπάρχει ακόμη συναίνεση σχετικά με το ποιοι μεσολαβητές προκαλούν τα συμπτώματά του. Τα στοιχεία για τους περισσότερους από τους προτεινόμενους μεσολαβητές του CS είναι εξαιρετικά σπάνια και συχνά κακής ποιότητας. Έχουν περιγραφεί έως και 40 πιθανοί μεσολαβητές που σχετίζονται με αυτήν την ασθένεια . Ωστόσο, τις τελευταίες 2 δεκαετίες, πραγματοποιήθηκαν μόνο λίγες μελέτες που έχουν μετρήσει αυτούς τους μεσολαβητές με σύγχρονες ευαίσθητες και αξιόπιστες αναλύσεις μετά από δειγματοληψία αίματος ή ούρων υπό τυποποιημένες συνθήκες. Τα στοιχεία επαρκούν μόνο για το ρόλο της σεροτονίνης ως άμεσου μεσολαβητή του CS. Επιπλέον, τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν έντονα τον έμμεσο ρόλο των κατεχολαμινών στη διέγερση των κυττάρων NEN για την απελευθέρωση των μεσολαβητών του CS. Οι ταχυκινίνες πιθανότατα προκαλούν επίσης συμπτώματα CS, καθώς είναι συχνά παρούσες στην κυκλοφορία των ασθενών με CS και αυξάνονται κατά τη διάρκεια των προκλητών εξάψεων σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν βρέθηκε κανένα στοιχείο που να υποδηλώνει ρόλο της βραδυκινίνης, της καλλικρεΐνης, της ισταμίνης, των προσταγλανδινών, της μοτιλίνης ή άλλων υποτιθέμενων μεσολαβητών στην παθοφυσιολογία του CS.
Η σεροτονίνη είναι παρούσα σε τουλάχιστον 98% των ασθενών με NEN με κλινικά συμπτώματα που αρμόζουν στο CS. Πολλές προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς της οδού σεροτονίνης είναι σε θέση να μειώσουν σημαντικά τη σοβαρότητα της διάρροιας σε ασθενείς με CS. Επιπλέον, έχει βρεθεί μια αρκετά καλή συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας της διάρροιας και των συγκεντρώσεων της κυκλοφορούσας σεροτονίνης ή του 5-HIAA σε ασθενείς με CS. Αυτή η συσχέτιση υποστηρίζεται ευρέως από προκλινικές μελέτες που έχουν διερευνήσει τις επιδράσεις της σεροτονίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα . Η σεροτονίνη λειτουργεί μέσω ενός πολύπλοκου δικτύου 7 οικογενειών υποδοχέων 5-HT. Στη διάρροια, ο υποδοχέας 5-HT3 φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο, καθώς ο αποκλεισμός αυτού του υποδοχέα μειώνει τη διάρροια σε ασθενείς με CS και άλλα διαρροϊκά σύνδρομα . Τέλος, υπάρχει ένα ισχυρό σύνολο στοιχείων που υποστηρίζουν τον διεγερτικό ρόλο της σεροτονίνης στις ινωτικές επιπλοκές που σχετίζονται με το CS. Εκτός από τα ευρήματά και τις αναφορές για ενδοκαρδιακή ίνωση ως επιπλοκή της χρήσης αγωνιστών σεροτονίνης , η μακροχρόνια χορήγηση σεροτονίνης σε αρουραίους μπορεί να προκαλέσει μορφολογικές αλλαγές που μοιάζουν με ανθρώπινη ΣΝ . Αυτή η συσχέτιση έχει επιβεβαιωθεί in vitro, καθώς μελέτες έχουν δείξει ότι οι ινοβλάστες εκφράζουν υποδοχείς σεροτονίνης και ότι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων σεροτονίνης είναι σε θέση να μειώσουν την έκκριση προφιβρωτικών αυξητικών παραγόντων . Παρόλο που η επίδραση του αποκλεισμού των υποδοχέων σεροτονίνης στην ίνωση δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με CS, οι υποδοχείς 5-HT1a/b και 5-HT2A/b μπορεί να είναι σχετικοί στόχοι θεραπείας, καθώς οι επιδράσεις της σεροτονίνης στους ινοβλάστες φαίνεται να προκαλούνται μέσω αυτών των υποδοχέων.
Το γεγονός ότι μόνο το 43% των ασθενών με CS ανέφεραν σημαντική μείωση των κινήσεων του εντέρου μετά την έναρξη της θεραπείας με τελοτριστάτη αιθυλίου, χωρίς σταθερή επίδραση στην έξαψη, υποδηλώνει τη συμμετοχή άλλων μεσολαβητών. Ιδιαίτερα η έξαψη σε ασθενείς με CS δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητή μέχρι στιγμής. Η σεροτονίνη, οι ταχυκινίνες και οι κατεχολαμίνες έχουν όλες παρατηρηθεί στον ιστό όγκου ασθενών με CS και έχει αποδειχθεί ότι ασκούν αγγειοδραστικές επιδράσεις, υποδεικνύοντας τον πιθανό ρόλο τους. Οι ταχυκινίνες θα μπορούσαν δυνητικά να συμβάλουν στην παθογένεση της κρίσης του καρκινοειδούς και μπορεί ακόμη και να διαδραματίσουν ρόλο στη διάρροια σε ασθενείς με CS. Ωστόσο, ο ρόλος της σεροτονίνης στην έκπλυση των καρκινοειδών δεν μπορεί να αποκλειστεί, καθώς ορισμένες μελέτες αναφέρουν μια σταθερή αύξηση των συγκεντρώσεων σεροτονίνης κατά τη διάρκεια της έξαψης σε ασθενείς με CS . Το εάν αυτή η αύξηση της σεροτονίνης προκαλεί πράγματι την κρίση ή απλώς συνεκκρίνεται ταυτόχρονα από τον όγκο χωρίς άμεσο αιτιολογικό ρόλο, μένει να διευκρινιστεί.
Δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για τη σύνδεση μεσολαβητών όπως η ισταμίνη, η καλλικρεΐνη, η βραδυκινίνη και οι προσταγλανδίνες με το CS. Υπάρχουν πολλές πιθανές εξηγήσεις για τα ασυνεπή αποτελέσματα σχετικά με αυτούς τους διαμεσολαβητές. Η ισταμίνη πιστεύεται κυρίως ότι εμπλέκεται σε πολύ συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών με CS, όπως εκείνους με επεισόδια συριγμού ή έξαψης στο πλαίσιο ενός «άτυπου» CS που σχετίζεται με μεταστατικό γαστρικό NEN. Φαίνεται ότι NEN διαφορετικής προέλευσης μπορεί να εκκρίνουν διαφορετικά υποσύνολα και συνδυασμούς μεσολαβητών. Πρόσφατη έρευνα υποδηλώνει ακόμη και την ύπαρξη διακριτών υποτύπων κυττάρων εντεροχρωμαφίνης κατά μήκος της γαστρεντερικής οδού, που περιέχουν διαφορετικούς ορμονικούς μεσολαβητές και μπορούν να πυροδοτηθούν από διαφορετικά ερεθίσματα . Αυτό υποδηλώνει ότι η σύνθεση των κυττάρων NEN που προκαλούν CS μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, εξηγώντας τα ασυνεπή αποτελέσματα των μελετών που περιλαμβάνονται και υποστηρίζοντας την έλλειψη τυπικού ορμονικού προφίλ ασθενών με CS. Επομένως, η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην πιθανότητα πολλαπλών ορμονικών προφίλ εντός του CS.
Συμπερασματικά, η έρευνα για τους διάφορους υποτιθέμενους μεσολαβητές του CS είναι εκπληκτικά σπάνια και συχνά κακής ποιότητας. Ενώ η σεροτονίνη είναι πιθανόν ο κύριος αιτιολογικός μεσολαβητής της διάρροιας και της ίνωσης στο πλαίσιο του CS, μια ασυνεπής συσχέτιση με την κρίση και οι ελλιπείς αποκρίσεις στους αναστολείς της οδού σεροτονίνης υποδηλώνουν τη συμμετοχή άλλων μεσολαβητών. Η διαθέσιμη βιβλιογραφία δείχνει έναν άμεσο ρόλο για τις ταχυκινίνες και έναν έμμεσο ρόλο των κατεχολαμινών. Τα στοιχεία για άλλους υποτιθέμενους μεσολαβητές ήταν ανεπαρκή για να τους συνδέσουν αξιόπιστα με το CS. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στους μηχανισμούς που διεγείρουν την ορμονική απελευθέρωση σε ασθενείς με CS, καθώς και στη δυνατότητα πολλαπλών ορμονικών προφίλ εντός του CS. Ο καθορισμός ενός ολοκληρωμένου ορμονικού προφίλ σε διάφορες καλά καθορισμένες υποομάδες ασθενών με CS είναι απαραίτητος για την περαιτέρω διασαφήνιση της παθοφυσιολογίας του, με απώτερο στόχο την αποτελεσματικότερη θεραπεία της CS στην κλινική φροντίδα. Εν τω μεταξύ, οι περιγραφές των ορμονικών μεσολαβητών του CS θα πρέπει να περιορίζονται στη σεροτονίνη, τις ταχυκινίνες και τις κατεχολαμίνες για να είναι πιο ακριβείς.
