Απώλεια βάρους, μεταβολικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1

 Οι αναστολείς GLP-1 προάγουν την απώλεια βάρους και βελτιώνουν την μεταβολική υγεία, δύο παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν ευνοϊκά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Φαρμακολογικά, αυτοί οι παράγοντες συνδέονται με υποδοχείς GLP-1 στο πάγκρεας και τον εγκέφαλο, μιμούμενοι τις δράσεις του ενδογενούς GLP-1. Η ενεργοποίηση των κεντρικών υποδοχέων GLP-1, ιδιαίτερα εντός του υποθαλάμου, καταστέλλει την όρεξη και προάγει τον νωρίτερο κορεσμό, με αποτέλεσμα τη μειωμένη θερμιδική πρόσληψη. Στους περιφερικούς ιστούς, οι αναστολείς GLP-1 ενισχύουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης, καταστέλλουν την απελευθέρωση γλυκαγόνης και καθυστερούν την γαστρική κένωση, οδηγώντας σε βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο και μειωμένη πρόσληψη ενέργειας. Σε άτομα με παχυσαρκία, με ή χωρίς διαβήτη τύπου 2, αυτές οι συνδυασμένες επιδράσεις συχνά προκαλούν σημαντική και παρατεταμένη απώλεια βάρους. Οι αναστολείς GLP-1 βελτιώνουν επίσης την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνουν την υπεργλυκαιμία και την υπερινσουλιναιμία, μεταβολικές ανωμαλίες που έχουν εμπλακεί στην ανάπτυξη του όγκου και την εξέλιξη του καρκίνου . Αν και αρχικά αναπτύχθηκαν για τη μείωση της HbA1c σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, οι αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 έχουν επίσης συσχετιστεί με βελτιωμένη επιβίωση που σχετίζεται με τον καρκίνο σε αυτόν τον πληθυσμό .

Τα αποτελέσματα απώλειας βάρους των GLP-1 RAs είναι αξιοσημείωτα. Μετά από μήνες θεραπείας, οι άνθρωποι συνήθως βιώνουν προοδευτική απώλεια βάρους κυρίως μέσω μείωσης της λιπώδους μάζας και της άλιπης σωματικής μάζας . Τα GLP-1 RAs προκαλούν διατηρήσιμη μείωση βάρους που διατηρείται για όσο διάστημα συνεχίζεται η φαρμακευτική αγωγή, με σημαντική ανάκτηση βάρους μετά τη διακοπή . Παράλληλα με την απώλεια βάρους, τα GLP-1 RAs βοηθούν στην αναδιαμόρφωση του λιπώδους ιστού και στη βελτίωση της λιπώδους λειτουργίας . Η μείωση βάρους με τα GLP-1 RAs συνοδεύεται από μειωμένη έκκριση προφλεγμονωδών αδιποκινών και κυτοκινών από τον λιπώδη ιστό, καθώς η συνολική λιπώδης μάζα (ειδικά το σπλαχνικό λίπος) συρρικνώνεται . Τα άτομα που λαμβάνουν GLP-1 RAs συχνά εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και άλλων φλεγμονωδών δεικτών , αντανακλώντας μια συστηματική αντιφλεγμονώδη δράση. Μειώνοντας τη φλεγμονή που προκαλείται από την παχυσαρκία, τα GLP-1 RAs μπορούν να αντιμετωπίσουν άμεσα έναν από τους βασικούς παράγοντες κινδύνου καρκίνου που σχετίζεται με την παχυσαρκία. Τα GLP-1 RAs μπορούν, επομένως, να συμβάλουν στη μείωση του κινδύνου καρκίνου εν μέρει μετριάζοντας τη χρόνια φλεγμονή και βελτιώνοντας το ανοσοποιητικό-μεταβολικό περιβάλλον . Επιπλέον, οι GLP-1 RAs ασκούν ευνοϊκές αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων και την αρτηριακή πίεση, συμβάλλοντας στη συνολική μεταβολική υγεία. Τα βελτιωμένα μεταβολικά προφίλ (χαμηλότερη ινσουλίνη, γλυκόζη, τριγλυκερίδια και αρτηριακή πίεση) μπορούν να απομακρύνουν ή να μειώσουν τα ερεθίσματα ανάπτυξης για τα καρκινικά κύτταρα. Η προκλινική έρευνα υποδηλώνει επίσης ότι οι GLP-1 RAs μπορεί να έχουν άμεσες αντικαρκινικές επιδράσεις ανεξάρτητα από την απώλεια βάρους, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στην ανάπτυξη του όγκου, τη μετανάστευση, την ενδοκυτταρική σηματοδότηση και τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις . Ωστόσο, η έκφραση του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1R) είναι γενικά χαμηλή στους περισσότερους ανθρώπινους όγκους, μειώνοντας την πιθανότητα οι άμεσες επιδράσεις που προκαλούνται από υποδοχείς να είναι ο κυρίαρχος μηχανισμός σε επίπεδο πληθυσμού . 

Σαρκοπενική παχυσαρκία και χαμηλή μυϊκή μάζα

 Ο σκελετικός μυς είναι ένα μεταβολικό όργανο και η μάζα του διαμορφώνει τις ίδιες οδούς που σχετίζονται με την ινσουλίνη και τη φλεγμονή και συνδέουν την παχυσαρκία με τον κίνδυνο καρκίνου. Είναι η κυρίαρχη θέση διάθεσης γλυκόζης που προκαλείται από την ινσουλίνη στην μεταγευματική κατάσταση και λειτουργεί ως ενδοκρινικό όργανο, απελευθερώνοντας μυοκίνες που προκαλούνται από τη συστολή, όπως η IL-6, οι οποίες ρυθμίζουν την πρόσληψη γλυκόζης, την οξείδωση του λίπους και τη συστηματική φλεγμονή . Μέσω αυτών των λειτουργιών, η μεγαλύτερη σχετική μυϊκή μάζα σχετίζεται με χαμηλότερη αντίσταση στην ινσουλίνη και μειωμένη πιθανότητα εμφάνισης προδιαβήτη. Η σαρκοπενική παχυσαρκία αναφέρεται στον φαινότυπο της ύπαρξης τόσο υπερβολικού λίπους όσο και χαμηλής μυϊκής μάζας (σαρκοπενία). Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να επιδεινώσει τον κίνδυνο καρκίνου  . Τα άτομα με σαρκοπενική παχυσαρκία συχνά εμφανίζουν χειρότερα μεταβολικά προφίλ (αντίσταση στην ινσουλίνη και χρόνια φλεγμονή) από τα άτομα με παχυσαρκία που έχουν περισσότερους μύες . Έρευνες έχουν δείξει  ότι η σαρκοπενική παχυσαρκία σχετίζεται με υψηλότερη ευθραυστότητα, επιπλοκές θεραπείας και μικρότερη επιβίωση σε διάφορους καρκίνους. Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη μελέτη 6790 ατόμων με καρκίνο, αναφέρθηκε ότι τα άτομα με σαρκοπενική παχυσαρκία είχαν 50% υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας σε σύγκριση με άτομα χωρίς σαρκοπενία (λόγος κινδύνου ~1,5) . Η παρουσία πολύ λίγων μυών μπορεί επίσης να αμβλύνει τα οφέλη της απώλειας βάρους. Οι μύες βοηθούν στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα και της φλεγμονής. Επομένως, ένα άτομο που ζει με παχυσαρκία και έχει πολύ χαμηλή μυϊκή μάζα μπορεί να μην βιώσει τόσο μεγάλη μείωση του κινδύνου από την απώλεια βάρους εάν αυτή η απώλεια βάρους συνοδεύεται επίσης από περαιτέρω μυϊκή απώλεια . Αυτές οι παρατηρήσεις υπογραμμίζουν ότι η βελτίωση της σωματικής σύνθεσης (μειώνοντας τη λιπώδη μάζα διατηρώντας ή αυξάνοντας το LBM, ιδιαίτερα τον σκελετικό μυ) είναι μια βέλτιστη στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου . Η απλή εστίαση στο βάρος της ζυγαριάς ή στον ΔΜΣ δεν είναι αρκετή. η φύση της απώλειας βάρους (δηλαδή, λίπος έναντι μυών) και ο συγκεκριμένος τύπος απώλειας λίπους (δηλαδή, σπλαχνικός έναντι υποδόριος) επηρεάζουν την έκταση της μείωσης του κινδύνου καρκίνου . 

 Επειδή η χρόνια υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη συγκαταλέγονται στους κύριους μεσολαβητές που συνδέουν την παχυσαρκία με την καρκινογένεση , η μυϊκή μάζα μειώνει εύλογα τον κίνδυνο καρκίνου έμμεσα βελτιώνοντας τις οδούς που σχετίζονται με τον καρκίνο. Σε συμφωνία με αυτό, η υψηλότερη σωματική δραστηριότητα στον ελεύθερο χρόνο, η οποία αναπτύσσει και διατηρεί τους μύες, σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο σε πολλούς τύπους καρκίνου.  

Ένα σημαντικό κλάσμα της απώλειας βάρους που προκαλείται από το GLP-1 είναι η άλιπη μάζα , ενισχύοντας τη σημασία της εξέτασης των θεραπευτικών επιδράσεων στη συνολική σύνθεση του σώματος. Τα προηγούμενα στοιχεία που συνδέουν τη σαρκοπενική παχυσαρκία με συμπεριφορές που υποστηρίζουν τη διατήρηση ή την αύξηση της άλιπης μυϊκής μάζας στην αιτιολογία του καρκίνου παρέχουν μια λογική βάση για τον συνδυασμό της θεραπείας με GLP-1 RA με σωματική δραστηριότητα/άσκηση αντίστασης και επαρκή πρόσληψη πρωτεΐνης για τη διατήρηση της άλιπης μάζας σε συνδυασμό με τη μείωση του VAT, αντί να εστιάζουμε αποκλειστικά στο βάρος της ζυγαριάς ή τον ΔΜΣ ως κλινικούς στόχους για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου. Ωστόσο, δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να εξετάζουν τον συνδυασμό τρόπου ζωής και θεραπείας με GLP-1 RA για επιδράσεις σε μηχανισμούς που σχετίζονται με τον καρκίνο.

Λίπος

Πέρα από την απώλεια βάρους, οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 βελτιώνουν πολλαπλές πτυχές της μεταβολικής υγείας, όπως η μείωση των επιπέδων γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας, η βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και των λιπιδαιμικών προφίλ, η μείωση της συστηματικής φλεγμονής, η ρύθμιση του εντερικού μικροβιώματος και του άξονα εντέρου-εγκεφάλου, και η αποκατάσταση της ορμονικής ρύθμισης της όρεξης και της ομοιόστασης της γλυκόζης , τα οποία θεωρητικά θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τον κίνδυνο καρκίνου. Δεδομένης της ισχυρής σύνδεσης μεταξύ παχυσαρκίας και καρκίνου, υπάρχει έντονο ενδιαφέρον για το εάν η απώλεια βάρους που προκαλείται από το GLP-1 RA και οι μεταβολικές αλλαγές μεταφράζονται σε μειωμένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Ταυτόχρονα, εγείρονται ανησυχίες για την ασφάλεια σχετικά με πιθανές συσχετίσεις μεταξύ των GLP-1 RA και ορισμένων κακοηθειών (κυρίως καρκίνων του θυρεοειδούς και του παγκρέατος) με βάση πρώιμες μελέτες σε ζώα και αναφορές περιστατικών. Αυτό έχει οδηγήσει σε εκτεταμένη έρευνα για να διευκρινιστεί η καθαρή επίδραση των GLP-1 RA στον κίνδυνο καρκίνου. 

Η υπερβολική παχυσαρκία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου. Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) παρουσιάζει γραμμική θετική συσχέτιση με τον κίνδυνο πολλών όγκων . Βασικοί βιολογικοί μηχανισμοί συνδέουν την παχυσαρκία με την καρκινογένεση: η χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή, οι ορμονικές αλλαγές και τα αλλοιωμένα επίπεδα αδιποκινών δημιουργούν ένα προ-καρκινογόνο περιβάλλον . Κατά τη διάρκεια της παχυσαρκίας, τα αυξανόμενα αποθέματα λιπώδους ιστού εκκρίνουν ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα προ-φλεγμονωδών κυτοκινών (όπως TNF-α και IL-6) και αδιποκινών όπως η λεπτίνη, ενώ τα ευεργετικά επίπεδα αδιπονεκτίνης μειώνονται. Η αυξημένη λεπτίνη στην παχυσαρκία μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό, την εισβολή και την αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων και να επηρεάζει αρνητικά την απόπτωση και την ανοσολογική επιτήρηση, ενώ η αδιπονεκτίνη έχει αντιπολλαπλασιαστικές, προ-αποπτωτικές επιδράσεις . Αυτή η ανισορροπία οδηγεί στην εξέλιξη του όγκου. Η παχυσαρκία σχετίζεται επίσης με υπερινσουλιναιμία και αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα-1 (IGF-1), ο οποίος μπορεί να διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη και να αναστείλει την απόπτωση σε διάφορους ιστούς . Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υψηλή γλυκόζη στην κυκλοφορία του αίματος συμβάλλουν περαιτέρω σε ένα μεταβολικό περιβάλλον που ευνοεί την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων . Τα επιδημιολογικά δεδομένα συνδέουν τον διαβήτη τύπου 2 και τον κακό γλυκαιμικό έλεγχο με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και θνησιμότητα , υπογραμμίζοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ της μεταβολικής υγείας και της ογκογένεσης. 

Η σχέση μεταξύ της κατανομής του λιπώδους ιστού και της καρκινογένεσης είναι ετερογενής. Ο σπλαχνικός λιπώδης ιστός (VAT, το λίπος που περιβάλλει τα εσωτερικά όργανα, το οποίο συνήθως αποτελείται από λευκό λιπώδη ιστό) φαίνεται πιο επιβλαβής από το υποδόριο λίπος . Ο VAT είναι μεταβολικά ενεργός και εκκρίνει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, αδιποκίνες και αυξητικούς παράγοντες που μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη όγκου. Μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι το υψηλότερο σπλαχνικό λίπος σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου ανεξάρτητα από τον ΔΜΣ . Αντίθετα, το υποδόριο λίπος εμφανίζεται λιγότερο μεταβολικά φλεγμονώδες από το σπλαχνικό λίπος και γενικά παρουσιάζει ασθενέστερες ή μηδενικές συσχετίσεις με μεταβολικό κίνδυνο. Αυτό υποδηλώνει ότι δύο άτομα με τον ίδιο ΔΜΣ μπορεί να έχουν διαφορετικό κίνδυνο καρκίνου ανάλογα με την κατανομή του λιπώδους ιστού. Το κατά πόσον η μείωση του σπλαχνικού λίπους μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου παραμένει άγνωστο, αλλά ο VAT είναι ένας βιολογικά εύλογος και τροποποιήσιμος στόχος για την πρόληψη του καρκίνου. Οι αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 μειώνουν κατά προτίμηση τον VAT, καθιστώντας αυτή τη φαρμακοθεραπεία μια ελκυστική πιθανή υποψήφια θεραπεία πρόληψης του καρκίνου που σχετίζεται με την παχυσαρκία [54]. 

Happiness

 Happiness is a few pounds heavier. It' accepting being tiret.

Being older. Being softer.

Being more reaching oak and less wildflower.

Happiness is taking days to bask in silence. Not doing. Just being.

Happiness is no longer shrinking.

It's releasing. Guilt. Regret.

The weight of the past, and the fear of the future.

It's discovering the joy in simplicity.

The beauty in the little things.

The power in the everyday.

                                                                      L.E.Bowman 

GLP-1

 Πρόσθετες πολλά υποσχόμενες και δυνητικά πιο αποτελεσματικές θεραπείες που βασίζονται σε ινκρετίνες περιλαμβάνουν τη Ρετατρουτίδη, την Αμυκρετίνη, το CagriSema και την Ορφοργλιπρόνη. Η Τιρζεπατίδη (που διατίθεται στην αγορά ως Mounjaro για τον διαβήτη τύπου 2 και εγκεκριμένη από τον FDA για την παχυσαρκία ως Zepbound), ένας διπλός αγωνιστής GLP-1 και GIP (γλυκοζεξαρτώμενο ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο), αναδεικνύεται ως μια αποτελεσματική θεραπεία απώλειας βάρους, με αναφερόμενη απώλεια βάρους ≈20% σε διάστημα 40 εβδομάδων . Υποσχόμενοι αγωνιστές GLP-1 που βρίσκονται ακόμη σε ανάπτυξη περιλαμβάνουν τη ρετατρουτίδη, έναν τριπλό αγωνιστή που στοχεύει τους υποδοχείς GLP-1, GIP και γλυκαγόνης, που σχετίζεται με απώλεια βάρους έως και 24% σε διάστημα 36 εβδομάδων σε κλινικές δοκιμές . Η αμυκρετίνη, ένας διπλός αγωνιστής υποδοχέα GLP-1 και αμυλίνης, έχει επιδείξει σημαντική απώλεια βάρους έως και ~22% σε κλινικές δοκιμές πρώιμης φάσης σε διάστημα 36 εβδομάδων, υποδηλώνοντας αποτελεσματικότητα που μπορεί να υπερβαίνει εκείνη των εγκεκριμένων αγωνιστών υποδοχέα GLP-1, αν και απαιτείται επιβεβαίωση σε μεγάλες, μακροπρόθεσμες μελέτες . Η CagriSema, ένας συνδυασμός σταθερής δόσης σεμαγλουτίδης και του αναλόγου αμυλίνης καγριλιντίδη, έχει επιδείξει απώλεια βάρους περίπου 15%–17% σε διάστημα 32 εβδομάδων σε δοκιμές Φάσης 2, υπερβαίνοντας την αποτελεσματικότητα και των δύο παραγόντων μόνο του . Η ορφοργλιπρόνη, ο πρώτος από του στόματος, μη πεπτιδικός αγωνιστής υποδοχέα GLP-1, έχει επιδείξει δοσοεξαρτώμενη απώλεια βάρους έως και ~15% σε διάστημα 36 εβδομάδων σε δοκιμές Φάσης 2, προσφέροντας μια βολική εναλλακτική λύση με βάση το χάπι στις ενέσιμες θεραπείες ινκρετίνης . Πιο πρόσφατα, στη δοκιμή Φάσης 3 ATTAIN-2 σε άτομα με παχυσαρκία και διαβήτη τύπου 2, η ορφοργλιπρόνη, χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, προκάλεσε σημαντική, προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο, μείωση βάρους έως και ~9,6% στις 72 εβδομάδες, μαζί με βελτιώσεις στις γλυκαιμικές και καρδιομεταβολικές παραμέτρους, με προφίλ ασφάλειας συμβατό με τα φάρμακα GLP-1 RA . Αυτές οι αναδυόμενες θεραπείες αντιπροσωπεύουν μια σημαντική πρόοδο στη φαρμακευτική αγωγή της παχυσαρκίας, με τη δυνατότητα να ξεπεράσουν προηγούμενους παράγοντες όπως η λιραγλουτίδη και η σεμαγλουτίδη τόσο σε αποτελεσματικότητα όσο και σε ευκολία για τον ασθενή.

Μια κρίσιμη παράμετρος στην ερμηνεία της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των θεραπειών που βασίζονται σε ινκρετίνες είναι η σημαντική ετερογένεια μεταξύ των παραγόντων όσον αφορά την ισχύ των υποδοχέων, τη φαρμακοκινητική, τα δοσολογικά σχήματα και τις προκύπτουσες βιολογικές επιδράσεις. Οι αναστολείς GLP-1 δεν αποτελούν ομοιόμορφη κατηγορία. Αντίθετα, περιλαμβάνουν παράγοντες βραχείας δράσης (π.χ., εξενατίδη, λιξισενατίδη) με μέτρια αποτελέσματα απώλειας βάρους, ενδιάμεσους παράγοντες (π.χ., λιραγλουτίδη) που απαιτούν υψηλότερη ημερήσια δοσολογία για την επίτευξη κλινικά σημαντικής απώλειας βάρους και ανάλογα μακράς δράσης, υψηλής ισχύος (π.χ., σεμαγλουτίδη) που έχουν σχεδιαστεί για παρατεταμένη ενεργοποίηση υποδοχέων. Ομοίως, νεότεροι πολυαγωνιστές όπως η τιρζεπατίδη και η ρετατρουτίδη εμφανίζουν σαφείς δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις, με τις υψηλότερες δόσεις να οδηγούν σε σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους, αλλά και ενδεχομένως να ενισχύουν τις φαρμακοδυναμικές συνέπειες. Ως εκ τούτου, η συγκέντρωση των αποτελεσμάτων μεταξύ των δοκιμών χωρίς να λαμβάνονται υπόψη οι διαφορές στη δόση, τη διάρκεια και τον μοριακό σχεδιασμό μπορεί να αποκρύψει σημαντικές διακρίσεις τόσο στην αποτελεσματικότητα όσο και στον κίνδυνο. Είναι σημαντικό ότι παράγοντες με μεγαλύτερη ισχύ και παρατεταμένη έκθεση μπορεί να ασκήσουν διαφορικές επιδράσεις στις πολλαπλασιαστικές σηματοδοτικές οδούς, εγείροντας αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου καρκίνου. Για παράδειγμα, προηγούμενοι αναστολείς GLP-1 όπως η αλβιγλουτίδη κατέδειξαν ελάχιστη απώλεια βάρους σε δοκιμές καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων , υπογραμμίζοντας ότι δεν προσφέρουν όλοι οι παράγοντες συγκρίσιμα μεταβολικά οφέλη. Επομένως, τόσο η αποτελεσματικότητα όσο και η ασφάλεια (ιδιαίτερα στο πλαίσιο της χρόνιας χρήσης για την παχυσαρκία) πρέπει να ερμηνεύονται με τρόπο ειδικό για το φάρμακο και δοσοεξαρτώμενο, με ιδιαίτερη προσοχή στις φαρμακολογικές ιδιότητες, αντί να θεωρούνται ότι παράγουν ένα ομοιογενές αποτέλεσμα κατηγορίας. 

Αγωνιστές υποδοχέα GLP-1

 Η παχυσαρκία αποτελεί έναν καθιερωμένο παράγοντα κινδύνου για πολυάριθμους καρκίνους, με ιδιαίτερα την κεντρική παχυσαρκία, να συμβάλλει στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και στην χειρότερη πρόγνωση. Οι αγωνιστές του υποδοχέα του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1 RAs), που αναπτύχθηκαν αρχικά για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, έχουν αποκτήσει γρήγορα εξέχουσα θέση ως ισχυροί παράγοντες κατά της παχυσαρκίας λόγω της ικανότητάς τους να προκαλούν σημαντική απώλεια βάρους και της δυνατότητας βελτίωσης της μεταβολικής υγείας. Αυτά τα φάρμακα δρουν μειώνοντας την όρεξη, ενισχύοντας την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειώνοντας τη συστηματική φλεγμονή και στοχεύοντας κατά προτίμηση στη λιπώδη μάζα για μείωση. Υπάρχει αυξανόμενο σύνολο στοιχείων που συνδέουν τη θεραπεία με GLP-1 RA με πιθανές αλλαγές στον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ ατόμων με παχυσαρκία. Μέχρι σήμερα, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι GLP-1 RAs δεν αυξάνουν τον συνολικό κίνδυνο καρκίνου και μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο ορισμένων καρκίνων που σχετίζονται με την παχυσαρκία, πιθανώς διακόπτοντας τη μεταβολική δυσλειτουργία που προκαλείται από την παχυσαρκία. Ωστόσο, παραμένουν ερωτήματα σχετικά με τις ευεργετικές επιδράσεις της απώλειας βάρους και τη βιωσιμότητα των οφελών για την υγεία εάν το βάρος ανακτηθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Τελικά, δεδομένης της ισχυρής σύνδεσης μεταξύ παχυσαρκίας και καρκίνου, οι GLP-1 RAs αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη νέα κατηγορία παραγόντων που μπορούν όχι μόνο να βοηθήσουν στη διαχείριση της παχυσαρκίας, αλλά και να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικά χημειοπροληπτικά εργαλεία κατά των καρκίνων που σχετίζονται με την παχυσαρκία.

Η παγκόσμια αύξηση της παχυσαρκίας συνδέεται με μια παράλληλη αύξηση των καρκίνων που σχετίζονται με την παχυσαρκία . Επιδημιολογικές μελέτες αποδίδουν περίπου το 20% όλων των κακοηθειών στο υπερβολικό σωματικό βάρος , και η παχυσαρκία έχει αποδειχθεί ότι επιδεινώνει ανεξάρτητα τα αποτελέσματα του καρκίνου . Οι μηχανιστικές βάσεις αυτών των συσχετίσεων είναι πολύπλοκες και πολυπαραγοντικές . Για παράδειγμα, ο λιπώδης ιστός στην παχυσαρκία γίνεται πηγή χρόνιας φλεγμονής και δυσρυθμισμένης έκκρισης αδιποκίνης (π.χ. αυξημένη λεπτίνη, μειωμένη αδιπονεκτίνη και αλλοιωμένες κυτοκίνες) που δημιουργούν ένα προ-ογκογόνο περιβάλλον. Επιπλέον, οι μεταβολικές δυσλειτουργίες που σχετίζονται με την παχυσαρκία (αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία και αλλοιωμένη σηματοδότηση IGF-1) εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου . Η απώλεια βάρους, επομένως, αποτελεί θεμελιώδη στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου καρκίνου σε άτομα με παχυσαρκία. Πράγματι, η σκόπιμη μείωση βάρους έχει συσχετιστεί με χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Για παράδειγμα, η βαριατρική χειρουργική επέμβαση (η οποία προκαλεί σημαντική απώλεια βάρους) μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνων που σχετίζονται με την παχυσαρκία κατά 33% (πάνω από 50% για καρκίνο του ήπατος, του ενδομητρίου και του παγκρέατος) , καθώς και για τους καρκίνους συνολικά . Ωστόσο, ένα ποσοστό των ατόμων που υποβάλλονται σε βαριατρική χειρουργική επέμβαση δεν καταφέρνει να βιώσει σημαντική απώλεια βάρους ή μεταβολικά οφέλη. Επιπλέον, η διαρκής απώλεια βάρους μόνο μέσω της τροποποίησης του τρόπου ζωής είναι συχνά δύσκολη και πολλοί άνθρωποι δεν διατηρούν επαρκή μείωση βάρους για να επηρεάσουν τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο καρκίνου. 

Ενώ οι αγωνιστές του υποδοχέα γλυκαγόνου πεπτιδίου-1 (GLP-1 RAs) δεν προσφέρουν τον ίδιο βαθμό απώλειας βάρους με αυτόν που επιτυγχάνεται με τη βαριατρική χειρουργική επέμβαση, έχουν μεταμορφώσει τη θεραπεία της παχυσαρκίας βοηθώντας τους ανθρώπους να επιτύχουν επίπεδα απώλειας βάρους ανώτερα από αυτά οποιασδήποτε άλλης ιατρικής θεραπείας μέχρι σήμερα . Αυτοί οι παράγοντες όχι μόνο προάγουν σημαντική και διαρκή μείωση βάρους, αλλά βελτιώνουν επίσης τον γλυκαιμικό έλεγχο και τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου . Οι GLP-1 RAs μιμούνται τη φυσική ορμόνη ινκρετίνη GLP-1, με αποτέλεσμα την καταστολή της όρεξης, την καθυστερημένη γαστρική κένωση, την αυξημένη αίσθηση κορεσμού και τη βελτιωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Στην κλινική χρήση, οι GLP-1 RAs όπως η τερζεπατίδη και η σεμαγλουτίδη συνήθως προκαλούν μείωση του σωματικού βάρους κατά 10%–15% για την πλειονότητα των ανθρώπων 

Θα ξανάρθουμε

 Χωρίς σημαίες και τύμπανα. Η σιωπή μας θα γίνει καρκίνος για το σύστημα σας. Αυτοί που υπήρχαμε χθες υπάρχουμε και σήμερα. Απλά χάσαμε την επαφή. Και κυκλοφορούμε μόνοι στους δικούς μας δρόμους. Ξυπνάμε μέσα από έναν  εφιάλτη που εμείς δημιουργήσαμε. Θα ξανάρθουμε με μια μορφή που κανείς δεν φαντάζεται. Κι αυτή τη φορά θα χτυπήσουμε αποφασιστικά. Όχι εμείς βέβαια, που είμαστε ήσυχοι και ειρηνικοί άνθρωποι. Αλλά η ίδια η ζωή που κουβαλάμε, εμείς, τα παιδιά μας, και τα εγγόνια μας. Και τη ζωή μας δεν μπορούμε να την προδώσουμε. Υπάρχουν τροπικά δάση μέσα μας. Άγνωστοι ωκεανοί. Μακρινά αστέρια που έρχονται στο μπαλκόνι μας, σαν χελιδόνια κάθε άνοιξη. Έχουμε τέτοιους φίλους. Γι΄αυτό λέμε. Θα ξανάρθουμε

                                                                                                          Περικλής Κοροβέσης