Orforglipron

 Η παχυσαρκία είναι μια χρόνια πάθηση που επιβαρύνει σημαντικά τους ασθενείς, τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης και την ευρύτερη οικονομία, επηρεάζοντας περισσότερους από 1 δισεκατομμύριο ανθρώπους παγκοσμίως. Οι αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου-1 (GLP-1) που μοιάζουν με γλυκαγόνη χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο ως συστατικό της θεραπείας της παχυσαρκίας. Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μιμούνται την ορμόνη ινκρετίνη , η οποία προάγει τη μείωση βάρους μειώνοντας την όρεξη και καθυστερώντας τη γαστρική κένωση , οδηγώντας έτσι σε βελτίωση του ενεργειακού ισοζυγίου. Δοκιμές ενέσιμων αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 για τη διαχείριση βάρους έχουν δείξει μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα. Μόνο δύο αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 έχουν εγκριθεί για τη διαχείριση βάρους: λιραγλουτίδη (3,0 mg μία φορά την ημέρα) και σεμαγλουτίδη (2,4 mg μία φορά την εβδομάδα), τα οποία και τα δύο είναι πεπτίδια σε ενέσιμα σκευάσματα. Μια από του στόματος σεμαγλουτίδη που χρησιμοποιεί έναν ενισχυτή απορρόφησης για να επιτρέψει την απορρόφηση στο στομάχι έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Αυτό το σκεύασμα από του στόματος μία φορά την ημέρα είναι αποτελεσματικό μόνο όταν λαμβάνεται 30 λεπτά πριν από το πρωινό και η εγκεκριμένη δόση (14 mg) είναι λιγότερο αποτελεσματική για τη μείωση του βάρους από την εγκεκριμένη δόση της ενέσιμης σεμαγλουτίδης. Υψηλότερες δόσεις από του στόματος σεμαγλουτίδης (25 και 50 mg) βρίσκονται υπό ανάπτυξη για τη θεραπεία τόσο της παχυσαρκίας όσο και του διαβήτη τύπου 2. Υπάρχει ανάγκη για από του στόματος θεραπευτικές επιλογές που είναι εύκολες στη χρήση και έχουν αποτελεσματικότητα στη μείωση βάρους παρόμοια με αυτή των εγκεκριμένων και διαθέσιμων επί του παρόντος ενέσιμων αγωνιστών υποδοχέα GLP-1.

Το Orforglipron είναι ένας από του στόματος μη πεπτιδικός αγωνιστής των υποδοχέων GLP-1 που χορηγείται μία φορά την ημέρα, ο οποίος αναπτύσσεται για τη διαχείριση βάρους και τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Είναι ένας ισχυρός μερικός αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 που έχει ένα φαρμακολογικό προφίλ που μπορεί να προσφέρει χαμηλότερη απευαισθητοποίηση των υποδοχέων από τους πλήρεις αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ορφοργλιπρόνης, με χρόνο ημιζωής 29 έως 49 ώρες, υποστηρίζει μία καθημερινή από του στόματος χορήγηση. Σε διπλή τυφλή μελέτη το φάρμακο προκάλεσε μείωση βάρους σε όλες τις αξιολογημένες δόσεις. Μια μείωση βάρους τουλάχιστον 10% στις 26 εβδομάδες σημειώθηκε σε έως και 71% των συμμετεχόντων που έλαβαν ορφοργλιπρόνη. Παρά τη σχετικά σύντομη δοκιμαστική περίοδο και τον μικρό αριθμό των συμμετεχόντων, η απώλεια βάρους που παρατηρήθηκε σε αυτή τη δοκιμή ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε με ενέσιμους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 που έχουν εγκριθεί για διαχείριση βάρους.  Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν ήπια έως μέτρια γαστρεντερικά συμβάματα. Παρόμοια με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, η ορφοργλιπρόνη προκάλεσε βελτιώσεις στην αρτηριακή πίεση και τα επίπεδα των κυκλοφορούντων λιπιδίων.

Η καθημερινή από του στόματος ορφοργλιπρόνη, ένας μη πεπτιδικός αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, συσχετίστηκε με μείωση βάρους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με την ορφοργλιπρόνη ήταν παρόμοιες με εκείνες με ενέσιμους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1.