Cushing - o ρόλος της προεγχειρητικής ιατρικής θεραπείας

 Στις περισσότερες περιπτώσεις Νόσου Cushing, η υπερκοτιζολαιμία είναι συνήθως ήπια έως μέτρια.  Μόνο λίγες αναδρομικές μελέτες έχουν αναλύσει την έκβαση ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς στεροειδογένεσης πριν από τη χειρουργική επέμβαση . Το θεωρητικό όφελος είναι η βελτίωση των συν-νοσηροτήτων και η μείωση του κινδύνου άμεσων/βραχυπρόθεσμων επιπλοκών της χειρουργικής επέμβασης. Σε ασθενείς χωρίς τέτοιες συν-νοσηρότητες και που μπορούν να προχωρήσουν σε χειρουργική επέμβαση χωρίς καθυστέρηση, το όφελος μιας προεγχειρητικής ιατρικής προσέγγισης είναι πιθανό να είναι μικρό ή ανύπαρκτο. Σε ασθενείς με συν-νοσηρότητες ή για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση θα καθυστερούσε (όπως συνέβη κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID), η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να είναι μια καλή επιλογή. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστούν 6-12 μήνες για τον έλεγχο/ομαλοποίηση των μεταβολικών παραμέτρων και επομένως μπορεί να χρειαστεί φαρμακευτική θεραπεία για την ίδια διάρκεια. Το όφελος της προεγχειρητικής ιατρικής θεραπείας για έως και 1 έτος δεν έχει ποτέ αξιολογηθεί, όπως φαίνεται από το μητρώο ERCUSYN, όπου η διάμεση διάρκεια της ιατρικής θεραπείας ήταν 3 μήνες (για συνολικά 20% των 1163 ασθενών στο μητρώο) . Η πιο πρόσφατη συναίνεση των ειδικών για τη διαχείριση της νόσου Cushing δεν υποστηρίζει τη συστηματική χρήση προεγχειρητικής ιατρικής θεραπείας εκτός από ασθενείς με κακή γενική υγεία ή σε εκείνους για τους οποίους υπάρχουν αντενδείξεις ή που αρνούνται τη χειρουργική επέμβαση 

Νόσος Cushing

 Κλασική θεραπευτική προσέγγιση: Η θεραπεία πρώτης γραμμής για τη νόσο Cushing είναι η διασφηνοειδική χειρουργική επέμβαση . Tα περισσότερα εξειδικευμένα κέντρα εξετάζουν τη χειρουργική επέμβαση μετά την επιβεβαίωση της υποφυσιακής προέλευσης της έκκρισης ACTH, ακόμη και σε ασθενείς με ασαφή μαγνητική τομογραφία υπόφυσης . Στη νόσο Cushing, επομένως, φαρμακευτική θεραπεία χρησιμοποιείται κυρίως για ασθενείς που δεν βρίσκονται σε ύφεση μετά τη χειρουργική επέμβαση ή στο 20% έως 30% των ασθενών που εμφανίζουν καθυστερημένη υποτροπή μετά την αρχική χειρουργική ύφεση . Σε αυτούς τους ασθενείς, η ιατρική επιλογή θα πρέπει να αξιολογείται μαζί με τρεις άλλες θεραπευτικές επιλογές, καθεμία από τις οποίες μπορεί να προσφέρει μόνιμη ύφεση.

. Μια δεύτερη διασφηνοειδική χειρουργική επέμβαση, η οποία μπορεί να επιτύχει ύφεση σε ποσοστό έως και 75% έως 80%, ανάλογα σε μεγάλο βαθμό με την ορατότητα και τη θέση του υπολειμματικού αδενωματώδους ιστού και την εμπειρία του νευροχειρουργού. 

. Αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή, η οποία οδηγεί σε σχεδόν 100% ύφεση αλλά οδηγεί σε μόνιμη επινεφριδιακή ανεπάρκεια (AI) .

. Ακτινοθεραπεία υπόφυσης , όπου ο χρόνος για την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων κορτιζόλης από τις επιδράσεις της ακτινοβολίας μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 1-10 έτη, καθιστώντας απαραίτητη τη φαρμακευτική θεραπεία, η οποία διακόπτεται περιοδικά για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ακτινοβολίας. 

Ο ορισμός της υποτροπής αποτελεί αντικείμενο συζήτησης και, ως εκ τούτου, η απόφαση για το πότε θα ξεκινήσει η θεραπεία εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς και την κλινική του κρίση, ειδικά όταν η υποτροπιάζουσα νόσος είναι ήπια. Τρεις διαφορετικοί βιολογικοί δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον ορισμό της υποτροπής: ένας μέσος όρος τουλάχιστον δύο μετρήσεων ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (UFC) 24 ωρών, ένας μέσος όρος τουλάχιστον 3 επιπέδων κορτιζόλης σιέλου (LNSC) αργά το βράδυ ή κορτιζόλης ορού ή σιέλου μετά από δοκιμασία καταστολής δεξαμεθαζόνης 1 mg κατά τη διάρκεια της νύχτας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση σε τουλάχιστον δύο από αυτούς τους τρεις δείκτες είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από φαρμακευτική θεραπεία . Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα υποτροπής όταν μόνο ένας από αυτούς τους δείκτες είναι παθολογικός. Σε αυτήν την περίπτωση, η απόφαση για την έναρξη ιατρικής θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται.Ο προσδιορισμός του ευκορτιζολισμού σε ασθενείς που λαμβάνουν ιατρική θεραπεία είναι δύσκολος όταν όλες οι ορμονικές παράμετροι συγκρίνονται με αυξημένα επίπεδα πριν από τη θεραπεία. Γίνεται, επομένως, πολύ δύσκολος όταν μόνο μία από αυτές τις παραμέτρους θεωρείται παθολογική . Τέλος, σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς με καρκίνωμα της υπόφυσης μπορούν να λάβουν ιατρική θεραπεία για τον έλεγχο της μεταστατικής έκκρισης με μια πολυτροπική προσέγγιση, με κύρια θεραπεία την τεμοζολομίδη. 

Cushing

 Η φαρμακευτική αγωγή της υπερκορτιζολαιμίας μπορεί να είναι απαραίτητη για ένα υψηλό ποσοστό ασθενών με σύνδρομο Cushing (CS), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που δεν είναι υποψήφιοι για θεραπευτική χειρουργική επέμβαση. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στην προεγχειρητική περίοδο όταν η υπερκορτιζολαιμία είναι σοβαρή, ως μακροχρόνια θεραπεία μετά από χειρουργική αποτυχία ή υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση ή εν αναμονή των επιδράσεων της ακτινοβολίας της υπόφυσης στη νόσο Cushing. Οι διαθέσιμες ιατρικές θεραπείες περιλαμβάνουν αναστολείς στεροειδογένεσης των επινεφριδίων που μπλοκάρουν την έκκριση κορτιζόλης (κετοκοναζόλη, λεβοκετοκοναζόλη, μετυραπόνη, οσιλοδροστάτη, μιτοτάνη και ετομιδάτη), φάρμακα που ρυθμίζουν την έκκριση ACTH από την υπόφυση (πασιρεοτίδη και καβεργολίνη) και φάρμακα που μπλοκάρουν τους περιφερειακούς υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών (μιφεπριστόνη). Επιπλέον, υπάρχουν και άλλες ιατρικές θεραπείες σε ανάπτυξη που στοχεύουν τις οδούς σηματοδότησης της υπόφυσης, την ACTH ή τον επινεφριδιακό υποδοχέα της ή τη μετατροπή της κορτιζόλης από κορτιζόνη από την 11βHSD. Οι αναστολείς στεροειδογένεσης μπορούν να χορηγηθούν είτε με τιτλοποίηση είτε με προσέγγιση αποκλεισμού και αντικατάστασης. Η τιτλοποίηση απαιτεί την προσαρμογή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου με στόχο την ομαλοποίηση των επιπέδων κορτιζόλης στην κυκλοφορία, ενώ η στρατηγική αποκλεισμού και αντικατάστασης χρησιμοποιεί υψηλότερες δόσεις φαρμάκου για την πλήρη καταστολή της ενδογενούς παραγωγής κορτιζόλης, ακολουθούμενη από χορήγηση συμπληρωμάτων γλυκοκορτικοειδών.

Το σύνδρομο Cushing (CS) είναι μια συστηματική πάθηση που προκαλείται από χρόνια και ακατάλληλη έκθεση σε υπερβολική ποσότητα γλυκοκορτικοειδών . Το ενδογενές CS είναι σπάνιο, με εκτιμώμενη παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης 1,8 έως 4,5 περιστατικών ανά εκατομμύριο ατόμων ετησίως . Το εξήντα πέντε τοις εκατό του ενδογενούς CS οφείλεται σε έναν κορτικοτρόφο όγκο της υπόφυσης που εκκρίνει περίσσεια ACTH, γνωστή ως νόσος Cushing (CD). Το επινεφριδιακό CS ευθύνεται για το 30% όλων των περιπτώσεων CS και το άλλο 5% προκαλείται από νεοπλάσματα εκτός της υπόφυσης που εκκρίνουν ACTH - έκτοπο CS.

Η χειρουργική επέμβαση θεωρείται η θεραπεία πρώτης γραμμής για όλες τις αιτίες του CS. Για την νόσο Cushing, τα ποσοστά ύφεσης μετά από πρωτοπαθή διασφηνοειδική χειρουργική επέμβαση είναι περίπου 80% . Παρ' όλα αυτά, το 20%-30% όσων βρίσκονται αρχικά σε ύφεση εμφανίζουν υποτροπή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης . Στην επινεφριδιακή CS, το 100% των περιπτώσεων που προκαλούνται από ετερόπλευρο καλόηθες αδένωμα επινεφριδίων θεραπεύονται ετερόπλευρη επινεφριδεκτομή, ενώ η χειρουργική ύφεση δεν μπορεί να επιτευχθεί σε καρκινώματα φλοιού των επινεφριδίων (ACC) σταδίου IV που παράγουν κορτιζόλη. Σε σχέση με το επινεφριδιακό Cushing (ACC), πρέπει να σημειωθεί ότι περίπου το 50%-60% των ασθενών έχουν κλινική περίσσεια ορμονών και η υπερκορτιζολαιμία ή τα μικτά σύνδρομα Cushing και virilizing είναι τα πιο συχνά παρατηρούμενα. Για αυτούς τους ασθενείς, η μιτοτάνη είναι αποτελεσματική στον έλεγχο του υπερκορτιζολισμού, αλλά η αποτελεσματικότητά της καθυστερεί κατά αρκετές εβδομάδες. Επομένως, συνήθως απαιτούνται άλλες ιατρικές θεραπείες . Συνολικά, η ιατρική θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητη για ένα υψηλό ποσοστό ασθενών με CS. Αυτό περιλαμβάνει σενάρια όπου η πρωτογενής χειρουργική επέμβαση δεν είναι δυνατή ή ακατάλληλη, όταν απαιτείται προεγχειρητική προετοιμασία σε περιπτώσεις σοβαρού υπερκορτιζολισμού, όταν σε μακροπρόθεσμη βάση απαιτείται ιατρική θεραπεία μετά από αποτυχία ή υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση ή ενώ αναμένουν οι επιδράσεις της ακτινοβολίας της υπόφυσης να ελέγξουν τελικά την υπερκορτιζολαιμία σε ασθενείς με Νόσο Cushing. Οι ακριβείς και έγκαιρες διαγνώσεις και θεραπεία είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για τη μείωση των επιπλοκών που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Οι κύριοι στόχοι της ιατρικής θεραπείας είναι η ομαλοποίηση της έκκρισης κορτιζόλης και η ελαχιστοποίηση των κλινικών συμπτωμάτων και των συν-νοσηροτήτων, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η μείωση της θνησιμότητας. Ο έλεγχος της ανάπτυξης του όγκου της υπόφυσης είναι επίσης ένας σημαντικός στόχος ορισμένων ιατρικών θεραπειών σε ασθενείς με Νόσο Cushing. 

Κλιμακτήριος

 Κάποτε ένας γνωστός μου γιατρός είχε μιλήσει για ορισμένες εκδηλώσεις της επονομαζόμενης κλιμακτηρίου. Την κλιμακτηριακή περίοδο, μου εξήγησε, το γεννητικό σύστημα των γυναικών απονεκρώνεται σταδιακά, χάνοντας την αισθητικότητα του και σταδιακά στερεί και τη σωματική αίσθηση του έρωτα. Οι κλιμακτηριακές δεν μπορούν να αγαπήσουν (καθαρά από άποψη φυσιολογίας). Αλλά μπορείς να τις αγαπήσεις. Παίρνοντας το παρ'αδειγμα αυτό in extenso, υποστηρίζω ότι οι άνθρωποι με απονεκρωμένο sensorium, με σχεδόν πτωματική ακαμψία του ψυχισμού δεν μπορούν με τίποτα να ζήσουν αφ' εαυτών. Αλλά μπορείς να τους ζήσεις. Γιατί όχι;

Παρότι είμαι κι εγώ κλιμακτηριακός, το κατάλαβα, Και δεν μπορώ . Και ντρέπομαι : διότι είδα, έστω και στιγμιαία, ναι είδα τον ήλιο την ώρα της ταφής μου.

                                                                                      Αυτοβιογραφία ενός πτώματος 

Ποιός ζει και ποιός πεθαίνει

 Αρκεί. Χτύπα τη θλίψη καταγής. Και πέταξε το μαράζι στα σκουπίδια

Πρέπει να πολεμήσεις να χαρείς. Κι ακόμα να χαρείς κι όχι να πίνεις ξύδι - όποιος κι αν στο δίνει

Τώρα σου πρέπει μέλι, κι ένα ποτήρι γιομάτο "δεν με μέλλει". Ορθό κοφτό σας βλύσμα κραυγής γλάρου. Πρέπει να γυμνωθείς, κι αν στολιστείς να στολιστείς με αχάτη. Πρέπει να νιώσεις όλες τις ηδονές που σε τραβάνε

Μα πρώτα πρέπει ν' ανασάνεις μπροστά στον ήλιο

Κι αφού λυτρώσεις στην ψυχή σου τον οίστρο του βαρβάρου, έβγα στο δρόμο

Κι εκεί, προπάντων. Μην φοβηθείς το πάτημα σου 

                                                                                         Ανδρέας Εμπειρίκος 

Καρκινοειδή πνεύμονα - διάγνωση

 Η βρογχοσκόπηση συνιστάται για κεντρικά εντοπισμένα καρκινοειδή του πνεύμονα. Η ενδοβρογχική εξέταση συνήθως αποκαλύπτει έντονα αγγειωμένες μάζες με λεία επιφάνεια, που κυμαίνονται σε χρώμα από κόκκινο-καφέ έως μπλε-μαύρο. Η εύκαμπτη βρογχοσκόπηση είναι η προτιμώμενη προσέγγιση, καθώς ο ιστορικά αναφερόμενος κίνδυνος σημαντικής αιμορραγίας είναι χαμηλός (1,4% αυτοπεριοριζόμενη αιμορραγία) . Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, μπορεί να συνιστάται άκαμπτη βρογχοσκόπηση με καυτηρίαση. Σε περιφερικούς όγκους, μπορεί να χρησιμοποιηθεί βιοψία με καθοδήγηση διαθωρακικής αξονικής τομογραφίας (CT). Σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν υποψίες για καρκινοειδή του πνεύμονα, προτιμώνται πολλαπλές ενδοβρογχικές βιοψίες ή διαθωρακική βιοψία για να διασφαλιστεί επαρκής δειγματοληψία ιστού για τη διάγνωση . Αξίζει να σημειωθεί ότι το AC μπορεί να ταξινομηθεί λανθασμένα ως TC λόγω της απουσίας μιτωτικών σχημάτων ή/και νέκρωσης σε μικρά δείγματα βιοψίας . Η σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου με χρήση ενδοβρογχικού υπερήχου (EBUS) ή/και ενδοσκοπικού υπερήχου (EUS) συνιστάται σε ασθενείς με επιβεβαιωμένα καρκινοειδή του πνεύμονα, με υψηλή αρνητική προγνωστική αξία (95%) . Η EBUS είναι ιδιαίτερα σημαντική για την αξιολόγηση ύποπτων λεμφαδένων που δεν είναι επιδεκτικοί εκτομής, όπως οι λεμφαδένες N3 ή οι ογκώδεις λεμφαδένες N2. Η μεσοθωρακοσκόπηση, που κάποτε αποτελούσε το χρυσό πρότυπο για τη σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα, έχει πλέον σε μεγάλο βαθμό αντικατασταθεί από την EBUS/EUS και γενικά δεν απαιτείται όταν αυτές οι μέθοδοι παρέχουν επαρκείς πληροφορίες σταδιοποίησης .

Μοριακοί δείκτες : Τα καρκινοειδή του πνεύμονα διαγιγνώσκονται με βάση τα ιστομορφολογικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των προτύπων οργανοειδούς ανάπτυξης (με δοκιδωτή, νησιδική, ψευδοαδενική ή συμπαγή αρχιτεκτονική) και την χαρακτηριστική εμφάνιση χρωματίνης «αλατιού και πιπεριού». Αυτή η διάγνωση υποστηρίζεται επίσης από την ταυτοποίηση νευροενδοκρινικών δεικτών με ανοσοϊστοχημεία, που απαιτεί τη θετικότητα τουλάχιστον 2 δεικτών μεταξύ της χρωμογρανίνης Α (CgA), της συναπτοφυσίνης και του INSM1. Στη συνέχεια, ο τύπος των καρκινοειδών του πνεύμονα πρέπει να οριστεί σύμφωνα με την ταξινόμηση του ΠΟΥ και να σταδιοποιηθεί σύμφωνα με την ταξινόμηση TNM . Η ιστολογία του όγκου παραμένει το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση καρκινοειδών του πνεύμονα και την καθοδήγηση της κλινικής λήψης αποφάσεων. 

Η ταξινόμηση των όγκων του ΠΟΥ ενσωμάτωσε προοδευτικά μοριακά δεδομένα για πολλούς καρκίνους. Ωστόσο, παρέμεινε αμετάβλητη για τα καρκινοειδή του πνεύμονα και έτσι οι πρόσφατα αναγνωρισμένες μοριακές ομάδες προσφέρουν την ευκαιρία να ενημερωθεί η τρέχουσα μορφολογική ταξινόμηση. Αναδυόμενοι μοριακοί δείκτες, όπως οι CD44, ASCL1, OTP και TERT, έχουν δείξει προγνωστική αξία στα καρκινοειδή του πνεύμονα .  Κοιτώντας μπροστά, η ενσωμάτωση αυτών των μοριακών δεικτών στο σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής μπορεί να επιτρέψει τη διαστρωμάτωση με βάση τους βιοδείκτες και την προοπτική αξιολόγηση των δυνατοτήτων θεραπείας που σχετίζονται με την PRRT, την αναστολή του mTOR και την ανταπόκριση του SSA, ευθυγραμμίζοντας έτσι τις μελλοντικές κλινικές μελέτες με τις αναδυόμενες βιολογικές γνώσεις.

Kahlil Gibran

" Ήρθα για να πω μια λέξη μόνο, κι αυτή τη λέξη θα την πω σήμερα...

....Πάνω σ' αυτή τη γη ζω, και κανείς δεν μπορεί να με διώξει από τις σφαίρες της Ζωής ...

....Ήρθα σ' αυτόν τον κόσμο με σκοπό να ζήσω για όλους και με όλους .

και αυτό που σήμερα κάνω μέσα στη μοναξιά, 

Αύριο θα γίνει η ηχώ του πλήθους..."