Η μεταμοσχευση νησιδιων παγκρεατος ειναι μια πολλα υποσχομενη θεραπεια για τον διαβητη τυπου 1. Ηταν επανασταση το πρωτοκολλο Edmonton το 2000 που αρχισε μεταμοσχευση νησιδιων. Ομως μακροπροθεσμα η λειτουργια των νησιδιων δεν ηταν τοσο επιτυχης. Μετα απο 2 χρονια το μεγαλυτερο ποσοστο των ασθενων επανηλθε στην ινσουλινη και στα 5 χρονια επανηλθε το 90%.
Τα ακριβη αιτια της αποτυχιας μενει να προσδιοριστουν ( ισως υψηλη μεταβολικη πιεση ειτε αυτοανοασια). Η συντριπτικη πλειοψηφια των νησιδιων χανονται κατα την περιοδο αμεσως μετα τη μεταμοσχευση . Τα τελευταια χρονια εχει σημειωθει προοδος. Η ερευνα εχει επικεντρωθει στην ανακαλυψη παραγοντων που συντελουν στην επιτυχια η αποτυχια της μεταμοσχευσης.
Ενας σημαντικος παραγοντας ειναι το σημειο της μεταμοσχευσης. Στην πλειονοτητα των περιπτωσεων μεταμοσχευση επιτυγχανεται με την εγχυση των νησιδιων στο ηπαρ μεσω της πυλαιας φλεβας.
Επαρκεια των αγγειων: Στην ιδανικη περιπτωση η περιοχη μεταμοσχευσης θα επρεπε να επιτρεπει την αμεση αγγειωση του ιστου σε οσο το δυνατον μικροτερο χρονικο διαστημα.Σε μελετες που εχουν γινει σε τρωκτικα το ηπαρ ανταποκρινεται στην απαιτηση αυτη.Ομως οι νησιδες των τρωκτικων ειναι σχετικα μεγαλες σε σχεση με τις ηπατικες φλεβες. Το μεγεθος των νησιδων στα τρωκτικα ειναι 100-350 μm ενω η ηπατικη φλεβα εχει περιπου 500 μm διαμετρο. Ετσι τα νησιδια λογω μεγεθους παγιδευονται στις ηπατικες φλεβες και προκαλουν τοπικα θρομβωση και εναρξη της διαδικασιας επαναγγειωσης. Η επαναγγειωση και η ενσωματωση τους στο ηπαρ χρειαζεται αρκετες ημερες. Στους ανθρωπους η κατασταση ειναι διαφορετικη. Οι νησιδες εχουν μεγεθος 100-200 μm και η ηπατικη φλεβα διαμετρο 10 mm. Ειναι πιο δυσκολο να παγιδευτουν και να προκαλεσουν νεοαγγειωση. Ετσι λογω της ισχαιμιας χανεται σημαντικος αριθμος νησιδιων.
Χαμηλη ταση οξυγονου στο ηπαρ: Ακομα και στα τρωκτικα οπου η διαδικασια αγγειωσης ειναι γρηγορη , το 50% των νησιδιων χανονται λογω της υποξιας πριν αναπτυχθουν τα νεα αγγεια. Επισης λογω της υποξιας κινητοποιουνται οι κυτοκινες της φλεγμονης δηλ. η ιντερφερονη-γ (IFN-γ), ο παραγοντα νεκρωσης των ογκων-α (TNF-α), και ιντερλευκινη (IL )-1β που βλαπτουν τα νησιδια. Επιπλεον τα ανθρωπινα β-κυτταρα σε συνθηκες υποξιας μετατρεπονται απο επιθηλιακα σε μεσεγχυματικα με αποτελεσμα προοδευτικη ινωση. Ολα αυτα μπορει να επηρεασουν την επαρκη εμφυτευση στο ηπαρ.
Φλεγμονωδης αντιδραση και αυτοανοσια στο ηπαρ: Υπαρχει μια αμεση θρομβωτικη αντιδραση με την επαφη των νησιδιων με το συστημα ιστοσυμβατοτητας. Ενεργοποιειται το συστημα πηξης και το συστημα του συμπληρωματος με αποτελεσμα να προσκολλωνται αιμοπεταλια στα νησιδια. Τα αιμοπεταλια δημιουργουν ινωδη ιστο και παγιδευουν τα νησιδια μεσα σε θρομβους. Αν και αυτο μπορει να βοηθησει στην νεοαγγειωση, ωστοσο μπορει να προσελκυσει ουδετεροφιλα και μονοκυτταρα. Ολα αυτα δημιουργουν φλεγμονωδη αντιδραση. Γινονται μελετες για επικαλυψη των νησιδιων με αντιπηκτικους παραγοντες η στατινες. Επισης με τις κυτοκινες και τις χημειοκινες τροποποιειται η ανοσολογικη απαντηση του ηπατος. Κινητοποιουνται natural killer cells, μονοκυτταρα, μακροφαγα, κοκκιοκυτταρα, και δενδριτικα κυτταρα (κυτταρα Kupffer) που μεταναστευουν σε τραυματισμενα νησιδια και συμβαλλουν στην καταστροφη τους. Εχει βρεθει αυξημενη παραγωγη αντισωματων, αλλα η απορριψη του μοσχευματος μπορει να συμβει και χωρις αυτα, γεγονος που υποδηλωνει οτι η αυτοανοση αντιδραση δεν ειναι ενας κρισιμος παραγοντας. Το ηπαρ περιεχει πολλα natural killer cells που παραγουν μεγαλες ποσοτητες των κυτοκινων οπως η IL-4, IL-10, IL-5, ΙΡΝ-γ και ΤΝΡ-β. Αυτες οι κυτοκινες ενεργοποιουν CD4 Τ-βοηθητικα κυτταρα 1, τα CD8 κυτταροτοξικα Τ-κυτταρα και τα κυτταρα του ανοσοποιητικου συστηματος. Αυτη η ανοσολογικη αποκριση μπορει να ειναι υπευθυνη για σημαντικες βλαβες στα νησιδια.
Εχουν χρησιμοποιηθει υψηλες δοσεις ανοσοκατασταλτικων, που ομως μπορει να δρουν τοξικα γιατι επεμβαινουν στην νεοαγγειωση.
Εχουν ερευνηθει και αλλα σημεια για μεταμοσχευση οπως παγκρεας, γαστρικος βλενογοννος, γραμμωτοι μυες, περιτοναιο, επιπλουν , μυελος των οστων, νεφροι, λεμφαδενες, σπληνας. Θεωρητικα το παγκρεας θα μπορουσε να ειναι ενα σημειο καταλληλο για μεταμοσχευση, οπου μελετες σε τρωκτικα δειχνουν επαρκη μεταβολισμο γλυκοζης και μειωμενη φλεγμονη και ινωση. Ομως η μεταμοσχευση στο παγκρεας ειναι μια επεμβατικη διαδικασια , με υψηλο κινδυνο παγκρεατιτιδας. Στον γαστρικο βλενογοννο υπαρχει γρηγορη επαναγγειωση λογω πυκνου αγγειακου δικτυου, και ειναι ευκολη η προσβαση. Αναμενονται αποτελεσματα στην κλινικη πραξη. Η μεταμοσχευση στους γραμμωτους μυες και στο επιπλουν δεν ειχε καλα αποτελεσματα παρα τα πλεονεκτηματα. Η μεταμοσχευση κατω απο την καψα του νεφρου ειναι επεμβατικη και ενεχει κινδυνους, ενω αναμενονται κλινικες μελετες απο τον μυελο των οστων. Οι λεμφαδενες εχουν απορριφθει γιατι ειναι το κεντρο του ανοσοποιητικου συστηματος , οπως και ο σπληνας λογω μεγαλου αριθμου λεμφοκυτταρων που περιεχει. Εχουν μελετηθει και οφθαλμοι, ορχεις, και θυμος αλλα εχουν κριθει ακαταλληλα λογω ζωτικοτητας και μικρου μεγεθους των οργανων.
Επομενως στο ανθρωπινο σωμα δεν υπαρχει σημειο που να αποτελει ιδανικο περιβαλλον για τη μεταμοσχευση νησιδιων. Προταθηκε λοιπον απο το 1996 να εμφυτευονται νησιδες κατω απο το δερμα η μεσα στην περιτοναικη κοιλοτητα μεσα σε συσκευες υποστηριξης. Οι συσκευες περιεχουν κολλαγονο, παραγοντα αναπτυξης ινοβλαστων και αγγειακο παραγοντα αναπτυξης ενδοθηλιου. Ολα αυτα βοηθουν στην νεοαγγειωση και εξασφαλιζουν την παρατεταμενη επιβιωση, ομως εχουν ελαττωμενη εκκριση ινσουλινης πιθανοτατα λογω απωλειας νησιδιων αμεσως μετα την μεταμοσχευση.
Μια μαλλον νεα προσεγγιση ειναι η τοποθετηση-διασπορα ενος τεχνητου τρισδιαστατου βιοπολυμερους που μιμειται το μικροπεριβαλλον του παγκρεατος . Βελτιωνει τη βιωσιμοτητα, εμποδιζει την αμεση εκθεση στο αιμα και την αναπτυξη φλεγμονης , επιτρεπει την τοπικη χορηγηση ανοσοκαταστολης , επιτρεπει την επαρκη ανιχνευση γλυκοζης και την απελευθερωση ινσουλινης. Αναμενεται η εφαρμογη του στην κλινικη πραξη. Υπαρχουν πολλα προβληματα που πρεπει να λυθουν γιατι θα πρεπει να συνδυαζει ελαχιστη επαγωγη του ανοσοποιητικου συστηματος, την ταχεια επαναγγειωση, επαρκη αισθηση γλυκοζης και απελευθερωση της ινσουλινης, καθως και ευκολη προσβασιμοτητα. Αυτο μπορει να οδηγησει σε σημαντικη μειωση της απωλειας των νησιδιων. Γινεται σημαντικη ερευνα. Ωστοσο, τα χαρακτηριστικα των διαφορων βιοπολυμερων πρεπει να διερευνηθουν περαιτερω για να εξασφαλιστει οτι το πολυμερες δεν θα αλληλεπιδρα με τη λειτουργια των νησιδιων η δεν θα ειναι τοξικο για τα νησιδια. Το να βρεθει μια νεα θεση μεταμοσχευσης ειναι παρα πολυ σημαντικο για την επιτυχη θεραπεια των διαβητικων ασθενων τύπου 1.
Τα ακριβη αιτια της αποτυχιας μενει να προσδιοριστουν ( ισως υψηλη μεταβολικη πιεση ειτε αυτοανοασια). Η συντριπτικη πλειοψηφια των νησιδιων χανονται κατα την περιοδο αμεσως μετα τη μεταμοσχευση . Τα τελευταια χρονια εχει σημειωθει προοδος. Η ερευνα εχει επικεντρωθει στην ανακαλυψη παραγοντων που συντελουν στην επιτυχια η αποτυχια της μεταμοσχευσης.
Ενας σημαντικος παραγοντας ειναι το σημειο της μεταμοσχευσης. Στην πλειονοτητα των περιπτωσεων μεταμοσχευση επιτυγχανεται με την εγχυση των νησιδιων στο ηπαρ μεσω της πυλαιας φλεβας.
Επαρκεια των αγγειων: Στην ιδανικη περιπτωση η περιοχη μεταμοσχευσης θα επρεπε να επιτρεπει την αμεση αγγειωση του ιστου σε οσο το δυνατον μικροτερο χρονικο διαστημα.Σε μελετες που εχουν γινει σε τρωκτικα το ηπαρ ανταποκρινεται στην απαιτηση αυτη.Ομως οι νησιδες των τρωκτικων ειναι σχετικα μεγαλες σε σχεση με τις ηπατικες φλεβες. Το μεγεθος των νησιδων στα τρωκτικα ειναι 100-350 μm ενω η ηπατικη φλεβα εχει περιπου 500 μm διαμετρο. Ετσι τα νησιδια λογω μεγεθους παγιδευονται στις ηπατικες φλεβες και προκαλουν τοπικα θρομβωση και εναρξη της διαδικασιας επαναγγειωσης. Η επαναγγειωση και η ενσωματωση τους στο ηπαρ χρειαζεται αρκετες ημερες. Στους ανθρωπους η κατασταση ειναι διαφορετικη. Οι νησιδες εχουν μεγεθος 100-200 μm και η ηπατικη φλεβα διαμετρο 10 mm. Ειναι πιο δυσκολο να παγιδευτουν και να προκαλεσουν νεοαγγειωση. Ετσι λογω της ισχαιμιας χανεται σημαντικος αριθμος νησιδιων.
Χαμηλη ταση οξυγονου στο ηπαρ: Ακομα και στα τρωκτικα οπου η διαδικασια αγγειωσης ειναι γρηγορη , το 50% των νησιδιων χανονται λογω της υποξιας πριν αναπτυχθουν τα νεα αγγεια. Επισης λογω της υποξιας κινητοποιουνται οι κυτοκινες της φλεγμονης δηλ. η ιντερφερονη-γ (IFN-γ), ο παραγοντα νεκρωσης των ογκων-α (TNF-α), και ιντερλευκινη (IL )-1β που βλαπτουν τα νησιδια. Επιπλεον τα ανθρωπινα β-κυτταρα σε συνθηκες υποξιας μετατρεπονται απο επιθηλιακα σε μεσεγχυματικα με αποτελεσμα προοδευτικη ινωση. Ολα αυτα μπορει να επηρεασουν την επαρκη εμφυτευση στο ηπαρ.
Φλεγμονωδης αντιδραση και αυτοανοσια στο ηπαρ: Υπαρχει μια αμεση θρομβωτικη αντιδραση με την επαφη των νησιδιων με το συστημα ιστοσυμβατοτητας. Ενεργοποιειται το συστημα πηξης και το συστημα του συμπληρωματος με αποτελεσμα να προσκολλωνται αιμοπεταλια στα νησιδια. Τα αιμοπεταλια δημιουργουν ινωδη ιστο και παγιδευουν τα νησιδια μεσα σε θρομβους. Αν και αυτο μπορει να βοηθησει στην νεοαγγειωση, ωστοσο μπορει να προσελκυσει ουδετεροφιλα και μονοκυτταρα. Ολα αυτα δημιουργουν φλεγμονωδη αντιδραση. Γινονται μελετες για επικαλυψη των νησιδιων με αντιπηκτικους παραγοντες η στατινες. Επισης με τις κυτοκινες και τις χημειοκινες τροποποιειται η ανοσολογικη απαντηση του ηπατος. Κινητοποιουνται natural killer cells, μονοκυτταρα, μακροφαγα, κοκκιοκυτταρα, και δενδριτικα κυτταρα (κυτταρα Kupffer) που μεταναστευουν σε τραυματισμενα νησιδια και συμβαλλουν στην καταστροφη τους. Εχει βρεθει αυξημενη παραγωγη αντισωματων, αλλα η απορριψη του μοσχευματος μπορει να συμβει και χωρις αυτα, γεγονος που υποδηλωνει οτι η αυτοανοση αντιδραση δεν ειναι ενας κρισιμος παραγοντας. Το ηπαρ περιεχει πολλα natural killer cells που παραγουν μεγαλες ποσοτητες των κυτοκινων οπως η IL-4, IL-10, IL-5, ΙΡΝ-γ και ΤΝΡ-β. Αυτες οι κυτοκινες ενεργοποιουν CD4 Τ-βοηθητικα κυτταρα 1, τα CD8 κυτταροτοξικα Τ-κυτταρα και τα κυτταρα του ανοσοποιητικου συστηματος. Αυτη η ανοσολογικη αποκριση μπορει να ειναι υπευθυνη για σημαντικες βλαβες στα νησιδια.
Εχουν χρησιμοποιηθει υψηλες δοσεις ανοσοκατασταλτικων, που ομως μπορει να δρουν τοξικα γιατι επεμβαινουν στην νεοαγγειωση.
Εχουν ερευνηθει και αλλα σημεια για μεταμοσχευση οπως παγκρεας, γαστρικος βλενογοννος, γραμμωτοι μυες, περιτοναιο, επιπλουν , μυελος των οστων, νεφροι, λεμφαδενες, σπληνας. Θεωρητικα το παγκρεας θα μπορουσε να ειναι ενα σημειο καταλληλο για μεταμοσχευση, οπου μελετες σε τρωκτικα δειχνουν επαρκη μεταβολισμο γλυκοζης και μειωμενη φλεγμονη και ινωση. Ομως η μεταμοσχευση στο παγκρεας ειναι μια επεμβατικη διαδικασια , με υψηλο κινδυνο παγκρεατιτιδας. Στον γαστρικο βλενογοννο υπαρχει γρηγορη επαναγγειωση λογω πυκνου αγγειακου δικτυου, και ειναι ευκολη η προσβαση. Αναμενονται αποτελεσματα στην κλινικη πραξη. Η μεταμοσχευση στους γραμμωτους μυες και στο επιπλουν δεν ειχε καλα αποτελεσματα παρα τα πλεονεκτηματα. Η μεταμοσχευση κατω απο την καψα του νεφρου ειναι επεμβατικη και ενεχει κινδυνους, ενω αναμενονται κλινικες μελετες απο τον μυελο των οστων. Οι λεμφαδενες εχουν απορριφθει γιατι ειναι το κεντρο του ανοσοποιητικου συστηματος , οπως και ο σπληνας λογω μεγαλου αριθμου λεμφοκυτταρων που περιεχει. Εχουν μελετηθει και οφθαλμοι, ορχεις, και θυμος αλλα εχουν κριθει ακαταλληλα λογω ζωτικοτητας και μικρου μεγεθους των οργανων.
Επομενως στο ανθρωπινο σωμα δεν υπαρχει σημειο που να αποτελει ιδανικο περιβαλλον για τη μεταμοσχευση νησιδιων. Προταθηκε λοιπον απο το 1996 να εμφυτευονται νησιδες κατω απο το δερμα η μεσα στην περιτοναικη κοιλοτητα μεσα σε συσκευες υποστηριξης. Οι συσκευες περιεχουν κολλαγονο, παραγοντα αναπτυξης ινοβλαστων και αγγειακο παραγοντα αναπτυξης ενδοθηλιου. Ολα αυτα βοηθουν στην νεοαγγειωση και εξασφαλιζουν την παρατεταμενη επιβιωση, ομως εχουν ελαττωμενη εκκριση ινσουλινης πιθανοτατα λογω απωλειας νησιδιων αμεσως μετα την μεταμοσχευση.
Μια μαλλον νεα προσεγγιση ειναι η τοποθετηση-διασπορα ενος τεχνητου τρισδιαστατου βιοπολυμερους που μιμειται το μικροπεριβαλλον του παγκρεατος . Βελτιωνει τη βιωσιμοτητα, εμποδιζει την αμεση εκθεση στο αιμα και την αναπτυξη φλεγμονης , επιτρεπει την τοπικη χορηγηση ανοσοκαταστολης , επιτρεπει την επαρκη ανιχνευση γλυκοζης και την απελευθερωση ινσουλινης. Αναμενεται η εφαρμογη του στην κλινικη πραξη. Υπαρχουν πολλα προβληματα που πρεπει να λυθουν γιατι θα πρεπει να συνδυαζει ελαχιστη επαγωγη του ανοσοποιητικου συστηματος, την ταχεια επαναγγειωση, επαρκη αισθηση γλυκοζης και απελευθερωση της ινσουλινης, καθως και ευκολη προσβασιμοτητα. Αυτο μπορει να οδηγησει σε σημαντικη μειωση της απωλειας των νησιδιων. Γινεται σημαντικη ερευνα. Ωστοσο, τα χαρακτηριστικα των διαφορων βιοπολυμερων πρεπει να διερευνηθουν περαιτερω για να εξασφαλιστει οτι το πολυμερες δεν θα αλληλεπιδρα με τη λειτουργια των νησιδιων η δεν θα ειναι τοξικο για τα νησιδια. Το να βρεθει μια νεα θεση μεταμοσχευσης ειναι παρα πολυ σημαντικο για την επιτυχη θεραπεια των διαβητικων ασθενων τύπου 1.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου