Τα ενδογενή γλυκοκορτικοειδή συντίθενται και εκκρίνονται κυρίως από την περιοχή της ζώνης fasciculata του φλοιού των επινεφριδίων. Τα γλυκοκορτικοειδή προέρχονται από τον πρόδρομό τους, τη χοληστερόλη, μέσω μιας σειράς ενζυματικών αντιδράσεων και ενδιάμεσων στεροειδών. Η επινεφριδιακή έκκριση γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία του αίματος συμβαίνει σε ωριαίους παλμούς εντός ενός κιρκάδιου μοτίβου. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΥΥΕ), του συμπαθητικού μυελικού συστήματος των επινεφριδίων (ΣΜΕ) και άλλων ορμονικών κυκλωμάτων μεσολαβούν στο εύρος της απελευθέρωσης γλυκοκορτικοειδών, με αυξημένο εύρος κατά την ενεργό περίοδο, δηλαδή την ημέρα στα ημερήσια ζώα και τη νύχτα στα νυκτόβια ζώα . Τα επινεφρίδια απελευθερώνουν παλμούς γλυκοκορτικοειδών σε απόκριση στην παλμική απελευθέρωση της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) από την πρόσθια υπόφυση . Η επινεφριδιακή έκκριση γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται σε απόκριση στο στρες, μέσω ενεργοποίησης του άξονα ΥΥΕ. Οι νευρώνες στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου ανιχνεύουν φυσιολογικούς ή ψυχολογικούς παράγοντες στρες και εκκρίνουν ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRH) και αργινίνη βαζοπρεσσίνη (AVP) στην πυλαία κυκλοφορία του υποθαλάμου-υπόφυσης . Αυτά τα αιμοφόρα αγγεία μεταφέρουν CRH και AVP στην πρόσθια υπόφυση όπου η CRH συνδέεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα 1 της ορμόνης απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRHR1) για να διεγείρει την έκκριση ACTH από κορτικοτρόπα . Ο υποδοχέας 1Β της αγγειοτενσίνης που συνδέεται με την AVP (V1B) διεγείρει την ενεργοποίηση του CRHR1 . Η ACTH απελευθερώνεται στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος και δρα στον φλοιό των επινεφριδίων για να διεγείρει τη σύνθεση και την έκκριση γλυκοκορτικοειδών . Ο άξονας HPA ρυθμίζεται από μηχανισμούς αρνητικής ανάδρασης που μπορούν να μειώσουν την παραγωγή και απελευθέρωση CRH και ACTH . Τα γλυκοκορτικοειδή συντίθενται επίσης από άλλους ιστούς, όπως ο θύμος αδένας και το επιθήλιο, αλλά αυτά τα τοπικά παραγόμενα γλυκοκορτικοειδή ασκούν κυρίως τοπικές επιδράσεις και η ρύθμισή τους είναι ανεξάρτητη από τον άξονα HPA.
Τα περισσότερα κυκλοφορούντα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως η σφαιρίνη δέσμευσης κορτικοστεροειδών (CBG) και η αλβουμίνη, καθιστώντας τα μη διαθέσιμα για σύνδεση με τον GR . Η αλβουμίνη δεσμεύει το 5% έως 10% των κυκλοφορούντων γλυκοκορτικοειδών στο σώμα, ενώ το 80% έως 90% δεσμεύεται μέσω σύνδεσης με την CBG, η οποία έχει υψηλότερη συγγένεια δέσμευσης γλυκοκορτικοειδών από την αλβουμίνη. Το υπόλοιπο ~5% των γλυκοκορτικοειδών κυκλοφορεί ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος και είναι βιολογικά διαθέσιμο για την ενεργοποίηση του GR. Τα δεσμευμένα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να απελευθερωθούν όταν πρωτεάσες όπως η ελαστάση, που παράγονται από τα ουδετερόφιλα, διασπούν αυτές τις πρωτεΐνες του πλάσματος και προκαλούν μια διαμορφωτική αλλαγή που μειώνει τη συγγένεια δέσμευσης γλυκοκορτικοειδών . Λόγω της λιποφιλικής τους φύσης, τα ελεύθερα γλυκοκορτικοειδή διαχέονται εύκολα μέσω των μεμβρανών του πλάσματος στα κύτταρα . Η διαθεσιμότητα των γλυκοκορτικοειδών για δέσμευση του GR εντός του κυτταροπλάσματος των κυττάρων ρυθμίζεται περαιτέρω από τις δράσεις δύο ενζύμων 11β-HSD . Η πρώτη, η 11β-HSD1 (τύπος 1), μετατρέπει κυρίως τα ανενεργά γλυκοκορτικοειδή (κορτιζόνη στους ανθρώπους) στην ενεργή τους μορφή (κορτιζόλη στους ανθρώπους), ενώ η 11β-HSD2 (τύπος 2) μεσολαβεί στην αντίστροφη αντίδραση . Για να αποφευχθεί η υπερβολική σύνδεση βιολογικά ενεργών γλυκοκορτικοειδών με την πρωτεΐνη MR, η οποία στη συνέχεια θα διατάρασσε την ομοιόσταση άλατος και νερού, οι ιστοί με υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης MR, όπως οι νεφροί και η καρδιά, εκφράζουν επίσης σε υψηλό βαθμό την 11β-HSD2 . Η πρωτεΐνη MR έχει 10 φορές μεγαλύτερη συγγένεια σύνδεσης για την κορτιζόλη και την κορτικοστερόνη από την πρωτεΐνη GR, επομένως η απενεργοποίηση των γλυκοκορτικοειδών από την 11β-HSD2 επιτρέπει στην πρωτεΐνη MR να καταλαμβάνεται από άλλες ορμόνες υπό βασικές συνθήκες . Επιπλέον, η πρωτεΐνη MR εκφράζεται πιο επιλεκτικά στους ιστούς σε σύγκριση με την πρωτεΐνη GR, η οποία εκφράζεται στους περισσότερους ιστούς . Η χαμηλότερη αφθονία της πρωτεΐνης MR και ο κορεσμός της υπό βασικές συνθήκες σημαίνει ότι η σηματοδότηση συμβαίνει κυρίως μέσω της πρωτεΐνης GR όταν υπάρχει αύξηση στις συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών. Επιπλέον, οι μεταφορείς γλυκοκορτικοειδών όπως η P-γλυκοπρωτεΐνη εκφράζονται σε αφθονία στις μεμβράνες του αυλού κυτταρικών τύπων όπως τα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα και τα τριχοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η σχετική έκφραση των ενζύμων 11β-HSD τύπου 1 και τύπου 2, μαζί με την έκφραση των αντλιών εκροής που εξάγουν γλυκοκορτικοειδή, ελέγχουν τη διαθεσιμότητα των γλυκοκορτικοειδών εντός του κυττάρου και κατά συνέπεια την ενεργοποίηση των GR.