Επινεφριδιακό Cushing (CS)

 Σε καλοήθεις μονομερείς όγκους επινεφριδίων, η μονομερής επινεφριδεκτομή είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής . Η φαρμακευτική αγωγή ενδείκνυται πολύ σπάνια, εκτός εάν η γενική ιατρική κατάσταση του ασθενούς δεν επιτρέπει χειρουργική επέμβαση. Η χειρουργική επέμβαση θεωρείται επίσης η θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με CS λόγω αμφοτερόπλευρης υπερπλασίας των επινεφριδίων. Αν και η κλασική προσέγγιση στην αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή, ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι η μονομερής επινεφριδεκτομή θα μπορούσε να οδηγήσει σε ομαλοποίηση της έκκρισης κορτιζόλης (60% των περιπτώσεων) ή ακόμη και σε AI (20% των περιπτώσεων) (30). Τα κύρια πλεονεκτήματα της αμφοτερόπλευρης επινεφριδεκτομής είναι ότι δεν υπάρχει κίνδυνος υποτροπής εάν η εκτομή είναι πλήρης και η περίσσεια κορτιζόλης ελέγχεται πάντα επαρκώς. Αντίθετα, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει υποτροπή υπερκορτιζολαιμίας μετά από μονομερή επινεφριδεκτομή στο 55% των ασθενών με εμφανες CS λόγω αμφοτερόπλευρης υπερπλασίας . Στις σπάνιες περιπτώσεις ACC, η μιτοτάνη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το μετεγχειρητικό ποσοστό υποτροπής όταν ο αφαιρεθείς καρκίνος έχει δείκτη πολλαπλασιασμού Ki67 >10%. Η χειρουργική επέμβαση, φυσικά, παραμένει η θεραπεία πρώτης γραμμής όποτε είναι δυνατόν. Ωστόσο, θα πρέπει να χρησιμοποιείται ειδική ιατρική αγωγή για τη μείωση των συγκεντρώσεων κορτιζόλης σε συνδυασμό με συστηματική προσέγγιση εάν οι συγκεντρώσεις κορτιζόλης είναι αυξημένες σε ασθενείς με μεταστατική νόσο. Αν και η μιτοτάνη μπορεί να είναι χρήσιμη για τον έλεγχο του υπερκορτιζολισμού, απαιτούνται εβδομάδες για την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων, γεγονός που καθιστά απαραίτητη τη χρήση παραγόντων ταχείας δράσης σε σοβαρό CS, όπως η μετυραπόνη ή η οσιλοδροστάτη .

Σύνδρομο Έκτοπου Cushing

 Στο λανθάνον ECS, ο όγκος δεν είναι ορατός στην αρχική απεικόνιση. Μπορεί να χορηγηθεί αρχικά φαρμακευτική αγωγή, σε συνδυασμό με συνεχή απεικόνιση κάθε 6 -12 μήνες, ενώ αναμένουμε να δούμε αν ο όγκος γίνεται ορατός (π.χ., με επαναλαμβανόμενη λειτουργική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων) και στη συνέχεια μπορεί να εξεταστεί η χειρουργική επέμβαση. Σε αυτή την περίπτωση, η χειρουργική επέμβαση είναι συνήθως θεραπευτική, καθώς αυτοί οι όγκοι είναι ως επί το πλείστον μη μεταστατικοί, καλά διαφοροποιημένοι νευροενδοκρινείς όγκοι . Στο ECS με ορατό όγκο, η χειρουργική επέμβαση είναι συνήθως η πρώτη γραμμή θεραπείας . Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν πολύ σοβαρή υπερκορτιζολαιμία με απειλητικές για τη ζωή συνέπειες . Αυτοί οι ασθενείς, που εμφανίζουν κορτιζόλη ούρων 24ώρου (UFC) μεγαλύτερο από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN), έχουν από καιρό υποβληθεί σε επείγουσα αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή για τον έλεγχο σοβαρών συν-νοσηροτήτων όπως η υπέρταση, η υποκαλιαιμία, η σοβαρή κατάθλιψη ή η πνευμονική εμβολή . Ωστόσο, σε αυτό το πλαίσιο, η χειρουργική επέμβαση ενέχει υψηλό κίνδυνο και θνησιμότητα τουλάχιστον 1%- 2% . Τα τελευταία 5 - 15 χρόνια, εναλλακτικές προσεγγίσεις που βασίζονται σε έναν μόνο εξαιρετικά ισχυρό αναστολέα στεροειδογένεσης (π.χ. οσιλοδροστάτη) ή σε έναν συνδυασμό (π.χ. κετοκοναζόλη και μετυραπόνη) έχουν δείξει πολύ ταχεία αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των επιπέδων κορτιζόλης και στη βελτίωση των συν-νοσηροτήτων (ή τουλάχιστον στον έλεγχο αυτών των συν-νοσηροτήτων με συμπτωματικές θεραπείες υψηλής δόσης). Η θεραπεία πρώτης γραμμής της υπερκορτιζολαιμίας για τέτοιους όγκους με υψηλά επίπεδα κορτιζόλης θα πρέπει επομένως να είναι η φαρμακευτική θεραπεία με ταχεία κλιμάκωση της δόσης, ώστε να επιτρέπεται η βελτιστοποίηση του ασθενούς για έγκαιρη χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του αιτιολογικού όγκου ή αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή. Η ιατρική θεραπεία χορηγείται συχνά ως προσέγγιση αποκλεισμού και αντικατάστασης. Σε ασθενείς με μεταστάσεις κατά τη διάγνωση ή κατά τη διάρκεια της νόσου, η ιατρική θεραπεία μπορεί να παρέχεται μαζί με πολυτροπικές θεραπείες, όπως χειρουργική επέμβαση αποσυμφόρησης, τεχνικές αφαίρεσης, χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία πεπτιδικού υποδοχέα. Η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή εξακολουθεί να παίζει σημαντικό ρόλο σε τέτοιες περιπτώσεις.

Cushing - o ρόλος της προεγχειρητικής ιατρικής θεραπείας

 Στις περισσότερες περιπτώσεις Νόσου Cushing, η υπερκοτιζολαιμία είναι συνήθως ήπια έως μέτρια.  Μόνο λίγες αναδρομικές μελέτες έχουν αναλύσει την έκβαση ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς στεροειδογένεσης πριν από τη χειρουργική επέμβαση . Το θεωρητικό όφελος είναι η βελτίωση των συν-νοσηροτήτων και η μείωση του κινδύνου άμεσων/βραχυπρόθεσμων επιπλοκών της χειρουργικής επέμβασης. Σε ασθενείς χωρίς τέτοιες συν-νοσηρότητες και που μπορούν να προχωρήσουν σε χειρουργική επέμβαση χωρίς καθυστέρηση, το όφελος μιας προεγχειρητικής ιατρικής προσέγγισης είναι πιθανό να είναι μικρό ή ανύπαρκτο. Σε ασθενείς με συν-νοσηρότητες ή για τους οποίους η χειρουργική επέμβαση θα καθυστερούσε (όπως συνέβη κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID), η φαρμακευτική θεραπεία μπορεί να είναι μια καλή επιλογή. Ωστόσο, μπορεί να χρειαστούν 6-12 μήνες για τον έλεγχο/ομαλοποίηση των μεταβολικών παραμέτρων και επομένως μπορεί να χρειαστεί φαρμακευτική θεραπεία για την ίδια διάρκεια. Το όφελος της προεγχειρητικής ιατρικής θεραπείας για έως και 1 έτος δεν έχει ποτέ αξιολογηθεί, όπως φαίνεται από το μητρώο ERCUSYN, όπου η διάμεση διάρκεια της ιατρικής θεραπείας ήταν 3 μήνες (για συνολικά 20% των 1163 ασθενών στο μητρώο) . Η πιο πρόσφατη συναίνεση των ειδικών για τη διαχείριση της νόσου Cushing δεν υποστηρίζει τη συστηματική χρήση προεγχειρητικής ιατρικής θεραπείας εκτός από ασθενείς με κακή γενική υγεία ή σε εκείνους για τους οποίους υπάρχουν αντενδείξεις ή που αρνούνται τη χειρουργική επέμβαση 

Νόσος Cushing

 Κλασική θεραπευτική προσέγγιση: Η θεραπεία πρώτης γραμμής για τη νόσο Cushing είναι η διασφηνοειδική χειρουργική επέμβαση . Tα περισσότερα εξειδικευμένα κέντρα εξετάζουν τη χειρουργική επέμβαση μετά την επιβεβαίωση της υποφυσιακής προέλευσης της έκκρισης ACTH, ακόμη και σε ασθενείς με ασαφή μαγνητική τομογραφία υπόφυσης . Στη νόσο Cushing, επομένως, φαρμακευτική θεραπεία χρησιμοποιείται κυρίως για ασθενείς που δεν βρίσκονται σε ύφεση μετά τη χειρουργική επέμβαση ή στο 20% έως 30% των ασθενών που εμφανίζουν καθυστερημένη υποτροπή μετά την αρχική χειρουργική ύφεση . Σε αυτούς τους ασθενείς, η ιατρική επιλογή θα πρέπει να αξιολογείται μαζί με τρεις άλλες θεραπευτικές επιλογές, καθεμία από τις οποίες μπορεί να προσφέρει μόνιμη ύφεση.

. Μια δεύτερη διασφηνοειδική χειρουργική επέμβαση, η οποία μπορεί να επιτύχει ύφεση σε ποσοστό έως και 75% έως 80%, ανάλογα σε μεγάλο βαθμό με την ορατότητα και τη θέση του υπολειμματικού αδενωματώδους ιστού και την εμπειρία του νευροχειρουργού. 

. Αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή, η οποία οδηγεί σε σχεδόν 100% ύφεση αλλά οδηγεί σε μόνιμη επινεφριδιακή ανεπάρκεια (AI) .

. Ακτινοθεραπεία υπόφυσης , όπου ο χρόνος για την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων κορτιζόλης από τις επιδράσεις της ακτινοβολίας μπορεί να κυμαίνεται μεταξύ 1-10 έτη, καθιστώντας απαραίτητη τη φαρμακευτική θεραπεία, η οποία διακόπτεται περιοδικά για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ακτινοβολίας. 

Ο ορισμός της υποτροπής αποτελεί αντικείμενο συζήτησης και, ως εκ τούτου, η απόφαση για το πότε θα ξεκινήσει η θεραπεία εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς και την κλινική του κρίση, ειδικά όταν η υποτροπιάζουσα νόσος είναι ήπια. Τρεις διαφορετικοί βιολογικοί δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον ορισμό της υποτροπής: ένας μέσος όρος τουλάχιστον δύο μετρήσεων ελεύθερης κορτιζόλης ούρων (UFC) 24 ωρών, ένας μέσος όρος τουλάχιστον 3 επιπέδων κορτιζόλης σιέλου (LNSC) αργά το βράδυ ή κορτιζόλης ορού ή σιέλου μετά από δοκιμασία καταστολής δεξαμεθαζόνης 1 mg κατά τη διάρκεια της νύχτας. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αύξηση σε τουλάχιστον δύο από αυτούς τους τρεις δείκτες είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από φαρμακευτική θεραπεία . Ωστόσο, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα υποτροπής όταν μόνο ένας από αυτούς τους δείκτες είναι παθολογικός. Σε αυτήν την περίπτωση, η απόφαση για την έναρξη ιατρικής θεραπείας θα πρέπει να εξατομικεύεται.Ο προσδιορισμός του ευκορτιζολισμού σε ασθενείς που λαμβάνουν ιατρική θεραπεία είναι δύσκολος όταν όλες οι ορμονικές παράμετροι συγκρίνονται με αυξημένα επίπεδα πριν από τη θεραπεία. Γίνεται, επομένως, πολύ δύσκολος όταν μόνο μία από αυτές τις παραμέτρους θεωρείται παθολογική . Τέλος, σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς με καρκίνωμα της υπόφυσης μπορούν να λάβουν ιατρική θεραπεία για τον έλεγχο της μεταστατικής έκκρισης με μια πολυτροπική προσέγγιση, με κύρια θεραπεία την τεμοζολομίδη. 

Cushing

 Η φαρμακευτική αγωγή της υπερκορτιζολαιμίας μπορεί να είναι απαραίτητη για ένα υψηλό ποσοστό ασθενών με σύνδρομο Cushing (CS), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που δεν είναι υποψήφιοι για θεραπευτική χειρουργική επέμβαση. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στην προεγχειρητική περίοδο όταν η υπερκορτιζολαιμία είναι σοβαρή, ως μακροχρόνια θεραπεία μετά από χειρουργική αποτυχία ή υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση ή εν αναμονή των επιδράσεων της ακτινοβολίας της υπόφυσης στη νόσο Cushing. Οι διαθέσιμες ιατρικές θεραπείες περιλαμβάνουν αναστολείς στεροειδογένεσης των επινεφριδίων που μπλοκάρουν την έκκριση κορτιζόλης (κετοκοναζόλη, λεβοκετοκοναζόλη, μετυραπόνη, οσιλοδροστάτη, μιτοτάνη και ετομιδάτη), φάρμακα που ρυθμίζουν την έκκριση ACTH από την υπόφυση (πασιρεοτίδη και καβεργολίνη) και φάρμακα που μπλοκάρουν τους περιφερειακούς υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών (μιφεπριστόνη). Επιπλέον, υπάρχουν και άλλες ιατρικές θεραπείες σε ανάπτυξη που στοχεύουν τις οδούς σηματοδότησης της υπόφυσης, την ACTH ή τον επινεφριδιακό υποδοχέα της ή τη μετατροπή της κορτιζόλης από κορτιζόνη από την 11βHSD. Οι αναστολείς στεροειδογένεσης μπορούν να χορηγηθούν είτε με τιτλοποίηση είτε με προσέγγιση αποκλεισμού και αντικατάστασης. Η τιτλοποίηση απαιτεί την προσαρμογή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου με στόχο την ομαλοποίηση των επιπέδων κορτιζόλης στην κυκλοφορία, ενώ η στρατηγική αποκλεισμού και αντικατάστασης χρησιμοποιεί υψηλότερες δόσεις φαρμάκου για την πλήρη καταστολή της ενδογενούς παραγωγής κορτιζόλης, ακολουθούμενη από χορήγηση συμπληρωμάτων γλυκοκορτικοειδών.

Το σύνδρομο Cushing (CS) είναι μια συστηματική πάθηση που προκαλείται από χρόνια και ακατάλληλη έκθεση σε υπερβολική ποσότητα γλυκοκορτικοειδών . Το ενδογενές CS είναι σπάνιο, με εκτιμώμενη παγκόσμια συχνότητα εμφάνισης 1,8 έως 4,5 περιστατικών ανά εκατομμύριο ατόμων ετησίως . Το εξήντα πέντε τοις εκατό του ενδογενούς CS οφείλεται σε έναν κορτικοτρόφο όγκο της υπόφυσης που εκκρίνει περίσσεια ACTH, γνωστή ως νόσος Cushing (CD). Το επινεφριδιακό CS ευθύνεται για το 30% όλων των περιπτώσεων CS και το άλλο 5% προκαλείται από νεοπλάσματα εκτός της υπόφυσης που εκκρίνουν ACTH - έκτοπο CS.

Η χειρουργική επέμβαση θεωρείται η θεραπεία πρώτης γραμμής για όλες τις αιτίες του CS. Για την νόσο Cushing, τα ποσοστά ύφεσης μετά από πρωτοπαθή διασφηνοειδική χειρουργική επέμβαση είναι περίπου 80% . Παρ' όλα αυτά, το 20%-30% όσων βρίσκονται αρχικά σε ύφεση εμφανίζουν υποτροπή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης . Στην επινεφριδιακή CS, το 100% των περιπτώσεων που προκαλούνται από ετερόπλευρο καλόηθες αδένωμα επινεφριδίων θεραπεύονται ετερόπλευρη επινεφριδεκτομή, ενώ η χειρουργική ύφεση δεν μπορεί να επιτευχθεί σε καρκινώματα φλοιού των επινεφριδίων (ACC) σταδίου IV που παράγουν κορτιζόλη. Σε σχέση με το επινεφριδιακό Cushing (ACC), πρέπει να σημειωθεί ότι περίπου το 50%-60% των ασθενών έχουν κλινική περίσσεια ορμονών και η υπερκορτιζολαιμία ή τα μικτά σύνδρομα Cushing και virilizing είναι τα πιο συχνά παρατηρούμενα. Για αυτούς τους ασθενείς, η μιτοτάνη είναι αποτελεσματική στον έλεγχο του υπερκορτιζολισμού, αλλά η αποτελεσματικότητά της καθυστερεί κατά αρκετές εβδομάδες. Επομένως, συνήθως απαιτούνται άλλες ιατρικές θεραπείες . Συνολικά, η ιατρική θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητη για ένα υψηλό ποσοστό ασθενών με CS. Αυτό περιλαμβάνει σενάρια όπου η πρωτογενής χειρουργική επέμβαση δεν είναι δυνατή ή ακατάλληλη, όταν απαιτείται προεγχειρητική προετοιμασία σε περιπτώσεις σοβαρού υπερκορτιζολισμού, όταν σε μακροπρόθεσμη βάση απαιτείται ιατρική θεραπεία μετά από αποτυχία ή υποτροπή μετά από χειρουργική επέμβαση ή ενώ αναμένουν οι επιδράσεις της ακτινοβολίας της υπόφυσης να ελέγξουν τελικά την υπερκορτιζολαιμία σε ασθενείς με Νόσο Cushing. Οι ακριβείς και έγκαιρες διαγνώσεις και θεραπεία είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για τη μείωση των επιπλοκών που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Οι κύριοι στόχοι της ιατρικής θεραπείας είναι η ομαλοποίηση της έκκρισης κορτιζόλης και η ελαχιστοποίηση των κλινικών συμπτωμάτων και των συν-νοσηροτήτων, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η μείωση της θνησιμότητας. Ο έλεγχος της ανάπτυξης του όγκου της υπόφυσης είναι επίσης ένας σημαντικός στόχος ορισμένων ιατρικών θεραπειών σε ασθενείς με Νόσο Cushing. 

Κλιμακτήριος

 Κάποτε ένας γνωστός μου γιατρός είχε μιλήσει για ορισμένες εκδηλώσεις της επονομαζόμενης κλιμακτηρίου. Την κλιμακτηριακή περίοδο, μου εξήγησε, το γεννητικό σύστημα των γυναικών απονεκρώνεται σταδιακά, χάνοντας την αισθητικότητα του και σταδιακά στερεί και τη σωματική αίσθηση του έρωτα. Οι κλιμακτηριακές δεν μπορούν να αγαπήσουν (καθαρά από άποψη φυσιολογίας). Αλλά μπορείς να τις αγαπήσεις. Παίρνοντας το παρ'αδειγμα αυτό in extenso, υποστηρίζω ότι οι άνθρωποι με απονεκρωμένο sensorium, με σχεδόν πτωματική ακαμψία του ψυχισμού δεν μπορούν με τίποτα να ζήσουν αφ' εαυτών. Αλλά μπορείς να τους ζήσεις. Γιατί όχι;

Παρότι είμαι κι εγώ κλιμακτηριακός, το κατάλαβα, Και δεν μπορώ . Και ντρέπομαι : διότι είδα, έστω και στιγμιαία, ναι είδα τον ήλιο την ώρα της ταφής μου.

                                                                                      Αυτοβιογραφία ενός πτώματος 

Ποιός ζει και ποιός πεθαίνει

 Αρκεί. Χτύπα τη θλίψη καταγής. Και πέταξε το μαράζι στα σκουπίδια

Πρέπει να πολεμήσεις να χαρείς. Κι ακόμα να χαρείς κι όχι να πίνεις ξύδι - όποιος κι αν στο δίνει

Τώρα σου πρέπει μέλι, κι ένα ποτήρι γιομάτο "δεν με μέλλει". Ορθό κοφτό σας βλύσμα κραυγής γλάρου. Πρέπει να γυμνωθείς, κι αν στολιστείς να στολιστείς με αχάτη. Πρέπει να νιώσεις όλες τις ηδονές που σε τραβάνε

Μα πρώτα πρέπει ν' ανασάνεις μπροστά στον ήλιο

Κι αφού λυτρώσεις στην ψυχή σου τον οίστρο του βαρβάρου, έβγα στο δρόμο

Κι εκεί, προπάντων. Μην φοβηθείς το πάτημα σου 

                                                                                         Ανδρέας Εμπειρίκος