Τζέννυ Έρπενμπεκ

 Κάποιο βράδυ εκείνο τον Δεκέμβριο η Καταρίνα κάθεται με τον Χανς στο Κελάρι του Δημαρχείου, και να που κάτω απ' το θόλο του κρανίου της αρχίζει η υπόφυση -που κατοικοεδρεύει στον πιο εσωτερικό πυρήνα του εγκεφάλου της, στην κοιλότητα που ονομάζεται ¨τουρκικό εφίππιο¨- αρχίζει αυτό το όργανο να παράγει την αδενότροπη ορμόνη θυλακιοτροπίνη, αρχικά αργά αργά, ύστερα όλο και πιο γρήγορα, και να που εκείνη η υπόφυση περιέρχεται σε κατάσταση εκτός ελέγχου, ρίχνει, καβάλα στο τουρκικό εφίππιο, και την ωχρινοτρόπο ορμόνη στο αίμα, εν συντομία LH, για να θέσει επιτέλους εκτός μάχης τη μήνες τώρα αφύσικη εγκράτεια της Καταρίνα. Με το κυκλοφορικό σύστημα του αίματος κατεβαίνουν εκείνο το βράδυ και οι δύο αδενότροπες ορμόνες μέχρι την ωοθήκη της και απελευθερώνουν εκεί μια ενισχυμένη παραγωγή οιστρογόνων, μεταξύ των οποίων και της οιστραδιόλης, η οποία σχηματίζεται σε μια αρωματάση απο χοληστερίνη μέσω ενδιάμεσων σταδίων....

.....ενώ η Καταρίνα πίνει με τον Χανς το δεύτερο ποτήρι κρασί διαχέεται ήδη η οιστραδιόλη που δημιουργήθηκε μέσα απ' τις κυτταρικές μεμβράνες, κολλάει στους ορμονικούς υποδοχείς, προωθείται στον εκάστοτε κυτταρικό πυρήνα και βάζει μπρος τη μεταγραφή του mRNA συγκεκιμένων γονιδίων. Ενώ ο Χανς σηκώνεται και της κρατάει το παλτό, κι αυτή μπαίνει πρώτα με τα χέρια μπροστά, τον αγκαλιάζει λίγο, ύστερα βγαίνει πάλι απ' το παλτό και το βάζει σωστά, προσδένεται μια RNA πολυμεράση σ' εκείνη την περιοχή του DNA ενός γονιδίου, που λέγεται υποκινητής. Η μεταγραφή αρχίζει. Η διπλή έλικα ξετυλίγεται, έτσι ένα τμήμα από δέκα ως είκοσι βάσεις κάθε φορά απελευθερώνεται για ζευγάρωμα.

                                                                                            Καλό υπόλοιπο Αύγουστο

Ταχυκινίνη/Ισταμίνη

 Η ανακάλυψη της ταυτόχρονης παρουσίας ταχυκινινών και σεροτονίνης εντός του κυττάρου εντεροχρωμαφίνης ώθησε τους συγγραφείς να διερευνήσουν το ρόλο τους στο CS . Η επιβεβαίωση αυτού του ευρήματος σε μεταγενέστερες μελέτες και η παρουσία ταχυκινινών σε ιστό όγκου καθώς και σε μέσο καλλιέργειας κυττάρων όγκου ασθενών με CS υποστηρίζει περαιτέρω τον ρόλο αυτών των αγγειοδραστικών νευροπεπτιδίων στο CS . Δεκατρείς μελέτες ασθενών με CS μέτρησαν τις συγκεντρώσεις είτε συνδυασμένων ταχυκινινών είτε μεμονωμένων ταχυκινινών, όπως η ουσία P, η νευροκινίνη Α ή το νευροπεπτίδιο Κ . Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, οι ασθενείς με CS είχαν αυξημένες συγκεντρώσεις ταχυκινίνης στο 77% (79/102) των περιφερικών φλεβικών δειγμάτων πλάσματος, στο 86% (6/7) των δειγμάτων ηπατικού φλεβικού αίματος και στο 85% (41/48) σε δείγματα ούρων 24 ωρών. 

Οι συγκεντρώσεις της ταχυκινίνης στο πλάσμα πριν, κατά τη διάρκεια και μετά από αυθόρμητες και προκληθείσες εξάψεις μετρήθηκαν σε 6 μελέτες. Σε 1 μελέτη, οι συγκεντρώσεις ταχυκινίνης αυξήθηκαν κατά >100% σε ασθενείς με 9/13 CS κατά τη διάρκεια εξάψεων που προκλήθηκαν από πενταγαστρίνη (0,6 mcg/kg IV) . Κατά τη διάρκεια της αυθόρμητης έξαψης, οι συγκεντρώσεις της ταχυκινίνης αυξήθηκαν κατά 28% και 293% σε 2 ασθενείς .  Μια άλλη μελέτη ανέφερε φτωχή συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της ταχυκινίνης και της συχνότητας της έξαψης σε 44 ασθενείς με CS.

Μια πιθανή σύνδεση ισταμίνης με CS περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Oates και τους συνεργάτες του το 1962, οι οποίοι περιέγραψαν ένα «άτυπο» CS που σχετίζεται με μεταστατικό γαστρικό NEN . Αυτοί οι ασθενείς θα εμφανίζονταν με αυξημένες συγκεντρώσεις ισταμίνης και 5-υδροξυτρυπτοφάνης (5-HTP) στα ούρα, του προδρόμου της σεροτονίνης, σε συνδυασμό με κλινικά χαρακτηριστικά . Παραδόξως, εκτός από τις αναφορές περιπτώσεων, μόνο 1 μελέτη μπορούσε να εντοπιστεί που ανέφερε τέτοιους ασθενείς. Η προοπτική μελέτη από τον Condron και τους συνεργάτες του δεν μπόρεσε να συσχετίσει τις συγκεντρώσεις ισταμίνης στο πλάσμα με την εμφάνιση καρκινοειδούς κρίσης . Ενώ ορισμένοι συγγραφείς έχουν αναφέρει αυξημένες ενδοογκικές συγκεντρώσεις ισταμίνης στον ιστό NEN, δεν βρέθηκαν μελέτες στις οποίες μετρήθηκαν οι ενδοογκικές συγκεντρώσεις ισταμίνης στον ιστό όγκου περισσότερων από 1 ασθενών με CS.

Παρόλο που ένας μεγάλος αριθμός ορμονικών ουσιών αναφέρεται στο πλαίσιο του CS, τα στοιχεία για άλλους πιθανούς μεσολαβητές περιορίζονται σε λίγες μελέτες. Δύο μελέτες μέτρησαν τις συγκεντρώσεις προσταγλανδίνης σε ασθενείς με CS. Αυτές οι μελέτες ανέφεραν αντιφατικά αποτελέσματα όταν συσχετίστηκαν οι συγκεντρώσεις προσταγλανδίνης με τη σοβαρότητα της διάρροιας σε ασθενείς με CS.  Αν και η μοτιλίνη έχει συνδεθεί με διάρροια σε ασθενείς με NEN , μόνο 1 μελέτη προσδιόρισε τις συγκεντρώσεις μοτιλίνης ειδικά σε ασθενείς με CS . Αυτή η μελέτη σε 6 ασθενείς με CS με καθημερινή αυθόρμητη έξαψη έδειξε ότι η μοτιλίνη του πλάσματος δεν ήταν αυξημένη πριν και κατά τη διάρκεια των εξάψεων που προκλήθηκαν από νοραδρεναλίνη, πενταγαστρίνη και αλκοόλ.  Οι μετρήσεις του πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης, της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (HCG)-α και -β, της GH και της προλακτίνης στον ορό ή στο πλάσμα ήταν σποραδικά αυξημένες σε ασθενείς με CS σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες . Δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης και της έξαψης. Κατά τις προκληθείσες εξάψεις, δεν ανιχνεύθηκε σαφής αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα ή στον ορό του αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου, του παγκρεατικού πολυπεπτιδίου, της GH, της νευροτενσίνης, της HCG-α ή της HCG-β σε ασθενείς με CS .

Σεροτονίνη/Κατεχολαμίνες/Βραδυκινίνη/ΚαλλικρεΪνη

 Η σεροτονίνη [5-υδροξυτρυπταμίνη (5-HT)] συντίθεται από τα κύτταρα εντεροχρωμαφίνης στο έντερο . Ο Thorson συσχέτισε τα συμπτώματα του CS με αυξημένα επίπεδα σεροτονίνης στην κυκλοφορία το 1954 . Τις επόμενες δεκαετίες, διάφοροι συγγραφείς επιβεβαίωσαν την παρουσία σεροτονίνης στους ιστούς NEN. Πολλές δημοσιεύσεις έχουν δείξει ότι τα επίπεδα της σεροτονίνης ή του κύριου μεταβολίτη της 5-HIAA είναι τακτικά αυξημένα στην κυκλοφορία των ασθενών με CS.  Όταν συνδυάζονταν, οι συγκεντρώσεις ρουτίνας σεροτονίνης και/ή 5-HIAA στο πλήρες αίμα, στον ορό, στο πλάσμα, στα αιμοπετάλια ή στα ούρα (24ωρο) ήταν αυξημένες στο 98% (190/194) αυτών των ασθενών σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες.

Τα ισχυρότερα στοιχεία για το ρόλο της σεροτονίνης στο CS προέρχονται από μελέτες που αναλύουν την επίδραση των αναστολέων της οδού σεροτονίνης, όπως οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της σεροτονίνης, ή οι αναστολείς της υδροξυλάσης της τρυπτοφάνης, του ενζύμου που περιορίζει τον ρυθμό στη βιοσύνθεση της σεροτονίνης. Ο αναστολέας της τρυπτοφάνης υδροξυλάσης που δοκιμάσθηκε πρόσφατα το τελοτριστατικό αιθύλιο έχει δοκιμαστεί σε μια σειρά πολυκεντρικών κλινικών δοκιμών φάσης Ι έως ΙΙΙ σε ασθενείς με CS ανθεκτικό στα ανάλογα σωματοστατίνης . Σε αυτές τις μελέτες, το 43% (32/73) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με την εγκεκριμένη δόση τελοτριστάτης αιθυλίου (250 mg 3 φορές την ημέρα) ανέφεραν μείωση στον ημερήσιο αριθμό κενώσεων κατά ≥30% για ≥50% στην περίοδο θεραπείας. Συγκριτικά, το 12%  των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανέφεραν επίσης μια τέτοια μείωση στις κενώσεις του εντέρου. Η επίδραση του telotristat ethyl στην έξαψη, ένα δευτερεύον τελικό σημείο σε αυτή την επιλογή ασθενών, ήταν περιορισμένη, με μόνο 1 στις 4 μελέτες να αναφέρουν στατιστικά σημαντική μείωση των επεισοδίων έξαψης (P = 0,041, μέση μείωση των επεισοδίων έξαψης κατά 27%).

Καθώς η καρκινοειδής κρίση μπορεί να προκληθεί από συναισθηματικά και άλλα ερεθίσματα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, οι κατεχολαμίνες έχουν συνδεθεί με το CS. Αυτή η σχέση υποστηρίζεται από στοιχεία β-αδρενεργικών υποδοχέων σε κύτταρα NEN καθώς και από την παρουσία κατεχολαμινών και των ενζύμων σύνθεσης κατεχολαμινών μονοαμινοξειδάση και κατεχολ-Ο-μεθυλτρανσφεράση σε ιστό όγκου ασθενών με CS . 

Τα ισχυρότερα στοιχεία για τις κατεχολαμίνες ως μεσολαβητές του CS μπορούν να προκύψουν από μελέτες που ανέλυσαν την επίδραση του αποκλεισμού των αδρενεργικών υποδοχέων . Μη εκλεκτικός αποκλεισμός των α-αδρενεργικών υποδοχέων μείωσε τις εξάψεις σε 13/14 ασθενείς με CS. Η από του στόματος χορήγηση φαιντολαμίνης (50 mg/4 ώρες) και φαινοξυβενζαμίνης (10 mg/ημέρα), ενός άλλου μη εκλεκτικού ανταγωνιστή των α-αδρενεργικών υποδοχέων, οδήγησε σε μείωση του αριθμού και της έντασης των εξάψεων σε 11/13 ασθενείς. Η θεραπεία με αυτούς τους μη εκλεκτικούς αναστολείς των α- ή β-αδρενεργικών υποδοχέων διακόπηκε λόγω αφόρητων παρενεργειών στην πλειονότητα των ασθενών.  

Το αγγειοδραστικό νευροπεπτίδιο βραδυκινίνη έχει προταθεί ως ο μεσολαβητής της κρίσης των καρκινοειδών. Επιπλέον, η καλλικρεΐνη, μια πρωτεάση που σχηματίζει βραδυκινίνη από τον πρόδρομό της, αναφέρθηκε ότι είναι αυξημένη σε ηπατικές μεταστάσεις ασθενών με CS . Ωστόσο, μελέτη που χρησιμοποίησε έναν ειδικό προσδιορισμό καλλικρεΐνης δεν βρήκε στοιχεία για την παρουσία ενδοογκικής καλλικρεΐνης στους πρωτοπαθείς όγκους ασθενών με CS. Οι μελέτες που μέτρησαν τη βραδυκινίνη κατά τη διάρκεια αυθόρμητης έξαψης δεν βρήκαν αύξηση σε κανέναν από τους 17 ασθενείς με CS με 1 ή περισσότερα καθημερινά επεισόδια έξαψης . Στην προοπτική μελέτη τους, ο Condron και οι συνεργάτες του δεν παρατήρησαν αύξηση στις συγκεντρώσεις της βραδυκινίνης ή της καλλικρεΐνης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια καρκινοειδών κρίσεων .