Προσεγγιση ασθενους με μη κλασσικη μορφη συγγενους υπερπλασιας επινεφριδιων

Οι ασθενεις με μη κλασσικη μορφη συγγενους υπερπλασιας επινεφριδιων που οφειλεται σε μερικη ελλειψη 21-υδροξυλασης εμφανιζονται στην παιδικη η εφηβικη ηλικια με σημεια υπερανδρογοναιμιας. Προσπαθουμε να αντιμετωπισουμε το προβλημα στις γυναικες με μεθοδους αισθητικες, με αντιανδρογονα ειτε με αντισυλληπτικα χαπια. Τα γλυκοκορτικοειδη τα χρησιμοποιουμε οταν οι αλλες λυσεις δεν ειναι αποτελεσματικες, η οταν προγραμματιζεται εγκυμοσυνη.
Η συγγενης υπερπλασια επινεφριδιων (CAH) ειναι μια ομαδα διαταραχων οπου μια βλαβη στην στεροειδογεννεση οδηγει σε υπερβολικη παραγωγη ACTH και υπερπλασια του φλοιου των επινεφριδιων. Το 90% των περιπτωσεων οφειλεται σε ανεπαρκεια της 21-υδροξυλασης που κωδικοποιειται απο το γονιδιο CYP21A2. Η ανεπαρκεια 21-υδροξυλασης μπορει να εμφανιστει σαν απωλεια αλατος, η εντονη αρρενοποιηση νωρις στην βρεφικη ηλικια και τοτε χρειαζεται αμεση υποστηριξη με γλυκοκορτικοειδη. Μπορει ομως να εμφανιστει και με ηπιοτερη μορφη αργοτερα στην παιδικη η στην εφηβικη ηλικια και η θεραπεια με γλυκοκορτικοειδη μπορει να μη χρειαζεται.
Η ανεπαρκει της 21-υδροξυλασης εχει 2 σημαντικες συνεπειες. Η πρωτη ειναι μειωμενη εκκριση γλυκο και αλατοκορτικοειδων. Η δευτερη ειναι υπερβολικη παραγωγη ανδρογονων. Στην μη κλασσικη μορφη η διαταραχη στην παραγωγη γλυκο και αλατοκορτικοειδων δεν δινει σημεια κλινικα και η διαγνωση γινεται μονο απο την περισσεια ανδρογονων. Οι ασθενεις με την σοβαρη μορφη εχουν λιγοτερο απο 10% της δραστικοτητας του ενζυμου. Στους ασθενεις με τη μη κλασσικη μορφη διατηρειται το 20-60% της δραστικοτητας του ενζυμου και εχουμε ηπιοτερη αυξηση ανδρογονων. Η μη κλασσικη μορφη εμφανιζεται με συχνοτητα 1 στις 1000 γεννησεις καυκασιων. Διαγιγνωσκεται πιο συχνα στις γυναικες γιατι η παραγωγη ανδρογονων δινει εντονα κλινικα σημεια. Μπορει να εμφανιστει σε αγορια και κοριτσια με πρωιμη εφηβαρχη. Ειναι το 4-37% των παιδιων που εμφανιζονται ετσι. Ορισμενα παιδια δειχνουν γρηγορη αναπτυξη και προχωρημενη οστικη ηλικια. Δεν φαινεται να υπαρχει κινδυνος κοντου αναστηματος. Τα κοριτσια εμφανιζονται με υπερτριχωση, ολιγομηνορροια και ακμη, μια κλινικη εικονα που θυμιζει συνδρομο πολυκυστικων ωοθηκων. Σε ολους τους εφηβους με τα σημεια αυτα θα πρεπει να μετραμε 17-ΟΗ-προγεστερονη. Υπογονιμοτητα εμφανιζεται σε 12% των γυναικων με το προβλημα.
Συμπτωματα και σημεια μη κλασσικης μορφης:
Προωρη εφηβαρχη-Γρηγορη αναπτυξη-Ψηλο αναστημα-Ανδρογονοεξαρτωμενη αναπτυξη τριχων-Ακμη-Διαταραχη κυκλου-Απωλεια τριχωτου κεφαλης στην ενηλικη ζωη-Υπογονιμοτητα.
Η μη κλασσικη μορφη εχει ποικιλλες κλινικες μορφες, που εχουν σχεση και με τον μεταβολισμο των ανδρογονων και με την ευαισθησια στα ανδρογονα.
Χρειαζεται καλο ιστορικο: Εμμηνος ρυση, καθορισμος υπερτριχωσης συμφωνα με το Ferriman–Gallwey score, ελεγχος γεννητικων οργανων, βαρος, υψος, BMI, δοκιμασια synacthen για να εξασφαλιστει οτι δεν χρειαζεται υποκατασταση με γλυκοκορτικοειδη. Ελεγχονται ηλεκτρολυτες, αλδοστερονη και δραστικοτητα ρενινης. Μετρηση ανδρογονων Δ4 ανδροστενδιονης και τεστοστερονης και 17-ΟΗ-προγεστερονη πριν και μετα διεγερση με ACTH. Αναλυση του γονιδιου CYP21 επιβεβαιωνει την διαγνωση.
Οι ανδρες με μη κλασσικη μορφη ειναι συνηθως ασυμπτωματικοι και δεν χρειαζονται θεραπεια. Στις γυναικες ο στοχος ειναι να βελτιωθουν τα κλινικα σημεια.
Σε ηπια συμπτωματα δεν χρειαζεται αγωγη. Περιστασιακα και εφ οσον δημιουργηθει προβλημα αντιμετωπιζεται αισθητικα.
Η χρησιμοτητα των γλυκοκορτικοειδων ειναι οτι καταστελλουν την παραγωγη ACTH και σε συνεχεια την παραγωγη ανδρογονων απο τα επινεφριδια. Στα παιδια προεφηβικης ηλικιας δινεται κορτιζονη 2-3 φορες ημερησιως με πολλη προσοχη για να μην επηρεαστει η φυσιολογικη αναπτυξη του παιδιου. Οι ενηλικες αντιμετωπιζονται με δεξαμεθαζονη η πρεδνιζολονη.
Οι ανδρες με μη κλασσικη μορφη συνηθως δεν εχουν προβλημα υπογονιμοτητας. Στις γυναικες σε ποσοστο 12% παρουσιαζεται προβλημα ομως μετα τη θεραπεια με υδροκορτιζονη στο 70% εχουμε τακτικη εμμηνο ρυση, μειωμενα επιπεδα τεστοστερονης και εγκυμοσυνη. Στις γυναικες αυτες υπαρχει υψηλοτερο ποσοστο αποβολων.
Το μειονεκτημα της μακροχρονιας θεραπειας με γλυκοκορτικοειδη ειναι οτι μπορει να παρουσιαστει καταστολη των επινεφριδιων. Αρα ο στοχος της θεραπειας ειναι να ελεγχει τα επιπεδα των ανδρογονων, χωρις να προκυπτουν προβληματα απο υπερκορτιζολαιμια οπως μειωμενη οστικη πυκνοτητα, αυξημενος καρδιαγγειακος κινδυνος, μεταβολικο συνδρομο, διαβητης τυπου 2. Η ισορροπια ειναι ιδιαιτερα δυσκολη και προτεινονται εναλλακτικες θεραπειες, οπως τα αντισυλληπτικα χαπια. Η απο του στοματος χορηγηση τους αυξανει τα επιπεδα SHBG και μειωνει τα επιπεδα των ελευθερων ανδρογονων, μπορει να μειωσει την υπερτριχωση αλλα μπορει να προκαλεσει αιμορραγιες.
Τα αντιανδρογονα οπως η κυπροτερονη, η σπειρονολακτονη και η φλουταμιδη ειναι ανταγωνιστες του υποδοχεα ανδρογονων. Μπορει να μειωσουν σημαντικα την υπερτριχωση, ομως η φλουταμιδη ειναι ηπατοτοξικη, και η σπειρονολακτονη προκαλει πολυμηνορροια. Ετσι θα πρεπει να δοθουν μαζι με αντισυλληπτικα.Η συνδυασμενη θεραπεια φαινεται οτι βοηθα.
Επομενως εφηβοι με μη κλασσικη μορφη συγγενους υπερπλασιας θα πρεπει να αντιμετωπιζονται βασει της κλινικης τους εικονας. Αυτο μπορει να σημαινει μονο αισθητικη αντιμετωπιση, γλυκοκορτικοειδη, αντισυλληπτικα η /και αντιανδρογονα. Ασθενεις που φαινεται οτι μπορει να αναπτυξουν συνδρομο πολυκυστικων ωοθηκων παρακολουθουνται τακτικα.Η θεραπεια με γλυκοκορτικοειδη συνισταται σε ολους τους ασθενεις που επιθυμουν εγκυμοσυνη. Ο κλινικος γιατρος πρεπει να εξατομικευει την αντιμετωπιση των ασθενων αυτων και να μπορει να συμβουλευει σχετικα με την δυνατοτητα και τους περιορισμους των διαφορων μορφων θεραπειας.

Μεταμοσχευση ανθρωπινων παγκρεατικων νησιδιων

Η μεταμοσχευση νησιδιων παγκρεατος ειναι μια πολλα υποσχομενη θεραπεια για τον διαβητη τυπου 1. Ηταν επανασταση το πρωτοκολλο Edmonton το 2000 που αρχισε μεταμοσχευση νησιδιων. Ομως μακροπροθεσμα η λειτουργια των νησιδιων δεν ηταν τοσο επιτυχης. Μετα απο 2 χρονια το μεγαλυτερο ποσοστο των ασθενων επανηλθε στην ινσουλινη και στα 5 χρονια επανηλθε το 90%.
Τα ακριβη αιτια της αποτυχιας μενει να προσδιοριστουν ( ισως υψηλη μεταβολικη πιεση ειτε αυτοανοασια). Η συντριπτικη πλειοψηφια των νησιδιων χανονται κατα την περιοδο αμεσως μετα τη μεταμοσχευση . Τα τελευταια χρονια εχει σημειωθει προοδος. Η ερευνα εχει επικεντρωθει στην ανακαλυψη παραγοντων που συντελουν στην επιτυχια η αποτυχια της μεταμοσχευσης.
Ενας σημαντικος παραγοντας ειναι το σημειο της μεταμοσχευσης. Στην πλειονοτητα των περιπτωσεων μεταμοσχευση επιτυγχανεται με την εγχυση των νησιδιων στο ηπαρ μεσω της πυλαιας φλεβας.
Επαρκεια των αγγειων: Στην ιδανικη περιπτωση η περιοχη μεταμοσχευσης θα επρεπε να επιτρεπει την αμεση αγγειωση του ιστου σε οσο το δυνατον μικροτερο χρονικο διαστημα.Σε μελετες που εχουν γινει σε τρωκτικα το ηπαρ ανταποκρινεται στην απαιτηση αυτη.Ομως οι νησιδες των τρωκτικων ειναι σχετικα μεγαλες σε σχεση με τις ηπατικες φλεβες. Το μεγεθος των νησιδων στα τρωκτικα ειναι 100-350 μm ενω η ηπατικη φλεβα εχει περιπου 500 μm διαμετρο. Ετσι τα νησιδια λογω μεγεθους παγιδευονται στις ηπατικες φλεβες και προκαλουν τοπικα θρομβωση και  εναρξη της διαδικασιας επαναγγειωσης. Η επαναγγειωση και η ενσωματωση τους στο ηπαρ χρειαζεται αρκετες ημερες. Στους ανθρωπους η κατασταση ειναι διαφορετικη. Οι νησιδες εχουν μεγεθος 100-200 μm και η ηπατικη φλεβα διαμετρο 10 mm. Ειναι πιο δυσκολο να παγιδευτουν και να προκαλεσουν νεοαγγειωση. Ετσι λογω της ισχαιμιας χανεται σημαντικος αριθμος νησιδιων. 
Χαμηλη ταση οξυγονου στο ηπαρ: Ακομα και στα τρωκτικα οπου η διαδικασια αγγειωσης ειναι γρηγορη , το 50% των νησιδιων χανονται λογω της υποξιας πριν αναπτυχθουν τα νεα αγγεια. Επισης λογω της υποξιας κινητοποιουνται οι κυτοκινες της φλεγμονης δηλ. η ιντερφερονη-γ (IFN-γ), ο παραγοντα νεκρωσης των ογκων-α (TNF-α), και ιντερλευκινη (IL )-1β που βλαπτουν τα νησιδια. Επιπλεον τα ανθρωπινα β-κυτταρα σε συνθηκες υποξιας μετατρεπονται απο επιθηλιακα σε μεσεγχυματικα με αποτελεσμα προοδευτικη ινωση. Ολα αυτα μπορει να επηρεασουν την επαρκη εμφυτευση στο ηπαρ.
Φλεγμονωδης αντιδραση και αυτοανοσια στο ηπαρ: Υπαρχει μια αμεση θρομβωτικη αντιδραση με την επαφη των νησιδιων με το συστημα ιστοσυμβατοτητας. Ενεργοποιειται το συστημα πηξης και το συστημα του συμπληρωματος με αποτελεσμα να προσκολλωνται αιμοπεταλια στα νησιδια. Τα αιμοπεταλια δημιουργουν ινωδη ιστο και παγιδευουν τα νησιδια μεσα σε θρομβους. Αν και αυτο μπορει να βοηθησει στην νεοαγγειωση, ωστοσο μπορει να προσελκυσει ουδετεροφιλα και μονοκυτταρα. Ολα αυτα δημιουργουν φλεγμονωδη αντιδραση. Γινονται μελετες για επικαλυψη των νησιδιων με αντιπηκτικους παραγοντες η στατινες. Επισης με τις κυτοκινες και τις χημειοκινες τροποποιειται η ανοσολογικη απαντηση του ηπατος. Κινητοποιουνται natural killer cells, μονοκυτταρα, μακροφαγα, κοκκιοκυτταρα, και δενδριτικα κυτταρα (κυτταρα Kupffer) που μεταναστευουν σε τραυματισμενα νησιδια και συμβαλλουν στην καταστροφη τους. Εχει βρεθει αυξημενη παραγωγη αντισωματων, αλλα η απορριψη του μοσχευματος μπορει να συμβει και χωρις αυτα, γεγονος που υποδηλωνει οτι η αυτοανοση αντιδραση δεν ειναι ενας κρισιμος παραγοντας. Το ηπαρ περιεχει πολλα natural killer cells που παραγουν μεγαλες ποσοτητες των κυτοκινων οπως η IL-4, IL-10, IL-5, ΙΡΝ-γ και ΤΝΡ-β. Αυτες οι κυτοκινες ενεργοποιουν CD4 Τ-βοηθητικα κυτταρα 1, τα CD8 κυτταροτοξικα Τ-κυτταρα και τα κυτταρα του ανοσοποιητικου συστηματος.  Αυτη η ανοσολογικη αποκριση μπορει να ειναι υπευθυνη για σημαντικες βλαβες στα νησιδια.
Εχουν χρησιμοποιηθει υψηλες δοσεις ανοσοκατασταλτικων, που ομως μπορει να δρουν τοξικα γιατι επεμβαινουν στην νεοαγγειωση.
Εχουν ερευνηθει και αλλα σημεια για μεταμοσχευση οπως παγκρεας, γαστρικος βλενογοννος, γραμμωτοι μυες, περιτοναιο, επιπλουν , μυελος των οστων, νεφροι, λεμφαδενες, σπληνας. Θεωρητικα το παγκρεας θα μπορουσε να ειναι ενα σημειο καταλληλο για μεταμοσχευση, οπου μελετες σε τρωκτικα δειχνουν επαρκη μεταβολισμο γλυκοζης και μειωμενη φλεγμονη και ινωση. Ομως η μεταμοσχευση στο παγκρεας ειναι μια επεμβατικη διαδικασια , με υψηλο κινδυνο παγκρεατιτιδας. Στον γαστρικο βλενογοννο υπαρχει γρηγορη επαναγγειωση λογω πυκνου αγγειακου δικτυου, και ειναι ευκολη η προσβαση. Αναμενονται αποτελεσματα στην κλινικη πραξη. Η μεταμοσχευση στους γραμμωτους μυες και στο επιπλουν δεν ειχε καλα αποτελεσματα παρα τα πλεονεκτηματα.  Η μεταμοσχευση κατω απο την καψα του νεφρου ειναι επεμβατικη και ενεχει κινδυνους, ενω αναμενονται κλινικες μελετες απο τον μυελο των οστων. Οι λεμφαδενες εχουν απορριφθει γιατι ειναι το κεντρο του ανοσοποιητικου συστηματος , οπως και ο σπληνας λογω μεγαλου αριθμου λεμφοκυτταρων που περιεχει. Εχουν μελετηθει και οφθαλμοι, ορχεις, και θυμος αλλα εχουν κριθει ακαταλληλα λογω ζωτικοτητας και μικρου μεγεθους των οργανων.
Επομενως στο ανθρωπινο σωμα δεν υπαρχει σημειο που να αποτελει ιδανικο περιβαλλον για τη μεταμοσχευση νησιδιων. Προταθηκε λοιπον απο το 1996 να εμφυτευονται νησιδες κατω απο το δερμα η μεσα στην περιτοναικη κοιλοτητα μεσα σε συσκευες υποστηριξης. Οι συσκευες περιεχουν κολλαγονο, παραγοντα αναπτυξης ινοβλαστων και αγγειακο παραγοντα αναπτυξης ενδοθηλιου. Ολα αυτα βοηθουν στην νεοαγγειωση και εξασφαλιζουν την παρατεταμενη επιβιωση, ομως εχουν ελαττωμενη εκκριση ινσουλινης πιθανοτατα λογω απωλειας νησιδιων αμεσως μετα την μεταμοσχευση.
 Μια μαλλον νεα προσεγγιση ειναι η  τοποθετηση-διασπορα ενος τεχνητου τρισδιαστατου βιοπολυμερους που μιμειται το μικροπεριβαλλον του παγκρεατος . Βελτιωνει τη βιωσιμοτητα, εμποδιζει την αμεση εκθεση στο αιμα και την αναπτυξη φλεγμονης , επιτρεπει την τοπικη χορηγηση ανοσοκαταστολης , επιτρεπει την επαρκη ανιχνευση γλυκοζης και την απελευθερωση ινσουλινης. Αναμενεται η εφαρμογη του στην κλινικη πραξη. Υπαρχουν πολλα προβληματα που πρεπει να λυθουν γιατι θα πρεπει να συνδυαζει ελαχιστη επαγωγη του ανοσοποιητικου συστηματος, την ταχεια επαναγγειωση, επαρκη αισθηση γλυκοζης και απελευθερωση της ινσουλινης, καθως και ευκολη προσβασιμοτητα. Αυτο μπορει να οδηγησει σε σημαντικη μειωση της απωλειας των νησιδιων. Γινεται σημαντικη ερευνα. Ωστοσο, τα χαρακτηριστικα των διαφορων βιοπολυμερων πρεπει να διερευνηθουν περαιτερω για να εξασφαλιστει οτι το πολυμερες δεν θα αλληλεπιδρα με τη λειτουργια των νησιδιων η δεν θα ειναι τοξικο για τα νησιδια. Το να βρεθει μια νεα θεση μεταμοσχευσης ειναι παρα πολυ σημαντικο για την επιτυχη θεραπεια των διαβητικων ασθενων τύπου 1.

Δυσλειτουργια επινεφριδιων σε βαρεως πασχοντες ασθενεις.

Η βαρεια νοσος προκαλει σοβαρο stress στον ασθενη και κινητοποιει τον αξονα υποθαλαμου-υποφυσης-επινεφριδιων. Επιπλεον η αυξηση της ACTH εκτος απο την αυξηση της κορτιζολης προκαλει και δομικες αλλαγες στα επινεφριδια (υπερτροφια-υπερπλασια). Σε ατομα που εχουν αποβιωσει απο σοβαρη νοσο τα επινεφριδια στην αυτοψια ειναι μεγαλα σε μεγεθος και γεματα λιπος. Οι ασθενεις με βαρεια νοσο μπορει να παρουσιασουν υποταση, σηψη η και το συνδρομο συστηματικης φλεγμονωδους αντιδρασης. Η επινεφριδιακη ανεπαρκεια σε αυτους μπορει να οφειλεται σε αιμορραγια η νεκρωση των επινεφριδιων, αν και οι περισσοτεροι παρουσιαζουν δυσλειτουργια του αξονα υποθαλαμου-υποφυσης-επινεφριδιων που ειναι παροδικη και αναστρεψιμη. Τα κριτηρια για να καθορισουμε ποτε ο ασθενης εχει επαρκη επινεφριδιακη απαντηση στο stress ειναι αυθαιρετα, ομως πολλοι ασθενεις χρειαζονται υποκατασταση με γλυκοκορτικοειδη.
Αν και το σοβαρο stress ενεργοποιει τον αξονα μπορει να συμβει αποσυνδεση μεταξυ ACTH και κορτιζολης και να εχουμε χαμηλα επιπεδα ACTH και αυξημενα επιπεδα κορτιζολης. Η αιτια ειναι ασαφης. Μπορει να εμπλεκονται κυτοκινες και κυριως η ιντερλευκινη-6 και ο παραγοντας νεκρωσης TNP-a που ειναι αυξημενα στη συστηματικη φλεγμονη.
Ποιοι ειναι λοιπον οι μηχανισμοι δυσλειτουργιας των επινεφριδιων σε βαρεια νοσο;
Εχει δημοσιευτει μελετη στην οποια εχει δοθει κορτιζολη και κορτιζονη σε ασθενεις σε μοναδα εντατικης θεραπειας και σε αντιστοιχους μαρτυρες. Στη συνεχεια μετρηθηκε σεσημασμενη και μη σεσημασμενη κορτιζολη, κορτιζονη και μεταβολιτες και φανηκε οτι η μειωση του μεταβολισμου της κορτιζολης συνεβαλε σημαντικα στην αυξηση των επιπεδων της στον ορρο σε ασθενεις βαρεως πασχοντες. Δεν εδειξε τον μηχανισμο υπερεκκρισης κορτιζολης στους ασθενεις αυτους , παρα την παρουσια χαμηλης ACTH. Ασθενεις με γενικευμενη φλεγμονη εχουν αυξημενη παραγωγη κορτιζολης. Εχουν χαμηλα επιπεδα cortisol binding protein και ετσι αυξανεται η ελευθερη κορτιζολη. Επισης υπαρχει η υποθεση οτι η ολικη κορτιζολη πλασματος δεν αντιστοιχει στην βιοδιαθεσιμη κορτιζολη στους ιστους.Οι κυτοκινες της φλεγμονης επαγουν την αρνητικη β-ισομορφη του υποδοχεα των γλυκοκορτικοειδων με αποτελεσμα να μειωνεται η δραση των ορμονων. Ακομα υπαρχουν ενδειξεις για ενδοθηλιακη δυσλειτουργια του αγγειοβριθους επινεφριδιου που οδηγει σε αναστρεψιμη επινεφριδιακη ανεπαρκεια.
Συμπερασματικα πολλες αλλαγες συμβαινουν στην ομοιοσταση της κορτιζολης σε βαρεως πασχοντες ασθενεις. Δηλαδη διεγερση επινεφριδιων απο κυτοκινες, καταστολη ACTH, αλλαγες στην κατανομη της κορτιζολης και πιθανως ενδοθηλιακη βλαβη. Ολες αυτες οι αλλαγες συμβαλλουν στην λειτουργικη ανεπαρκεια των επινεφριδιων.

Αυτοανοσια θυρεοειδους και πολυαδενικα ενδοκρινικα συνδρομα

Η αυτοανοση θυρεοειδιτιδα ειναι παραδειγμα αυτοανοσιας που κατευθυνεται σε συγκεκριμενο οργανο στοχο. Ομως η οφθαλμοπαθεια, καποιες σπειραματοπαθειες, το μυξοιδημα και η αμφιλεγομενη Hashimoto εγκεφαλοπαθεια δειχνουν οτι οι αυτοανοσες θυρεοειδοπαθειες εχουν και εξωθυρεοειδικες εκδηλωσεις.
Επιπλεον η αυτοανοση θυρεοειδιτιδα μπορει να συνοδευεται απο αλλα ενδοκρινικα νοσηματα. Ετσι εχουμε τα πολυενδοκρινικα αυτοανοσα συνδρομα: το σπανιο νεανικο συνδρομο τυπου 1 και το συνηθεστερο των ενηλικων τυπου 2. Πολλες απο τις εκδηλωσεις των συνδρομων δεν αφορουν σε ενδοκρινη οργανα. Εδω θα εστιασουμε στην θυρεοειδοπαθεια που παρατηρειται στα πολυενδοκρινικα συνδρομα.
Πολυενδοκρινικο συνδρομο τυπου 1
Συχνοτητα <1/100000 κατοικους/ανα ετος. Μεταβιβαζεται γενετικα με αυτοσωματικο υπολλειπομενο χαρακτηρα. Οι γονεις ειναι ασφαλεις αλλα η νοσος εμφανιζεται κλινικα σε 1 απο τα 4 παιδια. Η νοσος αναφερθηκε πρωτη φορα το 1929, περιγραφηκε το 1956 με την κλασικη τριαδα: ανεπαρκεια επινεφριδιων-υποπαραθυρεοειδισμος-μονιλιαση. Το 1994 εγινε πιο αναλυτικη περιγραφη και αναφορα σε εκτοδερμικη δυστροφια και εγινε συσχετιση με μεταλλαξη στο χρωμοσωμα 21. Τελικα η νοσος σχετιστηκε με μεταλλαξη του γονιδιου AIRE, στο μακρυ σκελος του χρωμοσωματος 21 στο εξονιο 14. Το γονιδιο AIRE κωδικοποιει την πρωτεινη AIRE. Η πρωτεινη AIRE ειναι μεταγραφικος παραγοντας που εκφραζεται στο θυμο, τον σπληνα, τους λεμφαδενες, τα μονοκυτταρα και τα CD4 λεμφοκυτταρα. Παρεμβαινει στη ρυθμιση του ανοσοποιητικου. Η ελαττωση της στον θυμο επιτρεπει την παραγωγη αντιδραστικων λεμφοκυτταρων που στρεφονται εναντιον πρωτεινων. Η πρωτεινη  AIRE επηρεαζει την αντιδραση σε μικροβιακους παραγοντες και κυριως μυκητες. Η AIRE ανεπαρκεια επηρεαζει την ενδοκυτταρικη επικοινωνια μεταξυ μονοκυτταρων και Τ βοηθητικων κυτταρων. Επισης εμφανιζονται αντισωματα εναντιον της ιντερλευκινης 17 και 22 , οι οποιες ειναι υπευθυνες για την προστασια απο τις μυκητιασεις.
Τα κυρια χαρακτηριστικα του συνδρομου ειναι μυκητιαση κυριως στη στοματικη κοιλοτητα και στον γαστρεντερικο σωληνα που εμφανιζεται νωρις  και που υποχωρει με αντιμυκητιασικα φαρμακα. Συχνα εμφανιζονται ωτιτιδες. Ο υποπαραθυρεοειδισμος που εμφανιζεται στα 2/3 των ασθενων μπορει να ειναι η πρωτη εκδηλωση και αντιμετωπιζεται με ασβεστιο και βιταμινη D. Οι ασθενεις θα πρεπει να ενημερωνονται για την πιθανοτητα επινεφριδικης ανεπαρκειας, που μερικες φορες μπορει να ειναι επικινδυνη. Σακχαρωδης διαβητης εμφανιζεται σε 1 απο τους 5 ασθενεις. Υπογοναδισμος εμφανιζεται κυριως στις γυναικες. Συχνα εμφανιζονται λευκη, αλωπεκια και δυσαπορροφηση και εχει αναφερθει προοδευτικη ατροφια σπληνος. Αυτοανοση θυρεοειδιτιδα εμφανιζεται σπανια στο πολυενδοκρινικο συνδρομο τυπου 1 με συχνοτητα μεχρι 13% και μεση ηλικια εμφανισης τα 26 χρονια.
Πολυενδοκρινικο συνδρομο τυπου 2
Συχνοτητα 4-5/100000 κατοικους. 3 φορες πιο συχνο σε γυναικες. Συνηθως 3η - 4η δεκαετια της ζωης. Φαινεται οτι κληρονομειται με αυτοσωματικο επικρατουντα χαρακτηρα, αλλα επηρεαζουν και περιβαλλοντικοι παραγοντες οπως λοιμωξεις, φαρμακα και stress. Μια ανισορροπια μεταξυ αντιδραστικων και ρυθμιστικων λεμφοκυτταρων ειναι ο καθοριστικος παραγοντας στα πολυενδοκρινικα συνδρομα. Ενας υποπλυθησμος Τ λεμφοκυτταρων αναγνωριζει πρωτεινες σε οργανα στοχους. HLA αλληλια προσδιοριζουν ειδικους στοχους σε ιστους. Β λεμφοκυτταρα κινητοποιουνται απο τα Τ λεμφοκυτταρα και παραγουν αντισωματα. Επισης τα Τ λεμφοκυτταρα προκαλουν κυτταρικη βλαβη. Εχει βρεθει συμμετοχη ενος γονιδιου που κινητοποιει κυτταροτοξικα Τ λεμφοκυτταρα και το οπoιο βρισκεται στο χρωμοσωμα 2q33, το οποιο σχετιζεται με γενετικα καθορισμενη παραγωγη αντιθυρεοειδικων αντισωματων.
Τα κυρια χαρακτηριστικα του συνδρομου ειναι αυτοανοση θυρεοειδιτιδα, διαβητης, Addison, ανεπαρκεια ωοθηκων, λευκη, αλωπεκια και κακοηθης αναιμια. Ανεπαρκεια ορχεων ειναι σπανια. Η καταστροφη των κυτταρων προηγειται χρονικα απο την κλινικη εκδηλωση του συνδρομου. Στο μεσοδιαστημα αυτο μπορουν να ανιχνευτουν αντισωματα. Το 70% των ασθενων με Addison εχουν αυτοανοση θυρεοειδιτιδα. Στην κλινικη πραξη θα πρεπει να προσεχουμε πιθανους συνδυασμους διαβητη και Addison, και διαβητη και υπουποφυσισμου γιατι οι ασθενεις εχουν μεγαλυτερη πιθανοτητα υπογλυκαιμιας. Θα πρεπει να ελεγχουμε για πιθανη ανεπαρκεια GH. Στον υποθυρεοειδισμο χρειαζεται μικροτερη δοση ινσουλινης. Επειδη η θυροξινη αυξανει την καθαρση κορτιζολης, διορθωση του υποθυρεοειδισμου μπορει να προκαλεσει επινεφριδικη κριση σε ασθενεις με υποκλινικη ανεπαρκεια επινεφριδιων. Τελος αυξημενα επιπεδα TSH ειναι συνηθη σε ασθενεις με ανεπαρκεια επινεφριδιων και μπορουν να αποκατασταθουν με υποκατασταση υδροκορτιζονης. Η νοσος Grave's συνυπαρχει με διαβητη σε ποσοστο 3% και θα πρεπει να την σκεφτουμε σε απορυθμιση Addison. Στους συγγενεις ασθενων με τυπου 2 συνδρομο βρισκεται αυτοανοση θυρεοειδιτις σε ποσοστο 7%. Δεν απαιτειται γενετικος ελεγχος γιατι το συνδρομο ειναι πολυγονιδιακο και πολυπαραγοντικο.
Η θυρεοειδικη νοσος ειναι αρκετα σπανια στο συνδρομο τυπου 1 και η συχνοτερη ανοσολογικη διαταραχη στο συνδρομο τυπου 2. Μπορει να εμφανιστει σαν ατροφια θυρεοειδους , βρογχοκηλη, Grave's, ασυμπτωματικη αυτοανοση θυρεοειδιτις κλπ. Η προγνωση σε ολες αυτες τις παθησεις ειναι λιγοτερο η περισσοτερο καλη. Ομως ο βαθμος του υπερ η υποθυρεοειδισμου μπορει να επηρεασει την πορεια αλλων ενδοκρινικων νοσηματων που ισως συνυπαρχουν. Ετσι η εκτιμηση της σοβαροτητας της αυτοανοσης θυρεοειδικης νοσου μπορει να βοηθησει στην αξιολογηση των θεραπευτικων επιλογων που εχουμε σε σχεση με τα πιθανα συνοδα ενδοκρινικα νοσηματα.

Τυχαιωμα επινεφριδιων

Το τυχαιωμα ειναι μαζα στο επινεφριδιο που ανακαλυπτεται τυχαια σε απεικονιση που γινεται για αλλο λογο. Η μεση συχνοτητα τους ειναι 2.3%, χωρις σημαντικη διαφορα στα 2 φυλα. Η συχνοτητα αυξανεται με την ηλικια, απο <1% σε νεαρα ατομα, εως 3% στην ηλικια των 50 ετων και >15% σε ατομα >70 ετων. Ειναι ελαφρως πιο συχνα στο ΔΕ επινεφριδιο.
Οι ερωτησεις ειναι: Ειναι καλοηθες η κακοηθες; Ειναι ορμονικα ενεργο; Ποιες ειναι οι ενδειξεις για χειρουργειο; Ειναι δυνατον ενα αδενωμα ανενεργο και γινει ενεργο; Ποια εναι η παρακολουθηση; Ποια εναι η νοσηροτητα και θνητοτητα του υποκλινικου υπερκορτιζολισμου; Ποια ειναι η νοσηροτητα και θνητοτητα των ανενεργων αδενωματων;
Η προκληση ειναι να ξεχωρισουμε καλοηθεις μαζες, απο κακοηθεια η ορμονοεκκριτικα αδενωματα που χρηζουν θεραπειας.
Η πιθανοτητα επινεφριδιακου καρκινωματος ειναι 1,2-12% σε διαφορες μελετες. Η σταδιοποιηση του ογκου ειναι βασικη για την προγνωση, αλλα η 5ετης επιβιωση ειναι φτωχη 37-47%. Ενα ποσοστο εχει μετασταση στα επινεφριδια απο αλλους πρωτοπαθεις ογκους-πνευμονα, μαστου, νεφρου, παχεος εντερου, μελανωματος η λεμφωματος. Στους ογκολογικους ασθενεις οι μεταστασεις στα επινεφριδια ειναι συχνες και συνηθως αμφοτεροπλευρες. Μπορει να προτεινουμε FNA αφου αποκλεισουμε φαιοχρωμοκυττωμα. Αλλα τυχαιωματα μπορει να ειναι κυστεις, μυελολιπωματα, αιματωματα η γαγγλιονευρωματα.
Απεικονιση επινεφριδιων με C/T η MRI ειναι βασικη εξεταση. Τα καλοηθη αδενωματα εχουν σημαντικη περιεκτικοτητα σε λιπος. Ενα οριο που χρησιμοποιειται ειναι η ενταση του σηματος στην C/T . Ενταση <10 HU ειναι ενδεικτικη αδενωματος. Η συνηθης εικονα της καλοηθειας στην αξονικη ειναι μια μικρη σρογγυλη μαζα, με σαφη ορια και υψηλη περιεκτικοτητα σε λιπος. Η κακοηθεια ειναι συνηθως μεγαλυτερη σε μεγεθος >4-6 εκ, ανομοιογενης λογω αιμορραγιας η νεκρωσης, με αποτιτανωσεις και διηθηση των γυρω ιστων.Αναλογα ευρηματα υπαρχουν και στην MRI . Σπινθηρογραφημα των επινεφριδιων δεν χρησιμοποιειται διαγνωστικα λογω χρονοβορας διαδικασιας (χρειαζεται σαρωση >5-7 ημερες) και υψηλης ακτινοβολιας. Χρησιμοποιειται το MIBG σε υπονοια φαιοχρωμοκυττωματος. Η PET/CT ειναι χρησιμη στη διαφορικη διαγνωση καλοηθους απο κακοηθη μαζα. Συγκρινεται η προσληψη απο τα επινεφριδια με την ηπατικη. Υψηλη επινεφριδιακη προσληψη ειναι σημειο κακοηθειας.
Στα αδενωματα θα πρεπει να αποκλεισουμε πιθανοτητα φαιοχρωμοκυττωματος, υπερκορτιζολαιμιας και υπεραλδοστερονισμου.
Το 4-7% των τυχαιωματων εινα υποκλινικα φαιοχρωμοκυττωματα. Το 30% των φαιοχρωμοκυττωματων ανακαλυπτεται τυχαια. Οι κλινικες εκδηλωσεις ποικιλλουν. Καποιοι ασθενεις ειναι ασυμπτωματικοι. Αλλοι μπορει να παρουσιασουν κεφαλαλγια, υπερτασικη κριση, εφιδρωση, αισθημα παλμων. Ακομα και το υποκλινικο φαιοχρωμοκυττωμα μπορει να αποβει μοιραιο. Μετραμε μετανεφρινες και κατεχολαμινες πλασματος και ουρων 24ωρου. Οι μετανεφρινες πλασματος εχουν υψηλη ευαισθησια αλλα σχετικα χαμηλη ειδικοτητα (77%) και επιπλεον η συγκεντρωση τους στο αιμα ειναι 2000 φορες χαμηλοτερη απο τη συγκεντρωση των ουρων. Μετα απο προσφατες μελετες εχει φανει οτι η μετρηση και των δυο ειναι η καλυτερη προσεγγιση.
Ο πρωτοπαθης υπεραλδοστερονισμος ειναι η συνηθεστερη αιτια θεραπευσιμης υπερτασης και το 10% των αιτιων υπερτασης. Σε ασθενεις με τυχαιωμα η πιθανοτητα πρωτοπαθους υπεραλδοστερονισμου ειναι 1,5-7%. Ειναι συνηθως μικροι ογκοι και μπορει να μη φανουν σε ΥΗΓ. Επιπλεον πολλοι ασθενεις ειναι νορμοκαλιαιμικοι (40%). Ελεγχος για πρωτοπαθη υπεραλδοστερονισμο γινεται σε ολους τους ασθενεις με τυχαιωμα επινεφριδιων αν εχουν υπερταση ειτε υποκαλιαιμια. Η καλυτερη εξεταση ειναι to ratio ARR δηλαδη ο λογος πρωινης αλδοστερονης σε ng/mg με τη δραστηριοτητα της ρενινης πλασματος PRA ng/ml/h. Το διαγνωστικο οριο που χρησιμοποιειται ειναι το 20-50. Ο λογος θα πρεπει να μετραται με φυσιολογικα επιπεδα καλιου γιατι η υποκαλιαιμια επηρεαζει την εκκριση αλδοστερονης. Επιπλεον δεν επηρεαζεται απο αντιυπερτασικα, εκτος απο ανταγωνιστες του υποδοχεα των αλατοκορτικοειδων και υψηλες δοσεις διουρητικων που θα πρεπει να εχουν διακοπει τουλαχιστον για 6 εβδομαδες. Απο πρακτικη αποψη οταν το PRA ειναι μη ανιχνευσιμο σε ατομα που παιρνουν αναστολεις του μετατρεπτικου ενζυμου, ανταγωνιστες των υποδοχεων αγγειοτενσινης και διουρητικα υπαρχει ισχυρη υποψια πρωτοπαθους υπεραλδοστερονισμου. Β-blockers καταστελλουν την εκκριση ρενινης αλλα και αλδοστερονης. Αναστολεις διαυλων ασβεστιου και α-blockers εχουν μικρη επιδραση και δεν επηρεαζουν τις μετρησεις. Ασθενεις με υψηλο ARR λογο θα πρεπει να υποβαλλονται σε επιπλεον εξετασεις. Συχνα χρειαζεται καθετηριασμος επιν. φλεβων για να εντοπισουμε την παραγωγη αλδοστερονης.
Πολλοι ασθενεις με τυχαιωματα εχουν ηπια αυξηση παραγωγης κορτιζολης. Το ποσοστο ποικιλλει απο 5-48% αναλογα με το πρωτοκολλο εργασιας και τα διαγνωστικα κριτηρια. Αναλογα με το βαθμο -τον χρονο εκκρισης κορτιζολης και την ευαισθησια του υποδοχεα των γλυκοκορτικοειδων οι κλινικες εκδηλωσεις μπορει να ειναι απο ηπιες που μπορει να διαφευγουν για πολλα χρονια μεχρι πληρως αναγνωρισιμο Cushing. O ορισμος του υποκλινικου Cushing ειναι τουλαχιστον 2 μη φυσιολογικα αποτελεσματα του αξονα υποθαλαμου-υποφυσης σε ασθενη με τυχαιωμα με η χωρις την κλινικη εικονα του συνδρομου. Αναζητουμε ηπια αυξηση κορτιζολης, απουσια καταστολης με μικρη δοση, αυξημενη κορτιζολη ουρων, χαμηλη ACTH πρωινη, απουσια ρυθμου κορτιζολης, αυξημενα επιπεδα κορτιζολης τη νυχτα, παθολογικη απαντηση στο CRH test. Το πιο ευαισθητο test ειναι η μικρη καταστολη με 1 mg δεξαμεθαζονης. Η τιμη της κορτιζολης που εχει οριστει απο την ενδοκρινολογικη εταιρεια μετα καταστολη ειναι το 1,8 mg/dl που αποκλειει αυτονομη παραγωγη κορτιζολης. Τιμη >5 mg/dl υποδεικνυει υποκλινικη υπερκορτιζολαιμια. Τιμες ενδιαμεσες απαιτουν επανελεγχο ειδικα σε ασθενεις παχυσαρκους, υπερτασικους με υπερτριχωση διαβητη και οστεοπορωση. Παχυσαρκια, αυξημενος λιπωδης ιστος, υπερταση, δυσανεξια στη γλυκοζη, δυσλιπιδαιμια και οστεοπορωση ειναι υψηλοτερα σε ασθενεις με αδενωματα επινεφριδιων με η χωρις κλινικη υπερκορκορτιζολαιμια. Οι ασθενεις αυτοι εχουν αυξημενο μεταβολικο η καρδιαγγειακο κινδυνο. Φαινεται οτι το συνδρομο Cushing ειναι συχνοτερο απο οτι πιστευουμε. Σε μελετες εχει βρεθει υπερκορτιζολαιμια σε 1-9% ασθενων με διαβητη η οστεοπορωση και τις περισσοτερες φορες υπαρχει αδενωμα επινεφριδιων.
Τα τυχαιωματα μπορει να μεγαλωσουν (26%), να μικρυνουν (4%) η να γινουν ορμονικα ενεργα (11%) Η πιθανοτητα να γινουν ορμονικα ενεργα φαινεται οτι ειναι μεγαλυτερη σε αδενωματα >3εκ.
Ο ελεγχος στα τυχαιωματα θα πρεπει να εξατομικευεται αναλογα με τα χαρακτηριστικα του αδενωματος (μεγεθος, απεικονιστικους χαρακτηρες, αμφω εντοπιση), τον ασθενη (ηλικια, φυλο)  το ιστορικο (καρκινος, κοκκιωματωδεις φλεγμονες, μυκητιασεις, φυματιωση, οικογενειακο ιστορικο, συνοδα νοσηματα) και τα αποτελεσματα μετρησης των ορμονων. Προτεινεται να επαναλαμβανεται η μετρηση σε υποπτα αδενωματα στους 3-6 μηνες και στα υπολοιπα αδενωματα στους 6-12 μηνες μετα την αρχικη εκτιμηση, και στη συνεχεια επανελεγχος καθε 3-5 χρονια.
Σε θετικα αποτελεσματα των ορμονικων εξετασεων γινονται επιπλεον δοκιμασιες και λαπαροσκοπικη επινεφριδεκτομη.
Προτεινεται επινεφριδεκτομη επισης αν η μαζα μεγαλωσει κατα 1 εκ και ανω, η αλλαξει χαρακτηρες. Οι ελεγχοι γινονται ανα ετος για τουλαχιστον 5 χρονια. Βεβαιως χρειαζεται προσοχη για να επιλεγουν οι ασθενεις με αυξημενο κινδυνο που απαιτουν τακτικη παρακολουθηση, απο αυτους που δεν διατρεχουν κινδυνο, και που αποτελουν την πλειοψηφια και που χρειαζονται απλουστερη παρακολουθηση.
                                                                                       Clinical Endocrinology And Metabolism
                                                                                                          Aυγουστος 2012

Προσεγγιση ασθενους με ολιγοσπερμια

Η ανδρικη υπογονιμοτητα επηρεαζει 1 στους 20 αντρες. Η ολιγοσπερμια ειναι μειωμενη ποσοτητα σπερματος που συνοδευεται απο κακη μορφολογια και κινηση και σημαινει ποιοτικα και ποσοτικα σφαλματα στην σπερματογεννεση. Σημαινει πυκνοτητα σπερματος <5η εκατοστιαια θεση σε σχεση με γονιμους αντρες. Το οριο που θεωρειται υπογονιμο εινα <13.5 εκατ./ml. Γονιμο θεωρειται το σπερμα με πυκνοτητα >48 εκατ./ml. H πυκνοτητα του σπερματος ειναι συναρτηση της παραγωγης του. Σπερμοδιαγραμμα θα πρεπει να γινεται τουλαχιστον 2 φορες συμφωνα με τις οδηγιες του παγκοσμιου οργανισμου υγειας.
Θα πρεπει λοιπον να εντοπιστει η αιτια και αν ειναι θεραπευσιμη να αποκατασταθει η γονιμοτητα.
Καλο ιστορικο αναπαραγωγικου συστηματος, εφηβεια, προηγουμενες επιτυχεις προσπαθειες για εγκυμοσυνη, λοιμωξεις γενν. οργανων, παρωτιτιδα, χειρ. επεμβασεις για κρυψορχια η συστροφη, συμπτωματα ανεπαρκειας ανδρογονων ειναι αυτα που ελεγχουμε. Χρειαζεται σχολαστικη ψηλαφηση οσχεου, καθορισμος ογκου ορχεων (συνηθως 15-35 ml), ελεγχος για κηλη.
Η πιθανοτητα καρκινου των ορχεων ειναι διπλασια στους υπογονιμους αντρες και 5-10 φορες μεγαλυτερη σε ιστορικο κρυψορχιας. Ορχεοπηξια στην πρωιμη παιδικη ηλικια μπορει να μειωσει τον κινδυνο καρκινου αλλα δεν τον εξαλειφει. Απαραιτητη η προσεκτικη εξεταση των ορχεων και βασικη η αυτοεξεταση.
Ελεγχουμε επισης αν υπαρχει συστηματικο νοσημα, κακοηθεια, χρηση φαρμακων και ναρκωτικων, επαγγελματικα νοσηματα και τροπος ζωης.
Μετραμε FSH, LH, Testosterone, PRL. H πυκνοτητα του σπερματος εχει αντιστροφη σχεση με την FSH του ορρου, αντικατοπτριζοντας την εκκριση ανασταλτινης απο τα κυτταρα Sertoli. H τιμη της FSH βοηθαει στη διακριση αποφρακτικης ολιγοσπερμιας (φυσιολογικη FSH ) απο μη αποφρακτικη (αυξημενη FSH). Μια τιμη FSH>8 IU/L σημαινει οτι η πιθανοτερη αιτια ολιγοσπερμιας ειναι πρωτοπαθης βλαβη της σπερματογεννεσης. Με τιμη FSH>12 η διαγνωση θεωρειται βεβαιη. Θα πρεπει να ξεχωρισουμε αν υπαρχει πληρης αποφραξη. Κλινικες ενδειξεις ειναι λοιμωξη γενν. οργανων στο ιστορικο, φυσιολογικος ογκος ορχεων, ανωμαλια της επιδιδυμιδας, χαμηλη κινητικοτητα σπερματος και φυσιολογικη FSH. Η διακριση της πληρους αποφραξης απο πρωτοπαθη βλαβη στης σπερματογεννεσης ειναι σημαντικη γιατι η πληρης αποφραξη μπορει να αποκατασταθει χειρουργικα. Ενας στους δεκα υπογονιμους αντρες εχουν βιοχημικη ενδειξη ανεπαρκειας ανδρογονων, δηλαδη LH > 5η εκατ. θεση και Testosterone < 5η εκατ. θεση σε σχεση με γονιμους αντρες. Xαμηλα επιπεδα LH, Testosterone με φυσιολογικα επιπεδα προλακτινης απαιτουν ελεγχο για δευτεροπαθη ανεπαρκεια ορχεων. Στους ασθενεις με ανεξηγητη ολιγοσπερμια, με πυκνοτητα <5 εκατ /ml ζηταμε καρυοτυπο.
Αιτια
1. Υπογοναδοτροφικος υπογοναδισμος
Επικτητος μετα αδενωμα, χειρ. επεμβαση, ακτινοθεραπεια, τραυμα, αιμοχρωματωση.
Συγγενης μορφη Kallman-συνηθως διαγιγνωσκεται στην εφηβεια με φτωχη αρρενοποιηση, μικρο πεος, μικρους ορχεις <4ml και αζωοσπερμια, αλλα υπαρχει πιθανοτητα ασθενους αρρενοποιησης οποτε ο ασθενης εμφανιζεται αργοτερα με υπογονιμοτητα, μικρους ορχεις, ολιγο/αζωοσπερμια και ανεπαρκεια ανδρογονων.
Η γονιμοτητα μπορει να αποκατασταθει με γοναδοτροπινες. Θεραπεια με β-HCG 1000-2000 IU sc 2-3 την εβδομαδα βοηθαει. Συγγενεις περιπτωσεις απαιτουν συγχορηγηση FSH 75-150 IU sc 3 φορες την εβδομαδα. Παρακολουθουμε ογκο ορχεων, Testosterone και πυκνοτητα-κινητικοτητα σπερματος ανα 2μηνο. Η μεση πυκνοτητα σπερματος ειναι περιπου 5 εκατ./ml. Φυσιολογικη γονιμοτητα προκυπτει σε ποσοστο >70%.
2. Υπερπρολακτιναιμια
Αδενωμα, ιδιοπαθης, φαρμακευτικη. Ειναι συνηθης αιτια και εμφανιζεται με υπογονιμοτητα , κεφαλαλγια, διαταραχη οπτικων πεδιων. Μπορει να εμφανιστει σαν ολιγοσπερμια και στυτικη δυσλειτουργια. Στο αδενωμα οι αγωνιστες ντοπαμινης μειωνουν τον ογκο και τα επιπεδα προλακτινης.Υπογονιμοτητα μπορει να προκληθει και απο αλλες νεοπλασιες οπως πχ κρανιοφαρυγγιωμα.
3. Η εκκριση GnRH μπορει να επηρεαστει απο συστηματικη νοσο-οπως πχ HIV λοιμωξη, υποθρεψια και φαρμακα. Οπιοειδη και γλυκοκορτικοειδη μπορει να καταστειλουν το GnRH και να προκαλεσουν ολιγο/αζωοσπερμια. Επισης αντιψυχωσικα φαρμακα κανουν ολιγοσπερμια λογω αυξησης PRL.
Συχνη αιτια ειναι η εξωγενης χορηγηση ανδρογονων. Συνηθως αρνουνται τη ληψη. Κλινικες ενδειξεις ειναι αυξημενο μυικο συστημα, ακμη, ολιγο/αζωοσπερμια, μαλακοι ορχεις. Χαμηλη LH, SHBG και αυξημενη Testosterone. Με τη διακοπη της αγωγης η παραγωγη σπερματος επανερχεται σε 3-12 μηνες.
4. Σπανια υπαρχουν νεοπλασιες επινεφριδιων και ορχεων που παραγουν στεροειδη. Ογκοι κυτταρων Leydig που παραγουν οιστρογονα. Επισης η συγγενης υπερπλασια των επινεφριδιων μπορει να βλαψει την σπερματογεννεση λογω καταστολης γοναδοτροπινων.
5. Χημειοθεραπεια και ακτινοβολια μπορει να βλαψει το σπερμα. Ψυχονται δειγματα πριν τη θεραπεια. Τα καινουρια θεραπευτικα σχηματα εχουν μειωμενη γοναδοτοξικοτητα. Φαρμακα οπως η σαλαζοπυρινη προκαλουν ολιγοσπερμια, αλλα αναστρεψιμη. Σε βλαβη σπερματογεννεσης μετα χημειοθεραπεια μειωνεται ο ογκος των ορχεων.
6. Βλαβη στο DNA του σπερματος ειναι συνηθης σε ολιγοσπερμια και σχετιζεται με μειωμενη κινητικοτητα.Στην περιπτωση αυτη μειωνεται σημαντικα η πιθανοτητα εγκυμοσυνης. Ο ρολος του test DNA σε ζευγαρια με πολλες προσπαθειες υποβοηθουμενης αναπαραγωγης θα πρεπει να συζητηθει.
7. Η κιρσοκηλη ειναι συχνο ευρημα σε ασθενεις με ολιγοσπερμια αλλα και στο 10% των γονιμων αντρων. Βλαβη προκυπτει απο αυξημενη θερμοκρασια, απο βλαβη στο DNA του σπερματος κ.α.
Μπορει να υπαρχει βελτιωση μετα την χειρ. αποκατασταση, αλλα δεν μπορει να οριστει αυτο προεγχειρητικα. Αλλωστε μικρες κιρσοκηλες που βρισκονται υπερηχογραφικα δεν απαιτουν χειρουργειο.
8. Η παχυσαρκια εχει αναφερθει οτι επηρεαζει την παραγωγη σπερματος, αλλα οχι παντα. Οπως επισης και το καπνισμα. Ετσι μπορουμε να δωσουμε συμβουλες για τον τροπο ζωης.
9. Πολυ συχνα υπαρχει ιδιοπαθης διαταραχη σπερματογεννεσης που ειναι και ανθεκτικη στη θεραπεια, αλλα με καλα αποτελεσματα στην υποβοηθουμενη αναπαραγωγη.
10. Οι υπογονιμοι αντρες εχουν 8-10 φορες μεγαλυτερη πιθανοτητα χρωμοσωμικων ανωμαλιων χωρις αλλα φαινοτυπικα χαρακτηριστικα. Στην αζωοσπερμια η πιθανοτητα ειναι σχεδον 14%. Οι χρωμοσωμικες ανωμαλιες μπορει να ειναι αβλαβεις αλλα μπορει να προκαλεσουν και σοβαρα προβληματα.Μικρες μεταλλαξεις ειναι η πιο συχνα αναγνωρισμενη γενετικη αιτια ανεπαρκειας σπερματος. Εμφανιζονται στο 4% των αντρων με πυκνοτητα 0.1-5 εκατ./ml.
Εχοντας αποκλεισει αναστρεψιμα αιτια ολιγοσπερμιας μπορουμε να συζητησουμε με το ζευγαρι πιθανοτητα υποβοηθουμενης αναπαραγωγης. Αν γινουν αρκετες προσπαθειες χωρις αποτελεσμα τοτε συζηταμε για χειρουργικη ληψη σπερματος. Στα ατομα που αντιμετωπιζουν πιθανοτητα ορχεκτομης θα πρεπει να λαμβανονται δειγματα σπερματος και να καταψυχονται.
Συμπερασματικα η ολιγοσπερμια ειναι συχνο ευρημα, τα ποσοστα γονιμοτητας ποικιλλουν, και βεβαια ειναι απαραιτητος ο συντονισμος πολλων ειδικοτητων για να αντιμετωπιστει ενα τοσο ευαισθητο θεμα.
                                                                                                    JCEM   Φεβρουαριος 2013

Καρκινος θυρεοειδους- Περιστατικο

Γυναικα 52 ετων με διογκωση στον τραχηλο απο 2μηνου και ενοχληση στην καταποση. Στην κλινικη εξεταση ειχε ψηλαφητο οζο δεξιου λοβου και λεμφαδενες αψηλαφητους. TSH=1.74 και στο U/S= υποηχο οζο 42χ32χ26mm στη μεσοτητα δεξιου λοβου με λοβωτη παρυφη, διασπαρτες αποτιτανωσεις και ηπια κεντρικη αιματωση. Μπροστα απο τον οζο αυτο υπηρχε δευτερος συμπαγης με αρκετες αποτιτανωσεις. Ενας λεμφαδενας δεξια ηταν μεγαλος σε μεγεθος με διαταραχη στην αρχιτεκτονικη και μικροαποτιτανωσεις. Η ασθενης ανεφερε ηπιο βηχα παραγωγικο, κατα διαστηματα αισθημα παλμων και διαφορα στη χροια της φωνης. Εγινε αξονικη τραχηλου με εγχυση σκιαγραφικου και βρεθηκε οτι ο δευτερος οζος ηταν εξαιρετικα μεγαλος και εφτανε μεχρι την τραχειοοισοφαγικη αυλακα χωρις να μπορει να διαχωριστει απο την τραχεια η τον οισοφαγο.
Η πρωτη σκεψη ηταν θηλωδης καρκινος θυρεοειδους με λεμφαδενικη διηθηση. Το θυλακιωδες εξαπλωνεται αιματογενως και συνηθως δεν δινει μεταστασεις στους λεμφαδενες, εκτος αν ειναι Hurthle cell καρκινος. Το μυελοειδες ειναι <4% του καρκινου θυρεοειδους. Το αναπλαστικο και το λεμφωμα εχουν ταχυτατη εξελιξη.
Η TSH ηταν 1.74. Οταν ειναι χαμηλη γινεται σπινθηρογραφημα για να αποκλειστει αυτονομια. Οι θερμοι οζοι δεν ειναι σχεδον ποτε κακοηθεις και δεν ειναι απαραιτητη η FNA. Yπαρχει διχογνωμια για την μετρηση της καλσιτονινης. Αν  καλσιτονινη >100 τοτε υπαρχει ισχυρη υποψια μυελοειδους. Επιπεδα 20-100 μπορει να σημαινουν νεφρικη ανεπαρκεια, υπεργαστριναιμια (πχ. χρηση ομεπραζολης), υπερασβεστιαιμια, νευροενδοκρινεις ογκους, φλεγμονη, Hashimoto. H πενταγαστρινη αυξανει την εκκριση καλσιτονινης απο τους ογκους, αλλα δεν ειναι διαθεσιμη. Το 2010 η Ευρωπαικη και η Αμερικανικη Εταιρεια συμφωνησαν οτι η καλσιτονινη θα πρεπει να ελεγχεται στα ατομα με οζωδη βρογχοκηλη που προκειται να χειρουργηθουν. Η εγχυση ασβεστιου μπορει επισης να διαγειρει την απελευθερωση καλσιτονινης απο τους ογκους. Στην ασθενη δεν μετρηθηκε καλσιτονινη. H FNA ηταν το επομενο βημα και το αποτελεσμα ηταν θηλωδης καρκινος θυρεοειδους.
Εγινε ολικη θυρεοειδεκτομη-εκτομη μυων- 3 εκ. λαρυγγικου νευρου και ενα τμημα του ανω οισοφαγου  και λεμφαδενικος καθαρισμος. Οι μεταστασεις στους λεμφαδενες ειναι συχνες στο θηλωδες Ca,. Mια διαφοροποιηση μπορει να γινει στο χειρουργικο πεδιο. Υπαρχουν λεμφαδενες σαφως διηθημενοι αλλα μικροι σε μεγεθος και βρισκονται σε ποσοστο 80% του θηλωδους και η πιθανοτητα υποτροπης του καρκινου ειναι μικρη. Υπαρχουν λεμφαδενες διηθημενοι και μεγαλοι σε μεγεθος και βρισκονται στο 35% των ασθενων, και τοτε η πιθανοτητα υποτροπης ειναι μεγαλη. Στην ασθενη εγινε εξεταση του λαρυγγα προεγχειρητικα. Μπορει να υπαρχει διηθηση του νευρου ασυμπτωματικη. Θα πρεπει ο χειρουργος να γνωριζει την κατασταση για να παρακολουθησει την πορεια μετεγχειρητικα. Στο 15% των ασθενων με καρκινο θυρεοειδους υπαρχει εξωθυρεοειδικη εντοπιση. Απο αυτους στο 50% υπαρχει διηθηση του παλινδρομου λαρυγγικου νευρου.
Το δειγμα απο τον δεξιο λοβο της ασθενους ηταν 59 γρ. Η βιοψια εδειξε κυτταρικη βλαβη, απουσια κολλοειδους, διηθηση καψας, εξωθυρεοειδικη εντοπιση και διηθηση σε 6 απο τους 30 λεμφαδενες.
Τα κυτταρα χρωματιστηκαν για τον παραγοντα μεταγραφης 1, για καλσιτονινη και CEA. Αμυλοειδες αρνητικο. Τα ευρηματα ηταν διαγνωστικα μυελοειδους καρκινου του θυρεοειδους.
Η προεγχειρητικη κλινικη εντυπωση ηταν θηλωδης καρκινος θυρεοειδους οπως και το αποτελεσμα της βιοψιας με λεπτη βελονα, παρα το οτι υπαρχουν διαφορετικα χαρακτηριστικα στην κυτταρολογικη εξεταση.
Η αντιμετωπιση του μυελοειδους ειναι ολικη θυρεοειδεκτομη και λεμφαδενικος καθαρισμος, αφου πρωτα αποκλεισθει η πιθανοτητα φαιοχρωμοκυττωματος και υπερπαραθυρεοειδισμου. Το 20% του μυελοειδους εχει οικογενη χαρακτηρα και σχετιζεται με ΜΕΝ 2Α. Τα επιπεδα καλσιτονινης και CEA ειναι αναλογα με το μεγεθος και την διαφοροποιηση του ογκου. Ειναι χρησιμο να γνωριζουμε τα επιπεδα τους προεγχειρητικα. Βοηθουν στην μετεγχειρητικη παρακολουθηση. Επειδη και τα 2 χρειαζονται αρκετο χρονο για να φτασουν σε χαμηλα επιπεδα, καλο θα ειναι ο πρωτος μετεγχειρητικος ελεγχος να γινεται 2-3 μηνες μετα το χειρουργειο. Ασθενεις με μη ανιχνευσιμα επιπεδα καλσιτονινης εχουν πιθανοτητα υποτροπης 3%. Γινεται U/S τραχηλου αν η καλσιτονινη ειναι <150pg. Υψηλοτερα επιπεδα απαιτουν ελεγχο για πνευμονικη ηπατικη και οστικη μετασταση. Στην ασθενη ο ελεγχος για RET μεταλλαξη ηταν αρνητικος.
Αυτη λοιπον η γυναικα ειχε ενα σποραδικο μυελοειδες Ca. 4 εβδομαδες μετα το χειρουργειο ειχε καλσιτονινη 281 pg (<8), και CEA 13.1 ng/ml (<3.4). Στον απεικονιστικο ελεγχο βρεθηκαν λεμφαδενες οπισθοφαρυγγικα και στο μεσοθωρακιο και βλαβες ηπατικες. Η μεγαλυτερη ηπατικη βλαβη ηταν 2.8 εκ και στη βιοψια βρεθηκε θετικη για Ca. Οταν η καλσιτονινη και το CEA ειναι σε φυσιολογικα επιπεδα μετα το χειρουργειο, η προγνωση ειναι καλη. Σε ατομα με λεμφαδενικη διηθηση η απομακρυσμενες μεταστασεις, ειτε με επιπεδα καλσιτονινης-CEA αυξημενα η 10ετης επιβιωση ειναι 48%. Σε μετααναλυση φανηκε οτι στους ασθενεις που μετα το χειρουργειο διπλασιαζουν την καλσιτονινη τους σε διαστημα μικροτερο απο ενα χρονο η 10ετης επιβιωση ειναι 18%. Αν η καλσιτονινη διπλασιαστει σε διαστημα μεγαλυτερο του ετους η 10ετης επιβιωση ειναι 95%. Με παρομοιο τροπο μπορουμε να χρησιμοποιησουμε και το CEA. Σε αδιαφοροποιητο μυελοειδες οπου τα επιπεδα του CEA αυξανουν δυσαναλογα με την καλσιτονινη η προγνωση ειναι κακη. Το επομενο ερωτημα ηταν τι κανουμε στη συνεχεια. Διαθεσιμα φαρμακα οπως η δακαρβαζινη, η φθοριοουρακιλη και η δοξορουβικινη εχουν ανταποκριση στο 20%. Στην ασθενη υπηρχε αναγκη για στοχευμενη θεραπεια. Εχει μελετηθει το RET, ενας υποδοχεας τυροσινικης κινασης που βρισκεται σε ιστους που προερχονται απο τη νευρικη ακρολοφια και στα παραθυλακιωδη κυτταρα. Το RET ειναι μεταλλαγμενο οχι μονο στο οικογενες μυελοειδες αλλα και στο 20-50% του σποραδικου. Αναστολεας τυροσινικης κινασης με αντι-RET δραστηριοτητα ειναι το Vandetanib. Μελετη σε ασθενεις με οικογενες και σποραδικο μυελοειδες εδειξε βελτιωση και υφεση της νοσου για διαστημα 2 χρονων και ανω. Η ανταποκριση ισχυε σε ασθενεις με μεταλλαξη , αλλα και σε ασθενεις χωρις μεταλλαξη. Ανεπιθυμητες ενεργειες ηταν διαρροια, εξανθημα, ναυτια, υπερταση, κοπωση, κεφαλαλγια, ανορεξια και ακμη. Επισης παραταση QTc διαστηματος. Ετσι το φαρμακο ειναι αποτελεσματικο αλλα θα πρεπει να λαμβανονται σοβαρα υπ'οψιν οι παρενεργειες, κυριως σε ασθενεις που δεν εχουν επιθετικη νοσο.
Η ασθενης αρχισε την αγωγη αμεσως μετα την βιοψια ηπατος. Ειχε μηνιαια κλινικη εξεταση, ΗΚΓ, και μετρηση ηλεκτρολυτων, και ανα 2μηνο καρκινικους δεικτες και απεικονιστικες εξετασεις. Ειχε μειωση κατα 87% καλσιτονινης και 51% CEA στο πρωτο 2μηνο. Η κυριαρχη βλαβη στο ηπαρ μειωθηκε σε μεγεθος. Μετα 8μηνη θεραπεια η νοσος ηταν σταθερη απεικονιστικα αλλα αρχισαν να αυξανονται τα επιπεδα καλσιτονινης.
Σε κλινικες μελετες δοκιμαζονται και αλλοι αναστολεις της τυροσινικης κινασης οπως η cabozantinib, που στοχευει στον υποδοχεα του αυξητικου παραγοντα των ηπατοκυτταρων, του αγγειακου ενδοθηλιακου παραγοντα αυξησης και του RET.
Ελπιζουμε στο αμεσο μελλον να εχουμε και αλλες θεραπευτικες επιλογες.

                                                                 Τhe New England Journal of Medicine  Φεβρουαριος 2013