Target-Specific θεραπεία οστεοπόρωσης

Τα οστά συνεχώς αναδιαμορφώνονται με την απορρόφηση να προηγείται του σχηματισμού. Στα άτομα που δεν έχουν χάσει οστική μάζα , η οστεοβλάστη φτιάχνει την ίδια ακριβώς ποσότητα οστού που έχει αποροφήσει η οστεοκλάστη. Η αναδιαμόρφωση σε ηλικιωμένο σκελετό-που δεν υποστηρίζεται από οιστρογόνα, δεν είναι ισορροπημένη. Η απορρόφηση οστού υπερβαίνει τον σχηματισμό με αποτέλεσμα απώλεια. Οι πρώτες θεραπευτικές προσπάθειες για τη διόρθωση αυτής της ανισορροπίας επικεντρώθηκαν στην αναστολή της οστικής απορρόφησης φέρνοντας σε καλύτερη ισορροπία τον σκελετό
Όταν η αλενδρονάτη εγκρίθηκε για χορήγηση το 1995, ήταν γνωστό ότι μείωνε την οστική απορρόφηση, αλλά ο μοριακός μηχανισμός δράσης (αναστολή πυροφωσφορικής συνθάσης) κατανοήθηκε αργότερα. Στη συνέχεια εγκρίθηκαν και άλλα διφωσφονικά. Μαζί με τα οιστρογόνα, τη ραλοξιφαίνη και την καλσιτονίνη ονομάζονται αντιαπορροφητικά φάρμακα. Τα οποία μειώνουν επίσης και την κατασκευή οστού αλλά σε βαθμό μικρότερο από την απορρόφηση. Γενικά είναι φάρμακα ασφαλή και καλώς ανεκτά και προκαλούν σημαντικές αυξήσεις της οστικής πυκνότητας (BMD) και μείωση της επίπτωσης των σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων. Διατηρούν την μικροαρχιτεκτονική του οστού αλλά δεν την αναδομούν
Το 2002 εγκρίθηκε η τεριπαρατίδη για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. H διαλείπουσα χρήση της έχει οστεο/αναβολική δράση . Έχουμε μια αρχική αύξηση σχηματισμού οστού που ακολουθείται από αυξημένη απορρόφηση σε δεύτερο χρόνο. Έτσι δημιουργείται αρχικά ένα <<αναβολικό παράθυρο>>. Παρόμοια με όλα τα αντι/απορροφητικά φάρμακα η αναστολή του καταβολισμού είναι χρονικά μεγαλύτερη από την αναστολή της αναβολικής δράσης και η δράση της τεριπαρατίδης παρατείνεται και μετά το πέρας της θεραπείας. Το φάρμακο μειώνει τον κίνδυνο σπονδυλικών και μη σπονδυλικών καταγμάτων και αυξάνει το BMD λίγο περισσότερο από τα διφωσφονικά. Επιπλέον βελτιώνει και την μικροαρχιτεκτονική του σκελετού
Το 2010 εγκρίθηκε το denosumab με <<ευρέος φάσματος>> αποτελεσματικότητα, με εντυπωσιακά αποτελέσματα στο BMD μετά από 3 χρόνια θεραπείας και συνεχή αύξηση μετά 8ετή χορήγηση. Η ανάπτυξη του denosumab ήταν σταθμός στην φαρκακευτική αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης γιατί αναπτύχθηκε για να εμποδίσει ένα γνωστό μόριο, το RANKL (receptor activator of nuclear factor κB (RANK) ligand). Το RANKL έχει αποδειχθεί ότι κινητοποιεί την απορρόφηση οστού μέσω ανάπτυξης και ενεργοποίησης προγονικών οστεοκλαστών. Ο χρόνος από την ανακάλυψη του RANKL μέχρι την έγκριση του denosumab ήταν εντυπωσιακά σύντομος (15 χρόνια)
Ένα δεύτερο παράδειγμα αυτής της κατηγορίας φαρμάκων είναι το φάρμακο που αναστέλλει την καθεψίνη Κ . Το Odanacatib αναπτύχθηκε ειδικά για να εμποδίζει την καθεψίνη Κ, ένα ένζυμο κλειδί των οστεοκλαστών που εμπλέκεται στην επαναρρόφηση του οστού. Το Odanacatib εξασθενίζει αυτή τη λειτουργία των οστεοκλαστών αλλά δεν παρεμβαίνει στους οστεοβλάστες, με αποτέλεσμα να αναστέλλει τη δράση τους σε μικρότερο βαθμό από τα διφωσφονικά και τη δενοσουμάμπη. Αποτελάσματα μιας μεγάλης μελέτης αναμένονται εντός του 2014
Τώρα υπάρχει μια άλλη κρίσιμη στιγμή για τα φάρμακα της οστεοπόρωσης. Η κατανόηση του signaling pathway Wnt, το οποίο διαγείρει την διαφοροποίηση πρόδρομων σε ώριμους οστεοβλάστες και ρυθμίζεται μερικά από τη σκληροστίνη-μια γλυκοπρωτείνη που εκκρίνεται από το οστεοκύτταρο- και που μπορεί να αναστείλει τη διαδικασία΄Η σκληροστίνη ελαττώνει τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των οστεοβλαστών, αναστέλλοντας τον σχηματισμό οστού. Το γονίδιο SOST που κωδικοποιεί τη σκληροστίνη εκφράζεται μόνο στον σκελετό, γεγονός που το καθιστά ελκυστικό στόχο (ανάπτυξη αντισώματος έναντι της σκληροστίνης)
Το romosozumab είναι αντι/σκληροστίνη αντίσωμα. Έχει δημοσιευτεί πολυκεντρική μελέτη φάσης 2 με 419 μετα/εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλό BMD (T-score < −2.0 and > −3.5) χωρίς ιστορικό καταγμάτων. Όλες οι δόσεις του romosozumab (70, 140, or 210 mg sc/μήνα ή 140 or 210 mg sc /3μηνο) έδειξαν σημαντική αύξηση BMD στην οσφυική μοίρα (αλλά και στο ισχύο και στον αυχένα μηρού). Η μεγαλύτερη ήταν 11.3% στα 210-mg/μήνα, 3 φορές μεγαλύτερη από την αλενδρονάτη (4.1%) αλλά και από την τεριπαρατίδη (7.1%) που ήταν τα φάρμακα control της μελέτης
Oι δείκτες οστικής αναπαραγωγής αυξήθηκαν πολύ γρήγορα, διπλασιάστηκαν σε ένα μήνα και επανήλθαν σε βασικές τιμές σε 2 μήνες. Στους 12 μήνες το P1NP (procollagen type 1 N-propeptide) επανήλθε σε βασικές τιμές. Ο δείκτης οστικής απορρόφησης β-C-telopeptide cross-linked collagen type I μειώθηκε στο ελάχιστο (-50%) και γρήγορα επανήλθε στα αρχικά επίπεδα. Φαίνεται όμως ότι ο σχηματισμός οστού υπερβαίνει την απορρόφηση και το φάρμακο δρα οστεο/αναβολικά. Είναι καλά ανεκτό εκτός από ήπιες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Οι πρόοδοι στη βιολογία των οστών έχουν επιτρέψει την ανάπτυξη target-specific φαρμάκων για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Το romosozumab είναι το πιο πρόσφατο. Αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματα της φάσης-3-μελέτης που είναι σε εξέλιξη

Romosozumab σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα

Η οστεοπόρωση χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική μάζα και βλάβη στη μικροαρχιτεκτονική του οστού που είναι υπεύθυνα για μειωμένη αντοχή και αυξημένο κίνδυνο κατάγματος . Τα αντιαπορροφητικά φάρμακα αυξάνουν την οστική πυκνότητα και προλαβαίνουν την πρόοδο της δομικής βλάβης, αλλά δεν αποκαθιστούν τη δομή του οστού. Είναι αναγκαία η διέγερση σχηματισμού οστών για να βελτιωθεί η οστική μάζα, η αρχιτεκτονική και η δύναμη
Η σκληροστίνη είναι γλυκοπρωτείνη που παράγεται απο τα οστεοκύτταρα, κωδικοποιείται από το γονίδιο SOST και είναι αναστολέας της δραστηριότητας των οστεοβλαστών.
Το romosozumab είναι ανθρώπειο μονοκλωνικό αντί-σκληροστίνη αντίσωμα  που αυξάνει τον σχηματισμό οστού
Έγινε διεθνής, πολυκεντρική, διπλή, τυφλή μελέτη για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του romosozumab μετά από 12 μήνες χορήγησης σε 419 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 55-85 ετών με χαμηλή οστική πυκνότητα. Δόθηκε υποδόρια 70 mg, 140 mg, και 210 mg romosozumab/ημέρα ή 140 mg - 210 mg / 3μηνο και σε κάποιες ασθενείς 70 mg αλενδρονάτη/εβδομάδα ή 20 μg τεριπαρατίδη/ημέρα . Δόθηκε επίσης 1000 mg στοιχειακού ασβεστίου και 800 IU βιταμίνης D ημερησίως
Στους 12 μήνες οι ασθενείς που έλαβαν romosozumab είχαν σημαντική αύξηση στην οστική πυκνότητα στην ΟΜΣΣ και στον αυχένα του μηρού ανεξάρτητα από τη δόση και τη συχνότητα του φαρμάκου. Τη μέγιστη αύξηση είχαν οι ασθενείς που έλαβαν 210 mg με μέσο όρο στους 12 μήνες 11,3% στην ΟΜΣΣ και 3.7% στον αυχένα μηρού, ποσοστό σημαντικά μεγαλύτερο από την αλενδρονάτη και την τεριπαρατίδη
Σε όλους όσοι έλαβαν romosozumab παρατηρήθηκε αύξηση των δεικτών οστεοβλαστικής δραστηριότητας μια εβδομάδα μετά την αρχική δόση, με μέγιστα επίπεδα ένα μήνα μετά και με υποχώρηση των τιμών κάτω από τα φυσιολογικά ανάμεσα στον δεύτερο και ένατο μήνα. Οι δείκτες οστικής απορρόφησης μειώθηκαν μια εβδομάδα μετά την αρχική δόση και σε κάποιες ομάδες παρέμειναν χαμηλά μέχρι τον δωδέκατο μήνα
Παρατηρήθηκε παροδική μείωση των επιπέδων ορρού με ήπια αύξηση αντισταθμιστικά της PTH
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν παρόμοιες με την ομάδα placebo . Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης παρατηρήθηκαν συχνότερα με το romosozumab αλλά δεν οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου
Επομένως: τα αποτελέσματα του romosozumab δείχνουν ταχεία σημαντική και παροδική αύξηση σχηματισμού οστών, αλλά μέτρια και σταθερή μείωση στην οστική απορρόφηση. Προκαλεί έντονα θετική ισορροπία του οστικού μεταβολισμού με αποτέλεσμα ταχεία και μεγάλη αύξηση στην οστική πυκνότητα. Η ασφάλεια του φαρμάκου δεν μπορεί να αξιολογηθεί επαρκώς, χρειάζονται μελέτες με μεγάλες ομάδες ασθενών, όμως όλα τα ανωτέρω υποστηρίζουν περαιτέρω αξιολόγηση του romosozumab ως θεραπεία για ασθενείς με οστεοπόρωση

Πρωτοπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός

Ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός (ΠΥ) είναι ασθένεια συνήθως της μέσης ηλικίας και επηρεάζει κυρίως γυναίκες. Η συχνότητα του είναι περίπου 5%.Χαρακτηρίζεται από υπερασβεστιαιμία και η νοσηρότητα σχετίζεται με το επίπεδο του ασβεστίου. Η νόσος προκαλείται από σφάλμα στην ρύθμιση των παραθυρεοειδών και ανάπτυξη συνήθως αδενώματος. Η PTH είναι μεταβολικά ενεργή ορμόνη, σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη, και με λειτουργία νευροψυχολογική , ενδοθηλίου, και καρδιάς. Επιπλέον αυξημένα επίπεδα φαίνεται ότι σχετίζονται με καρδιαγγειακή θνησιμότητα στον γενικό πληθυσμό τουλάχιστον σε ηλικιωμένους άνδρες
Μελετήθηκαν 2300 ασθενείς με ΠΥ. Η διάγνωση βασίστηκε σε απλές βιοχημικές μετρήσεις ασβεστίου, PTH, κρεατινίνης και αλκαλικής φωσφατάσης. Μόνο 10% είχαν χειρουργηθεί. Στην μελέτη αυτή το 16% είχε ήδη καρδιαγγειακή νόσο την στιγμή της διάγνωσης
Τα επίπεδα ασβεστίου δεν είχαν συσχέτιση με την θνησιμότητα. Αντίθετα η PTH φαίνεται ότι είναι αξιόπιστος βιολογικός δείκτης για την βραχυ/μακροπρόθεσμη έκβαση του ΠΥ. Τα επίπεδα βιταμίνης D δεν μελετήθηκαν (συνήθως σε ΠΥ έχουμε χαμηλά επίπεδα και η βιταμίνη είναι στενά συνδεδεμένη με την PTH και τον μεταβολισμό ασβεστίου)
Στην παρούσα μελέτη η θεραπεία βασίστηκε κυρίως στα επίπεδα ασβεστίου. Άλλοι παράγοντες σημαντικοί ήταν η παρουσία λίθων ουροποιητικού, η νεφρική λειτουργία και η οστική μάζα ως παράγων κινδύνου για κάταγμα
Κύριος προγνωστικός παράγοντας ήταν τα επίπεδα PTH η οποία σχετίζεται άμεσα με το  turnover των οστών και επιπλέον με την σκλήρυνση των αγγείων και τον όγκο της αριστερής κοιλίας.Με σύγχρονα και αξιόπιστα PTH assays μπορούμε να έχουμε ένα μέτρο δραστηριότητας της νόσου και πρόγνωση για την μακροπρόθεσμη έκβαση της
Η αντιμετώπιση του ΠΥ είναι χειρουργική. Όμως αν και είναι μια χρόνια σταθερή νόσος με επιβεβαιωμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο είναι ακόμα αμφίβολο αν θα πρέπει να γίνεται χειρουργική εκτομή σε ασθενείς με ήπια νόσο.Έχουν δοθεί κατευθυντήριες οδηγίες από το Third International Workshop on PHPT για χειρουργείο σε ασθενείς ασυμπτωματικούς οι οποίες είναι
Ασβέστιο ορρού   >0·25 mm πάνω από το άνω φυσιολογικό όριο
clearance κρεατινίνης  <60 ml/min
Οστική πυκνότητα  T score <−2·5 σε οποιοδήποτε σημείο, ή προηγούμενο κάταγμα
Ηλικία  <50 ετών
Αντιμετώπιση υπερασβεστιαιμίας
Συμπτώματα προκύπτουν όταν το ασβέστιο είναι >3·0 mm από το άνω όριο :κόπωση, ναυτία, δυσκοιλιότητα, δίψα. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν αφυδάτωση, θειαζιδικά διουρητικά και λίθιο. Με ασβέστιο >0·25 mm από το άνω όριο θα πρέπει να συστήνεται χειρουργείο. Αν δεν μπορούν να χειρουργηθούν προτείνουμε ασβεστιομιμητικά τα οποία μειώνουν την σύνθεση και έκκριση PTH
Το Cinacalcet σε αρχική δόση 30 mg, έχει αποτελέσματα που διαρκούν μέχρι και 4 χρόνια παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα PTH δεν ομαλοποιούνται. Η BMD δεν αυξάνεται με το Cinacalcet, επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε χαμηλή BMD και ήπια αύξηση ασβεστίου ορρού
Cinacalcet: αποτελεσματικό στη μείωση ασβεστίου ορρού και στην ανακούφιση συμπτωμάτων, κανένα όφελος στην οστική πυκνότητα και την πρόληψη νεφρολιθίασης

Διφωσφονικά: βελτίωση του  BMD ισχύου και σπονδυλικής στήλης, καμμία μείωση κινδύνου κατάγματος
Οιστρογόνα-ραλοξιφαίνη: βελτίωση BMD
Πως αποτρέπω απώλεια οστού;
Ο ήπιος ΠΥ έχει αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Σε πρόσφατη μελέτη οστεοπόρωσης είναι η συνηθέστερη αιτία μετά από την ανεπάρκεια της βιταμίνης D. Η οστική απώλεια που υπάρχει στον ΠΥ επιδεινώνεται από συνυπάρχουσα ανεπάρκεια βιταμίνης D. Σε ΠΥ με D < 25 nm είναι πολύ χαμηλότερη η BMD (τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης έχουν άμεση σχέση με την βαρύτητα της οστεοπόρωσης). Υποκατάσταση με βιτ.D μπορεί να φέρει στην επιφάνεια μη διαγνωσμένο ΠΥ. Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες. Έχει προταθεί υποκατάσταση με 800 IU/day D3 και παρακολούθηση ασβεστίου. Με την υποκατάσταση δεν βελτιώνεται το BMD φαίνεται όμως ότι μπορεί να μετριάσει το hungry bone syndrome σε άτομα που πρόκειται να χειρουργηθούν
Τα διφωσφονικά βελτιώνουν την BMD χωρίς να μειώνουν την πιθανότητα κατάγματος. Σε 2 ετών follow-up η αλενδρονάτη φαίνεται ότι είναι ισοδύναμη με την παραθυρεοειδεκτομή στην βελτίωση της BMD
Τα οιστρογόνα και η ραλοξιφαίνη μπορεί να χρησιμοποιηθούν σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες , αλλά δεν είναι η πρώτη γραμμή θεραπείας σε ΠΥ
Πως αποτρέπω νεφρολιθίαση;
Η πιθανότητα νεφρολιθίασης είναι 10-30% σε ΠΥ. Συστήνεται παραθυρεοειδεκτομή, όμως η πιθανότητα λιθίασης παραμένει αρκετά χρόνια μετά την επέμβαση. Πρέπει να συστήνεται ενυδάτωση, μείωση πρόσληψης οξαλικού και διατήρηση διατητικού ασβεστίου. Τα θειαζιδικά διουρητικά που μειώνουν την αποβολή ασβεστίου μπορεί να προκαλέσουν αφυδάτωση και αύξηση ασβεστίου του ορρού
Συμπέρασμα
Μια υποομάδα ασθενών με συμπτωματικό ΠΥ που πληρούν τα κριτήρια παραθυρεοειδεκτομής δεν μπορούν ή δεν θέλουν να χειρουργηθούν. Αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται φαρμακευτική αντιμετώπιση. Αποτυχία εντόπισης αδενώματος προεγχειρητικά δεν είναι ένδειξη φαρμακευτικής αγωγής, αλλά πρέπει να γίνεται διεγχειρητική διερεύνηση του λαιμού
Υπάρχουν θεραπείες φαρμακευτικές που φαίνεται ότι βελτιώνουν την οστική πυκνότητα, αλλά καμμία φαρμακευτική θεραπεία δεν μειώνει την πιθανότητα νεφρολιθίασης