Ευθυρεοειδικό νοσηρό σύνδρομο

 Το σύνδρομο ευθυρεοειδικής ασθένειας, γνωστό και ως σύνδρομο μη θυρεοειδικής ασθένειας, αναφέρεται σε αλλαγές που παρατηρούνται στις δοκιμασίες λειτουργίας του θυρεοειδούς του ασθενούς που διενεργούνται στη μονάδα εντατικής θεραπείας κατά τη διάρκεια επεισοδίων κρίσιμης νόσου. Δεν είναι πραγματικό σύνδρομο, αλλά αντιπροσωπεύει σημαντικές αλλοιώσεις στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-θυρεοειδούς σε περίπου 75% των νοσηλευόμενων ασθενών. Αυτή η πάθηση παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με σοβαρή κρίσιμη νόσο, στέρηση θερμίδων και μετά από σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις. Το πιο συνηθισμένο ορμονικό πρότυπο στο σύνδρομο ευθυρεοειδικής ασθένειας είναι τα χαμηλά επίπεδα ολικής Τ3 και ελεύθερης Τ3 με χαμηλά ή φυσιολογικά επίπεδα Τ4 και θυρεοειδοτρόπου ορμόνης.

Οι ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) συνήθως παρουσιάζουν μειωμένες συγκεντρώσεις τριιωδοθυρονίνης στο πλάσμα, χαμηλή θυροξίνη και φυσιολογικό εύρος ή ελαφρώς μειωμένη συγκέντρωση θυρεοειδοτρόπου ορμόνης. Αυτό το σύνολο αλλαγών είναι συλλογικά γνωστό ως σύνδρομο μη θυρεοειδικής νόσου (NTIS). Η έκταση του NTIS σχετίζεται με την πρόγνωση, αλλά δεν υπάρχουν αποδείξεις για την αιτιότητα αυτής της συσχέτισης. Αρχικά, το NTIS είναι συνέπεια της οξείας φάσης απόκρισης σε συστηματική νόσο και περιορισμό μακροθρεπτικών συστατικών, κάτι που μπορεί να είναι ωφέλιμο. Η παθογένεση του NTIS σε μακροχρόνια κρίσιμη νόσο είναι πιο περίπλοκη και περιλαμβάνει την καταστολή της υποθαλαμικής ορμόνης απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης, η οποία ευθύνεται για τη συνεχώς μειωμένη έκκριση θυρεοειδοτρόπου ορμόνης παρά τη χαμηλή θυρεοειδική ορμόνη στο πλάσμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η διάκριση μεταξύ NTIS και σοβαρού υποθυρεοειδισμού, ο οποίος είναι μια σπάνια κύρια αιτία εισαγωγής στη ΜΕΘ, μπορεί να είναι δύσκολη. Η έγχυση παραγόντων απελευθέρωσης του υποθαλάμου μπορεί να επανενεργοποιήσει τον άξονα του θυρεοειδούς σε ασθενείς με NTIS, προκαλώντας αναβολική απόκριση. Το εάν αυτή η προσέγγιση έχει κλινικό όφελος όσον αφορά την έκβαση είναι άγνωστο. 

Το σύνδρομο μη θυρεοειδικής νόσου (NTIS) αναφέρθηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1970 ως ένα αξιοσημείωτο σύνολο αλλαγών στις συγκεντρώσεις TH (TH) στον ορό που συμβαίνουν πιθανώς σε οποιαδήποτε σοβαρή ασθένεια. Έκτοτε, το NTIS παραμένει ένα ενδιαφέρον φαινόμενο όχι μόνο λόγω της έντασης της μείωσης της τριιωδοθυρονίνης (T3) στον ορό, αλλά και λόγω της σαφούς συσχέτισής του με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα. Τα τελευταία χρόνια, έχει καταστεί σαφές ότι η (παρεντερική) σίτιση σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ως σημαντικός καθοριστικός παράγοντας όχι μόνο για το NTIS αλλά και για την κλινική έκβαση. Επιπλέον, τόσο πειραματικές μελέτες σε ζώα όσο και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι συγκεντρώσεις TH στους ιστούς κατά τη διάρκεια του NTIS δεν αντανακλούν απαραίτητα τις χαμηλές συγκεντρώσεις TH στον ορό και μπορεί να μειωθούν, να παραμείνουν αμετάβλητες ή ακόμη και να αυξηθούν ανάλογα με το όργανο και τον τύπο της ασθένειας που μελετάται. Αυτές οι διαφορικές αλλαγές έχουν πλέον μια σταθερή βάση σε μοριακές μελέτες σε μεταφορείς TH ειδικούς για κάθε όργανο, υποδοχείς και αποϊωδινάσες. Τέλος, ο ρόλος των φλεγμονωδών οδών σε αυτές τις μη συστηματικές αλλαγές έχει αρχίσει να διευκρινίζεται. Ένας συναρπαστικός ρόλος για τον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων (TH) σε έμφυτα ανοσοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των ουδετερόφιλων και των μονοκυττάρων/μακροφάγων, έχει αναφερθεί τα τελευταία χρόνια, αλλά σε αυτό το πρώιμο στάδιο δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι αυτός μπορεί να είναι ένας καθοριστικός παράγοντας της ευαισθησίας σε λοιμώξεις. Παρόλο που οι ενδοκρινολόγοι έχουν μπει στον πειρασμό να διορθώσουν το NTIS με συμπλήρωση τριγλυκεριδίων, προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι αυτό είναι ωφέλιμο. Επομένως, υπάρχει σαφής ανάγκη για επαρκώς ισχυρές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCT) με κλινικά σχετικά τελικά σημεία για να καλυφθεί αυτό το κενό γνώσης. 

Εμείς τα ανθρωπάκια

 Ο Δαρβίνος μας πληροφόρησε ότι είμαστε ξαδέλφια των πιθήκων, όχι των αγγέλων. Μετά μάθαμε ότι προερχόμαστε από την αφρικανική ζούγκλα, πως δεν μας έφερε ο πελαργός από το Παρίσι. Και δεν πάει πολύς καιρός που μάθαμε ότι τα γονίδια μας είναι σχεδόν ίδια με εκείνα του ποντικού. Δεν ξέρουμε πια αν είμαστε αριστουργήματα του Θεού ή κακόγουστα αστεία του Διαβόλου. 

Εμείς είμαστε τα ανθρωπάκια : οι εξολοθρευτές των πάντων, οι διώκτες του πλησίον μας, οι δημιουργοί της ατομικής βόμβας, της βόμβας υδρογόνου, της βόμβας νετρονίου η οποία είναι και η πιο οικονομική, αφού εξολοθρεύει τους ανθρώπους αφήνοντας άθικτα τα πράγματα, τα μόνα ζώα που εφευρίσκουν μηχανές, τα μόνα που ζουν υπηρετώντας τις μηχανές που επινοούν, τα μόνα που καταστρέφουν τα σπίτια τους, τα μόνα που δηλητηριάζουν το νερό που πίνουν και τη γη που τα θρέφει, τα μόνα που είναι άξια να νοικιάσουν ή να πουλήσουν τις υπηρεσίες τους ή να νοικιάσουν και να πουλήσουν τους ομοίους τους, τα μόνα που σκοτώνουν από ευχαρίστηση, τα μόνα που βασανίζουν, τα μόνα που βιάζουν

επίσης : τα μόνα που γελάνε, τα μόνα που κάνουν όνειρα, που μετατρέπουν σε μετάξι το σάλιο του σκώληκα, που μετατρέπουν τα σκουπίδια σε ομορφιά, που ανακαλύπτουν άγνωστα χρώματα στο ουράνιο τόξο, που δίνουν νέες μουσικές στις φωνές του κόσμου, και δημιουργούν λέξεις για να μην χαθεί η πραγματικότητα και η μνήμη της. 

Ιπποκράτης

 Τον αποκαλούν Πατέρα της Ιατρικής

Οι νέοι γιατροί ορκίζονται στο όνομα του. Θεράπευσε και έγραψε πριν από δύο χιλιάδες χρόνια. Αυτοί είναι μερικοί αφορισμοί του, που σύμφωνα με τον ίδιο είναι καρποί της εμπειρίας του.

. Η πείρα μας εξαπατά, η ζωή είναι σύντομη, η τέχνη της θεραπείας αργή, η περίσταση μας διαφεύγει, και η απόφαση δύσκολη.

. Η ιατρική είναι η πιο ενάρετη τέχνη, όμως έχει μείνει πολύ πίσω από τις άλλες, γιατί όσοι την εξασκούν έχουν άγνοια

. Όλοι έχουμε την ίδια κυκλοφορία, την ίδια αναπνοή. Τα πάντα συνδέονται μεταξύ τους

. Δεν μπορούμε να κατανοήσουμε ένα μέρος του σώματος μας, αν δεν κατανοήσουμε ολόκληρο τον οργανισμό

. Τα συμπτώματα είναι φυσικές άμυνες του οργανισμού. Εμείς τα αποκαλούμε αρρώστιες, αλλά στην ουσία είναι η θεραπεία της αρρώστιας 

. Οι ευνούχοι δεν έχουν φαλάκρα

. Οι φαλακροί δεν υποφέρουν από κιρσούς

. Ας γίνει η τροφή το φάρμακο σου, και φάρμακο σου η τροφή

. Ότι θεραπεύει κάποιον μπορεί να σκοτώσει κάποιον άλλο

. Αν μια γυναίκα έχει συλλάβει αγόρι, έχει καλή όψη. Αν έχει συλλάβει κορίτσι έχει άσχημη όψη 

Γλυκοκορτικοειδή - 2

 Οι γλυκοκορτικοειδείς υποδοχείς (GR) είναι παράγοντες μεταγραφής  και ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων που ανταποκρίνονται στα γλυκοκορτικοειδή. Ο ανθρώπινος GR κωδικοποιείται από το γονίδιο της υποοικογένειας 3 του πυρηνικού υποδοχέα, μέλος 1 ομάδας C (NR3C1), που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 5 (5q31.3) και περιέχει 9 εξόνια . Οι διαφορές στη δομή του τομέα μεταξύ των ισομορφών του GR, όπως οι μερικές διαγραφές, οδηγούν σε διαφορετικές λειτουργίες. Η έκφραση ισομορφών και ο πυρηνικός εντοπισμός διαφέρουν μεταξύ των ιστών και ποικίλλουν σε απόκριση σε περιβαλλοντικά σήματα . Από τις αναγνωρισμένες ανθρώπινες μεταγραφικές ισομορφές (hGRα, hGRβ, hGRγ, hGR-A και hGR-P), η hGRα είναι η πιο άφθονη .  Αντίθετα, η ισομορφή GRβ (91 kDa) δεν μπορεί να συνδεθεί με γλυκοκορτικοειδή, αλλά μπορεί να λειτουργήσει ως κυρίαρχος αρνητικός ρυθμιστής των σηματοδοτικών οδών GRα μέσω ανταγωνιστικής σύνδεσης συνενεργοποιητών και GRE ή μέσω άμεσης σύνδεσης με τον GRα . Ο GRβ εμπλέκεται στη ρύθμιση των προφλεγμονωδών γονιδίων . Και οι δύο ισομορφές εκφράζονται στους περισσότερους ανθρώπινους κυτταρικούς τύπους και ιστούς. Η παρουσία διαφορετικών ισομορφών GR είναι πιθανό να καθορίσει τις αντιδράσεις διαφορετικών ιστών ή ατόμων στα γλυκοκορτικοειδή, αν και οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν μόνο έκφραση ισομορφών GR ή ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή. Υπάρχουν περιορισμένες μελέτες που συνδέουν την έκφραση ισομορφών GR με ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή και οι περισσότερες βρίσκονται στο πλαίσιο ασθενειών όπως το άσθμα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν εξαιρετικά εξειδικευμένη δράση και ρυθμίζουν ένα εκτεταμένο ρεπερτόριο λειτουργιών μέσω γονιδιωματικών και μη γονιδιωματικών οδών . Η δέσμευση των γλυκοκορτικοειδών στον GR οδηγεί στην απελευθέρωση πρωτεϊνών που συνδέονται με τον GR, όπως η πρωτεΐνη θερμικού σοκ (Hsp), η Src και η p23, από τον GR, επιτρέποντας στο σύμπλεγμα γλυκοκορτικοειδούς-GR να ξεκινήσει τη σηματοδότηση, κυρίως μέσω γονιδιωματικών οδών. Οι GR που συνδέονται με γλυκοκορτικοειδή μπορούν να ρυθμίσουν την γονιδιακή έκφραση μέσω 3 κύριων μηχανισμών: άμεσοι, πρόσδεσης ή σύνθετοι. Πρώτον, η άμεση δέσμευση του συμπλόκου γλυκοκορτικοειδούς-GR στον GRE προκαλεί αλλαγές διαμόρφωσης στη χρωματίνη που επιτρέπουν τη συντονισμένη στρατολόγηση συνρυθμιστών και συμπλεγμάτων αναδιαμόρφωσης χρωματίνης. Αυτά με τη σειρά τους επιτρέπουν μεγαλύτερη πρόσβαση από την RNA πολυμεράση II για την ενεργοποίηση της έκφρασης των γονιδίων-στόχων γλυκοκορτικοειδών . Το GR μπορεί επίσης να συνδεθεί άμεσα με αρνητικά GRE (nGREs), στρατολογώντας συνκατασταλτικά και ιστονικές δεακετυλάσες (HDACs) για να καταστέλλουν την έκφραση γονιδίου-στόχου . Δεύτερον, μέσω φυσικής αλληλεπίδρασης με παράγοντες μεταγραφής συνδεδεμένους με DNA, όπως ο NF-κB και η AP-1, το GR συνδεδεμένο με γλυκοκορτικοειδή μπορεί έμμεσα να προσδεθεί στο DNA και να επηρεάσει την ικανότητα του NF-κB και του AP-1 να ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων. Η έμμεση αναστολή του NF-κB και του AP-1 είναι επίσης δυνατή μέσω αλληλεπιδράσεων του GR με συν-παράγοντες όπως ο TIF2/GRIP1, που μπορούν να καταστέλλουν αυτούς τους παράγοντες μεταγραφής μέσω σε μεγάλο βαθμό άγνωστων μηχανισμών , και με ένζυμα όπως η Ο-συνδεδεμένη-Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη τρανσφεράση. Τέλος, το GR συνδεδεμένο με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να έχει σύνθετες αλληλεπιδράσεις με ορισμένα γονίδια και να συνδέεται άμεσα με GRE ή nGRE ενώ βρίσκεται σε συνδυασμό με NF-κB ή AP-1 για να τροποποιήσει τη μεταγραφή . 

Η ενεργοποίηση των GR από γλυκοκορτικοειδή μπορεί επίσης να επηρεάσει τις κυτταρικές λειτουργίες μέσω μη γονιδιωματικών οδών, όπου οι δεσμευμένοι σε γλυκοκορτικοειδή GR συνδέονται με λιπίδια και πρωτεΐνες μεμβράνης, όπως ιοντικά κανάλια και μεταφορείς γλυκοκορτικοειδών, ή με κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες όπως φωσφολιπάσες και πρωτεϊνικές κινάσες . Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης επιδράσεις ανεξάρτητες από τους GR. Για παράδειγμα, τα γλυκοκορτικοειδή αλληλεπιδρούν άμεσα με τα λιπίδια της μεμβράνης και μπορούν να μεταβάλουν τη ρευστότητα της μεμβράνης, επηρεάζοντας τον κύκλο ιόντων και τη χρήση ATP. Οι αλληλεπιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών με πρωτεΐνες μεμβράνης και κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες μπορούν να ενεργοποιήσουν σηματοδοτήσεις που προκαλούνται από ενδοκυτταρικό Ca2+ και κινάσες όπως οι πρωτεϊνικές κινάσες που ενεργοποιούνται από μιτογόνο (MAPKs), επηρεάζοντας έτσι τη ρύθμιση βασικών κυτταρικών διεργασιών όπως η απόπτωση, η διαφοροποίηση και ο πολλαπλασιασμός . Επιπλέον, μετά την αποσύνδεση των πολυμερικών συμπλεγμάτων που απομονώνουν τους GR, ορισμένα πρωτεϊνικά συστατικά όπως η Hsp70 και η Hsp90 μπορούν να αλληλεπιδράσουν με άλλες κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες. Οι επιπτώσεις αυτών των αλληλεπιδράσεων, παράλληλα με την ικανότητα των GR να συνδέονται με πρωτεΐνες μεμβράνης με απροσδιόριστες ταυτότητες και λειτουργίες, παραμένουν ελάχιστα κατανοητές. 

Γλυκοκορτικοειδή

 Τα ενδογενή γλυκοκορτικοειδή συντίθενται και εκκρίνονται κυρίως από την περιοχή της ζώνης fasciculata του φλοιού των επινεφριδίων. Τα γλυκοκορτικοειδή προέρχονται από τον πρόδρομό τους, τη χοληστερόλη, μέσω μιας σειράς ενζυματικών αντιδράσεων και ενδιάμεσων στεροειδών. Η επινεφριδιακή έκκριση γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία του αίματος συμβαίνει σε ωριαίους παλμούς εντός ενός κιρκάδιου μοτίβου. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΥΥΕ), του συμπαθητικού μυελικού συστήματος των επινεφριδίων (ΣΜΕ) και άλλων ορμονικών κυκλωμάτων μεσολαβούν στο εύρος της απελευθέρωσης γλυκοκορτικοειδών, με αυξημένο εύρος κατά την ενεργό περίοδο, δηλαδή την ημέρα στα ημερήσια ζώα και τη νύχτα στα νυκτόβια ζώα . Τα επινεφρίδια απελευθερώνουν παλμούς γλυκοκορτικοειδών σε απόκριση στην παλμική απελευθέρωση της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) από την πρόσθια υπόφυση . Η επινεφριδιακή έκκριση γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται σε απόκριση στο στρες, μέσω ενεργοποίησης του άξονα ΥΥΕ. Οι νευρώνες στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου ανιχνεύουν φυσιολογικούς ή ψυχολογικούς παράγοντες στρες και εκκρίνουν ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRH) και αργινίνη βαζοπρεσσίνη (AVP) στην πυλαία κυκλοφορία του υποθαλάμου-υπόφυσης . Αυτά τα αιμοφόρα αγγεία μεταφέρουν CRH και AVP στην πρόσθια υπόφυση όπου η CRH συνδέεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα 1 της ορμόνης απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRHR1) για να διεγείρει την έκκριση ACTH από κορτικοτρόπα . Ο υποδοχέας 1Β της αγγειοτενσίνης που συνδέεται με την AVP (V1B) διεγείρει την ενεργοποίηση του CRHR1 . Η ACTH απελευθερώνεται στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος και δρα στον φλοιό των επινεφριδίων για να διεγείρει τη σύνθεση και την έκκριση γλυκοκορτικοειδών . Ο άξονας HPA ρυθμίζεται από μηχανισμούς αρνητικής ανάδρασης που μπορούν να μειώσουν την παραγωγή και απελευθέρωση CRH και ACTH . Τα γλυκοκορτικοειδή συντίθενται επίσης από άλλους ιστούς, όπως ο θύμος αδένας και το επιθήλιο, αλλά αυτά τα τοπικά παραγόμενα γλυκοκορτικοειδή ασκούν κυρίως τοπικές επιδράσεις και η ρύθμισή τους είναι ανεξάρτητη από τον άξονα HPA.

Τα περισσότερα κυκλοφορούντα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως η σφαιρίνη δέσμευσης κορτικοστεροειδών (CBG) και η αλβουμίνη, καθιστώντας τα μη διαθέσιμα για σύνδεση με τον GR . Η αλβουμίνη δεσμεύει το 5% έως 10% των κυκλοφορούντων γλυκοκορτικοειδών στο σώμα, ενώ το 80% έως 90% δεσμεύεται μέσω σύνδεσης με την CBG, η οποία έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης γλυκοκορτικοειδών από την αλβουμίνη. Το υπόλοιπο ~5% των γλυκοκορτικοειδών κυκλοφορεί ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος και είναι βιολογικά διαθέσιμο για την ενεργοποίηση του GR. Τα δεσμευμένα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να απελευθερωθούν όταν πρωτεάσες όπως η ελαστάση, που παράγονται από τα ουδετερόφιλα, διασπούν αυτές τις πρωτεΐνες του πλάσματος και προκαλούν μια διαμορφωτική αλλαγή που μειώνει τη συγγένεια δέσμευσης γλυκοκορτικοειδών . Λόγω της λιποφιλικής τους φύσης, τα ελεύθερα γλυκοκορτικοειδή διαχέονται εύκολα μέσω των μεμβρανών του πλάσματος στα κύτταρα . Η διαθεσιμότητα των γλυκοκορτικοειδών για δέσμευση του GR εντός του κυτταροπλάσματος των κυττάρων ρυθμίζεται περαιτέρω από τις δράσεις δύο ενζύμων 11β-HSD . Η πρώτη, η 11β-HSD1 (τύπος 1), μετατρέπει κυρίως τα ανενεργά γλυκοκορτικοειδή (κορτιζόνη στους ανθρώπους) στην ενεργή τους μορφή (κορτιζόλη στους ανθρώπους), ενώ η 11β-HSD2 (τύπος 2) μεσολαβεί στην αντίστροφη αντίδραση . Για να αποφευχθεί η υπερβολική σύνδεση βιολογικά ενεργών γλυκοκορτικοειδών με την πρωτεΐνη MR, η οποία στη συνέχεια θα διατάρασσε την ομοιόσταση άλατος και νερού, οι ιστοί με υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης MR, όπως οι νεφροί και η καρδιά, εκφράζουν επίσης σε υψηλό βαθμό την 11β-HSD2 . Η πρωτεΐνη MR έχει 10 φορές μεγαλύτερη συγγένεια σύνδεσης για την κορτιζόλη και την κορτικοστερόνη από την πρωτεΐνη GR, επομένως η απενεργοποίηση των γλυκοκορτικοειδών από την 11β-HSD2 επιτρέπει στην πρωτεΐνη MR να καταλαμβάνεται από άλλες ορμόνες υπό βασικές συνθήκες . Επιπλέον, η πρωτεΐνη MR εκφράζεται πιο επιλεκτικά στους ιστούς σε σύγκριση με την πρωτεΐνη GR, η οποία εκφράζεται στους περισσότερους ιστούς . Η χαμηλότερη αφθονία της πρωτεΐνης MR και ο κορεσμός της υπό βασικές συνθήκες σημαίνει ότι η σηματοδότηση συμβαίνει κυρίως μέσω της πρωτεΐνης GR όταν υπάρχει αύξηση στις συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών. Επιπλέον, οι μεταφορείς γλυκοκορτικοειδών όπως η P-γλυκοπρωτεΐνη εκφράζονται σε αφθονία στις μεμβράνες του αυλού κυτταρικών τύπων όπως τα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα και τα τριχοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η σχετική έκφραση των ενζύμων 11β-HSD τύπου 1 και τύπου 2, μαζί με την έκφραση των αντλιών εκροής που εξάγουν γλυκοκορτικοειδή, ελέγχουν τη διαθεσιμότητα των γλυκοκορτικοειδών εντός του κυττάρου και κατά συνέπεια την ενεργοποίηση των GR. 

Προωρότητα

 Ο πρόωρος τοκετός, που ορίζεται ως ο τοκετός βρεφών πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης (τελειόμηνο = 40 εβδομάδες), αποτελεί την κύρια αιτία νεογνικής νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως . Υπολογίζεται ότι το 10% των βρεφών παγκοσμίως γεννιούνται πρόωρα . Τα παγκόσμια ποσοστά πρόωρων τοκετών την τελευταία δεκαετία έχουν παραμείνει σταθερά παρά τις εξελίξεις στην υγειονομική περίθαλψη κατά την εγκυμοσύνη . Αυτό είναι ανησυχητικό, καθώς τα πρόωρα βρέφη χάνουν κρίσιμα σήματα που εμφανίζονται κατά το τελευταίο στάδιο της κύησης, με αποτέλεσμα ανώριμα όργανα που δεν είναι προετοιμασμένα για εξωμήτρια ζωή και αυξημένο κίνδυνο μεταγενέστερων συμπεριφορικών, ψυχικών και σωματικών διαταραχών . Το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ) είναι η πιο συχνή επιπλοκή στα πρόωρα βρέφη, επηρεάζοντας το 45% των πρόωρων βρεφών , των οποίων η ατελής ανάπτυξη των πνευμόνων έχει ως αποτέλεσμα κακή ικανότητα ανταλλαγής αερίων. Ένα από τα κύρια ενδογενή σήματα για την ωρίμανση των οργάνων είναι η φυσιολογική αύξηση των συγκεντρώσεων γλυκοκορτικοειδών στο εμβρυϊκό πλάσμα, στεροειδών ορμονών που μπορούν να συνδεθούν με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR), ο οποίος εκφράζεται σχεδόν πανταχού παρόντα στους εμβρυϊκούς ιστούς . Τα προγεννητικά κορτικοστεροειδή (ΣΚ), συνθετικά γλυκοκορτικοειδή που διαπερνούν εύκολα τον πλακούντα όταν χορηγούνται στη μητέρα, μπορούν να μιμηθούν αυτές τις επιδράσεις ωρίμανσης. Οι διεθνείς κλινικές οδηγίες συνιστούν τη χορήγηση από τη μητέρα μιας μόνο αγωγής με ACS (24 mg βηταμεθαζόνης ή δεξαμεθαζόνης), χορηγούμενης σε πολλαπλές δόσεις σε διάστημα 24 ή 48 ωρών, όταν αναμένεται πρόωρος τοκετός εντός μιας εβδομάδας . Η μητρική θεραπεία με ACS προκαλεί ωρίμανση στα εμβρυϊκά όργανα, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, και μειώνει τον κίνδυνο νεογνικού θανάτου κατά 22% και RDS κατά 29% σε βρέφη που γεννιούνται στις 24+0 έως 37+0 εβδομάδες κύησης . Ωστόσο, κλινικά και προκλινικά, η ανταπόκριση στα ACS είναι μεταβλητή. Ακόμη και σε βρέφη που εκτίθενται στην πλήρη αγωγή με ACS, ορισμένα βιώνουν ελάχιστο έως καθόλου όφελος και εξακολουθούν να υποφέρουν από σοβαρό RDS . Παρά τις περισσότερες από 5 δεκαετίες κλινικής χρήσης, υπάρχει περιορισμένη κατανόηση της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής των συνήθως χρησιμοποιούμενων σκευασμάτων ACS, και του βαθμού στον οποίο άλλοι παράγοντες, όπως η ηλικία κύησης, το φύλο του εμβρύου, η ανάπτυξη του εμβρύου και οι επιπλοκές της εγκυμοσύνης, επηρεάζουν την ανταπόκριση στα ACS . Εν μέρει, οι διαφορές στην ανταπόκριση στα ACS μπορεί να οφείλονται στην έκφραση διαφορετικών ισομορφών των GR. Επιπλέον, οι αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στην κυκλοφορία πριν από τη θεραπεία των ACS, οι οποίες μειώνουν την έκφραση των GR, έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερη ανταπόκριση . ​​Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί που οδηγούν στη μεταβλητότητα στην ανταπόκριση των ACS παραμένουν ασαφείς.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι στεροειδείς ορμόνες που προέρχονται από τη χοληστερόλη και ρυθμίζουν πολλές βασικές φυσιολογικές διεργασίες στα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της γλυκόζης, της απόκρισης στο στρες, της ανοσολογικής λειτουργίας και της εμβρυϊκής ανάπτυξης . Τα γλυκοκορτικοειδή συντίθενται και εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων και υπάρχουν στο σώμα σε πολλαπλές μορφές, οι οποίες διαφέρουν μεταξύ των ειδών. Η κορτιζόλη, επίσης γνωστή ως υδροκορτιζόνη, είναι το κύριο βιολογικά ενεργό ενδογενές γλυκοκορτικοειδές στους ανθρώπους και τα πρόβατα, ενώ η κορτικοστερόνη είναι το βιολογικά ενεργό ενδογενές γλυκοκορτικοειδές στα τρωκτικά . Μόνο το 5% των γλυκοκορτικοειδών κυκλοφορούν στην αδέσμευτη, βιολογικά διαθέσιμη μορφή, ενώ τα περισσότερα κυκλοφορούντα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος . Οι ισομορφές του ενζύμου 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση (11β-HSD) μπορούν να μετατρέψουν τα γλυκοκορτικοειδή μεταξύ της ενεργής και της ανενεργής μορφής . Η δέσμευση πρωτεϊνών στην κυκλοφορία, μαζί με τη δραστηριότητα των ειδικών για τους ιστούς ενζύμων και την αντλία εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη, ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των γλυκοκορτικοειδών καθορίζοντας την πρόσβασή τους στον GR στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων στους ιστούς-στόχους . Τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να συνδεθούν με τον GR ή τον υποδοχέα μεταλλοκορτικοειδών (MR), αλλά ασκούν κυρίως τις επιδράσεις τους στην ωρίμανση μέσω της σύνδεσης με τον GR για την έναρξη της σηματοδότησης . Οι αλληλεπιδράσεις του GR με άλλες πρωτεΐνες, όπως ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κΒ) και η πρωτεΐνη ενεργοποιητή-1 (AP-1), μπορούν επίσης να επηρεάσουν την κυτταρική λειτουργία . Η σηματοδότηση των γλυκοκορτικοειδών έχει ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων που ποικίλλουν μεταξύ των κυτταρικών τύπων.

Γλυκοκορτικοειδή και κύηση

Η προγεννητική αύξηση των γλυκοκορτικοειδών στο πλάσμα αποτελεί κρίσιμο σήμα για την ωρίμανση των εμβρυϊκών οργάνων, διευκολύνοντας τη μετάβαση από την εμβρυϊκή εξάρτηση από τον πλακούντα για λειτουργίες όπως η αναπνοή, η διατροφή και η απομάκρυνση των αποβλήτων στη χρήση των δικών τους φυσιολογικών συστημάτων από το νεογνό. Η εμβρυϊκή αύξηση των γλυκοκορτικοειδών διατηρείται σε όλα τα θηλαστικά, αλλά οι μηχανισμοί που την προκαλούν διαφέρουν. Ο πρόωρος τοκετός διακόπτει την εμβρυϊκή ωρίμανση επειδή τα μωρά γεννιούνται πριν από την αύξηση των ενδογενών γλυκοκορτικοειδών, θέτοντας το νεογνό σε μεγαλύτερο κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας. Συγκεκριμένα, η ανωριμότητα των πνευμόνων αυξάνει τον κίνδυνο βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης αναπνευστικής νόσου. Τα προγεννητικά κορτικοστεροειδή (ACS) χορηγούνται συστηματικά σε γυναίκες που διατρέχουν κίνδυνο πρόωρου τοκετού γιατί βελτιώνουν την επιβίωση των νεογνών και τα αναπνευστικά αποτελέσματα. Οι κλινικές οδηγίες συνιστούν παγκοσμίως τη χρήση ACS, αλλά τα συνιστώμενα σχήματα, τα όρια ηλικίας κύησης και η χρήση σε συνθήκες προϋπάρχουσων μητρικών παθήσεων ποικίλλουν. Είναι σημαντικό ότι τα πρόωρα βρέφη έχουν μεταβλητή ανταπόκριση στη θεραπεία των ACS και δεν ωφελούνται εξίσου. Ενώ το φύλο του άρρενος εμβρύου και ο περιορισμός της εμβρυϊκής ανάπτυξης μπορεί να σχετίζονται με χαμηλότερη ανταπόκριση στα ACS, υπάρχει περιορισμένη κατανόηση των υποκείμενων παραγόντων. Νέα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η διαφορική έκφραση ισομορφών του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών και οι αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στο πλάσμα πριν από τη θεραπεία είναι πιθανοί παράγοντες που συμβάλλουν στην μεταβλητή απόκριση. Η βελτιωμένη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών είναι κρίσιμη για τον εντοπισμό υποομάδων που ανταποκρίνονται και τη βελτιστοποίηση της θεραπείας .

 

. Η εμβρυϊκή απότομη αύξηση των γλυκοκορτικοειδών στο τέλος της κύησης διατηρείται σε όλα τα θηλαστικά με διαφορές στους υποκείμενους μηχανισμούς. 

.  Οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών εκφράζονται σε υψηλά επίπεδα σε πολλά όργανα και η ενεργοποίησή τους μέσω της σύνδεσης γλυκοκορτικοειδών προκαλεί ωρίμανση οργάνων στο έμβρυο, προετοιμάζοντας τη μετάβαση στη μεταγεννητική λειτουργία. 

. Τα προγεννητικά κορτικοστεροειδή συνιστώνται σε περιπτώσεις απειλούμενης πρόωρης γέννησης, καθώς ενεργοποιούν τη σηματοδότηση των γλυκοκορτικοειδών για την προώθηση της ωρίμανσης των πνευμόνων σε πρόωρα βρέφη, μειώνοντας τον κίνδυνο συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας και νεογνικής θνησιμότητας. 

.  Οι κλινικές οδηγίες για τη χρήση κορτικοστεροειδών κατά την κύηση ποικίλλουν μεταξύ των χωρών σε σχέση με τα όρια ηλικίας κύησης, τον χρόνο χορήγησης των δόσεων και την επιλεξιμότητα. 

. Τα πρόωρα βρέφη ανταποκρίνονται ποικίλα στα προγεννητικά κορτικοστεροειδή, με φτωχότερη ανταπόκριση να σχετίζεται με το φύλο του άρρενος εμβρύου και τον περιορισμό της εμβρυϊκής ανάπτυξης, ενώ οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν ελάχιστα κατανοητοί.