CAH - Βέλτιστη θεραπεία και παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

 Οι έγκυες γυναίκες με CAH θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον σε βάση τριμήνου σε εξειδικευμένα κέντρα . 

Η εγκυμοσύνη προκαλεί σημαντικές αλλαγές σε όλες σχεδόν τις ορμονικές παραμέτρους, περιπλέκοντας τον προσδιορισμό των κατάλληλων δόσεων GC και MC . Η χρησιμότητα του 17OHP ως εργαλείου παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι περιορισμένη λόγω της παραγωγής του από τον πλακούντα. Ομοίως, τα επίπεδα ανδροστενεδιόνης, τα οποία αυξάνονται έως και 80% μέχρι το τέλος του πρώτου τριμήνου σε υγιείς γυναίκες και παραμένουν υψηλά μέχρι τον τοκετό, δεν αποτελούν αξιόπιστους δείκτες για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας . Δεδομένου ότι η ρενίνη είναι ένας ασθενής δείκτης για επαρκή θεραπεία με MC και τα επίπεδά της αυξάνονται φυσικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης , οι προσαρμογές της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στην κλινική κρίση και παραμέτρους όπως η αρτηριακή πίεση, τα σημεία ορθοστατισμού και τα επίπεδα ηλεκτρολυτών. Αν και υπάρχει ανάγκη για τοπικά, ειδικά για το τρίμηνο όρια αναφοράς στεροειδών, τέτοια δεδομένα δεν είναι ευρέως διαθέσιμα.

Για την παρακολούθηση της θεραπείας, συνιστάται έλεγχος για κλινικά συμπτώματα υπερθεραπείας, όπως χαρακτηριστικά Cushing, αύξηση βάρους ή υπέρταση, καθώς και σημεία υποθεραπείας, όπως αρρενοποποίηση και προσαρμογή της δόσης GC ανάλογα . Ωστόσο, λόγω αλληλεπικαλυπτόμενων συμπτωμάτων ανεπάρκειας GC με κοινά προβλήματα εγκυμοσύνης, όπως ναυτία, έμετος και κόπωση, η διαφοροποίηση μπορεί να είναι δύσκολη. Οι πιθανές παρενέργειες της υπερβολικής θεραπείας θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, καθώς αυξάνουν τον κίνδυνο επιπλοκών

Συνήθως, οι δόσεις GC και MC πριν από την εγκυμοσύνη μπορούν να διατηρηθούν κατά το πρώτο και το μεγαλύτερο μέρος του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης. Γενικά προτείνεται ότι η δόση GC θα πρέπει να αυξάνεται κατά 20%-40% ξεκινώντας από το τρίτο τρίμηνο για να ικανοποιηθούν οι αυξημένες απαιτήσεις κορτιζόλης και η κάθαρση, αλλά αυτή η σύσταση βασίζεται περισσότερο σε θεωρητικές εκτιμήσεις και συναίνεση παρά σε σταθερά εμπειρικά δεδομένα  . Επιπρόσθετα, αν και η αντι-MC δράση της προγεστερόνης μπορεί θεωρητικά να απαιτεί αυξημένες δόσεις MC, τέτοιες προσαρμογές σπάνια απαιτούνται στην πράξη. Η συνιστώμενη αύξηση της υδροκορτιζόνης παρέχει πρόσθετη δραστηριότητα MC και το σώμα διαθέτει αντιρυθμιστικούς μηχανισμούς για να χειριστεί τις επιπτώσεις της υπερβολικής παραγωγής προγεστερόνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης .

Κατά τη διάρκεια του τοκετού , οι προσαρμογές της δόσης πρέπει να γίνονται παρόμοια με άλλες στρεσογόνες καταστάσεις και 100 mg HC i.v. θα πρέπει να χορηγείται κατά την έναρξη του τοκετού, ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση 200 mg/24 h ή 50mg κάθε 6 h . Όσον αφορά τον θηλασμό, οι ανησυχίες είναι ελάχιστες καθώς τα GC εκκρίνονται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες, θέτοντας μικρό κίνδυνο για το βρέφος . Συνιστάται ο τοκετός να γίνεται σε εξειδικευμένο κέντρο.

CAH - Επιπλοκές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και κατά τον τοκετό

 Τα ποσοστά αυθόρμητων αποβολών σε όλους τους φαινοτύπους κυμαίνονται από 6,5% έως 26,3% . Περαιτέρω επιπλοκές που σχετίζονται με την CAH περιλαμβάνουν μεταβλητά ποσοστά παιδιών που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης (SGA). Ενώ ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει υψηλότερη συχνότητα γεννήσεων SGA, άλλες δεν έχουν βρει σημαντική αύξηση. 

Επιπλέον, ορισμένες έρευνες έχουν δείξει υψηλότερη συχνότητα διαβήτη κύησης σε γυναίκες με CAH. Για παράδειγμα, οι Hirschberg et al. παρατήρησε ποσοστό 4,9% διαβήτη κύησης σε γυναίκες με κλασική CAH, σε σύγκριση με 1,4% σε μια ομάδα ελέγχου. Oι γυναίκες με CAH δεν φαίνεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο προεκλαμψίας .

Σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, οι γυναίκες με CAH έχουν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό  τοκετών με καισαρική τομή, σχεδόν τέσσερις φορές υψηλότερο . Αυτό συχνά οφείλεται στην πιο στενή ανατομία της πυέλου σε γυναίκες με κλασική CAH μετά από χειρουργική επέμβαση αποκατάστασης των γεννητικών οργάνων, που οδηγεί σε συχνές συστάσεις για καισαρική τομή . Σε ορισμένες περιπτώσεις, το ποσοστό καισαρικής τομής για γυναίκες με φαινότυπο SW έχει αναφερθεί έως και 91% . Αντίθετα, για τις γυναίκες με NC-CAH, δεν υπάρχει γενική σύσταση για καισαρική τομή. Ωστόσο, τα ποσοστά καισαρικής τομής για αυτήν την ομάδα εξακολουθούν να είναι σχετικά υψηλά και κυμαίνονται από 28,7% έως 33% σε διάφορα ιατρικά κέντρα και χώρες

Βέλτιστη θεραπεία για την επίτευξη εγκυμοσύνης σε γυναίκες με CAH

 Για τις γυναίκες με CAH που προσπαθούν να συλλάβουν, η βέλτιστη ορμονική θεραπεία μέσω επαρκούς γλυκοκορτικοειδούς (GC) και, εάν είναι απαραίτητο, θεραπείας με MC είναι ζωτικής σημασίας. Αυτό περιλαμβάνει την καταστολή των ανδρογόνων και την ομαλοποίηση των συγκεντρώσεων 17OHP και προγεστερόνης για την καθιέρωση ενός κανονικού εμμηνορροϊκού κύκλου και ωορρηξίας . Η αύξηση της δόσης των GCs μπορεί να είναι ευεργετική για τη δημιουργία ενός κύκλου ωορρηξίας και ενός ευνοϊκού ενδομήτριου περιβάλλοντος για τη σύλληψη. Το προτιμώμενο παρασκεύασμα GC στη θεραπεία με CAH είναι η υδροκορτιζόνη λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής και της πρόσθετης επίδρασης MC . Ωστόσο, μερικές φορές μια αύξηση της δόσης GC με ελαφρά υπερθεραπεία , μια πρόσθετη λήψη ή μια αλλαγή σε παρασκεύασμα GC μεγαλύτερης δράσης όπως πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη, που λαμβάνεται τη νύχτα ή κάθε 8 ώρες, είναι απαραίτητη για την καταστολή της 17OHP και της προγεστερόνης πάνω από 24 ώρες και ως εκ τούτου επιτυγχάνεται εγκυμοσύνη . Οι συγκεντρώσεις προγεστερόνης θα πρέπει ιδανικά να διατηρούνται κάτω από 2 nmol/L . Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με την προσθήκη 1-2 mg πρεδνιζολόνης στην υπάρχουσα θεραπεία και αποδείχθηκε ότι προκαλεί αποτελεσματικά έναν κύκλο ωορρηξίας στις περισσότερες γυναίκες με κλασική . Τόσο η υδροκορτιζόνη όσο και η πρεδνισο(λο)νη αδρανοποιούνται από την αφυδρογονάση της 11β-υδροξυστεροειδούς του πλακούντα Τύπου 2 (11β-HSD2) και επομένως δεν επηρεάζουν το έμβρυο. Η δεξαμεθαζόνη (Dex), η οποία μπορεί να διασχίσει τον φραγμό του πλακούντα, θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν χρησιμοποιείται σκόπιμα για προγεννητική θεραπεία (Pdex) για την πρόληψη της προγεννητικής αρρενοποίησης . Πρόσφατες μελέτες έχουν προτείνει νέα σκευάσματα τροποποιημένης απελευθέρωσης GC που είναι ανώτερα στην αποκατάσταση ενός κύκλου ωορρηξίας χωρίς αύξηση της συνολικής έκθεσης σε GC . Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για επαλήθευση. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή έχει χρησιμοποιηθεί σε γυναίκες με επίμονο σοβαρό υπερανδρογονισμό παρά τη θεραπεία με υψηλές δόσεις GC . Ορισμένες αναφορές περιστατικών καταδεικνύουν την αποκατάσταση ενός φυσιολογικού εμμηνορροϊκού κύκλου ή ακόμη και αυθόρμητων κυήσεων μετά από αυτή τη διαδικασία . Ωστόσο, αυτό αυξάνει τον κίνδυνο επινεφριδιακής κρίσης και την ανάπτυξη επινεφριδιακής ανάπαυσης, δυνητικά οδηγώντας ακόμη και σε συνεχή υπερανδρογονισμό , και γενικά δεν συνιστάται από την Κατευθυντήρια γραμμή κλινικής πρακτικής της Endocrine Society.

Επιπλέον, θα πρέπει να επιδιωχθεί η βέλτιστη θεραπεία υποκατάστασης MC, καθώς υποτίθεται ότι η περίσσεια προγεστερόνης μπορεί να προέλθει εν μέρει από την οδό της αλδοστερόνης . Καθώς όλοι οι ασθενείς με κλασική CAH εμφανίζουν κάποιο βαθμό SW  και τα δεδομένα υποδεικνύουν βελτιωμένη γονιμότητα με θεραπεία υποκατάστασης φλουδροκορτιζόνης σε ασθενείς με SV CAH και φυσιολογικές συγκεντρώσεις ρενίνης , αυτή η προσέγγιση μπορεί να αξιολογηθεί.

Αν και η πλειονότητα των ασθενών με NC-CAH συλλαμβάνει αυθόρμητα, θεραπεία υποκατάστασης GC σε χαμηλή δόση μπορεί μερικές φορές να είναι απαραίτητη για την επίτευξη εγκυμοσύνης . Η εγκυμοσύνη μπορεί συχνά να επιτευχθεί με θεραπεία με υδροκορτιζόνη . Διαφορετικά, συνιστάται η χορήγηση GC μακράς δράσης όπως πρεδνιζολόνη ή πρεδνιζόνη δύο φορές την ημέρα

Εάν δεν συμβεί αυθόρμητη εγκυμοσύνη παρά τη βελτιστοποιημένη θεραπεία με GC και/ή MC, μπορεί να αξιολογηθεί η θεραπεία με κλομιφαίνη ή γοναδοτροπίνες για πρόκληση ωορρηξίας, καθώς και εξωσωματική γονιμοποίηση . Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν επίσης ότι η θεραπεία με μετφορμίνη σε ασθενείς με NC-CAH και σακχαρώδη διαβήτη Τύπου ΙΙ που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία σχετίζεται με μείωση της 17OHP και των ανδρογόνων , η οποία μπορεί να είναι ευεργετική.

CAH

 Τα ζητήματα υπογονιμότητας, τα οποία έχουν παρατηρηθεί τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες με CAH απαιτούν στενή παρακολούθηση και προγραμματισμό εγκυμοσύνης καθώς και βέλτιστη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Προηγούμενη έρευνα έχει επισημάνει τα χαμηλά ποσοστά αναπαραγωγής και τα αρνητικά αποτελέσματα εγκυμοσύνης σε γυναίκες με CAH. Ένας βασικός λόγος για αυτά τα ευρήματα είναι η εξωγοναδική παραγωγή στεροειδών σε CAH που επηρεάζει τον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-γοναδική (HPG). Ορμόνες που προέρχονται από τα επινεφρίδια, όπως η προγεστερόνη, η τεστοστερόνη ή η οιστραδιόλη που προέρχεται από ανδροστενεδιόνη, μπορεί να διαταράξουν τη συχνότητα παλμών της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH), οδηγώντας σε ολιγοωορρηξία ή ανωορρηξία στις γυναίκες και υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό στους άνδρες. Σε άνδρες με κλασική CAH, έως και το ένα πέμπτο μπορεί να εμφανίσει υποφυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης. Η μεγαλύτερη επιδημιολογική μελέτη από τη Σουηδία, η οποία περιελάμβανε 221 άνδρες με ΚΑΥ, πρότεινε χαμηλότερο ποσοστό πατρότητας σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό για όσους γεννήθηκαν πριν από την εφαρμογή του νεογνικού προσυμπτωματικού ελέγχου, ενώ τα ποσοστά ήταν φυσιολογικά για όσους γεννήθηκαν μετά . Μια μελέτη που αναλύει πρότυπα συμπεριφοράς που σχετίζονται με το φύλο σε γυναίκες με CAH, σε σύγκριση με τις υγιείς αδερφές τους, αποκάλυψε έναν πιο αρρενωπό φαινότυπο με μειωμένη επιθυμία για τεκνοποίηση. Σε αντίθεση με τις γυναίκες, λείπουν δεδομένα για άνδρες με CAH σχετικά με τη γενική τους στάση απέναντι στην πατρότητα.

Μεταξύ των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως μπορεί να εμφανιστούν στο 30%-60% των ασθενών με κλασική CAH που δεν λαμβάνουν αντισυλληπτική θεραπεία . Εκτός από τις επιδράσεις των αυξημένων συγκεντρώσεων ανδρογόνων , η υπερβολική 17OHP, χαρακτηριστική της CAH λόγω της 21OHD, μπορεί να δεσμεύσει τον υποδοχέα προγεστερόνης ή να μετατραπεί σε προγεστερόνη, παρεμποδίζοντας έτσι την ανάπτυξη του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια της ωοθυλακικής φάσης του εμμηνορροϊκού κύκλου, αποτρέποντας τη σύλληψη μέσω αλλαγών στην βλεννογόνου του τραχήλου της μήτρας και μιμείται αποτελεσματικά την αντισυλληπτική δράση ενός χαπιού που περιέχει μόνο προγεστίνη .

Εκτός από τις ορμονικές διαταραχές, οι ουρογεννητικές ανωμαλίες λόγω αρρενοποποίησης των γεννητικών οργάνων και η επακόλουθη ανάγκη για χειρουργική επέμβαση στα γεννητικά όργανα μπορεί να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης ή ακόμη και να αποτρέψουν την κολπική επαφή αρχικά . Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για εκείνους με τον πιο σοβαρό φαινότυπο SW.

CAH προ και στη διάρκεια της εγκυμοσύνης

 Η διαχείριση ασθενών με συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων (CAH) θέτει προκλήσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και των προγεννητικών σταδίων, επηρεάζοντας διαφορετικά τη γονιμότητα σε άνδρες και γυναίκες. Οι γυναίκες με CAH παρουσιάζουν διαταραχές της εμμήνου ρύσεως λόγω παρεμβολής των πρόδρομων ανδρογόνων και γλυκοκορτικοειδών στην ανάπτυξη του ενδομητρίου και την ωορρηξία. Οι επεμβάσεις στα γεννητικά όργανα για αρρενοποίηση και ουρογεννητικές ανωμαλίες επηρεάζουν περαιτέρω τη γονιμότητα και τη σεξουαλική λειτουργία, οδηγώντας σε μειωμένες ετεροφυλοφιλικές σχέσεις μεταξύ των προσβεβλημένων γυναικών. Τα ποσοστά γονιμότητας ποικίλλουν, με χαμηλότερο επιπολασμό της μητρότητας, κυρίως μεταξύ εκείνων με κλασική CAH, που απαιτεί βελτιστοποιημένη ορμονική θεραπεία για τη σύλληψη. Η παρακολούθηση του βέλτιστου ελέγχου της νόσου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δημιουργεί προκλήσεις λόγω των ορμονικών διακυμάνσεων. Οι άνδρες με CAH συχνά εμφανίζουν υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό και επιπλοκές όπως ο testicular adrenal rest tissue, που επηρεάζουν τη γονιμότητα. Η τακτική παρακολούθηση και η εντατική θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να αποκαταστήσουν τη σπερματογένεση. Η γενετική συμβουλευτική είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση των κινδύνων μετάδοσης και των προγεννητικών επιπτώσεων. Η προγεννητική θεραπεία με δεξαμεθαζόνη σε προσβεβλημένα θηλυκά έμβρυα αποτρέπει την αρρενοποποίηση, αλλά εγείρει ανησυχίες ηθικής και ασφάλειας, απαιτώντας προσεκτική εξέταση και περαιτέρω έρευνα. Η διεθνής μελέτη «PREDICT» στοχεύει στην καθιέρωση ασφαλέστερης και αποτελεσματικότερης προγεννητικής θεραπείας στην CAH, αξιολογώντας τη δοσολογία, την ασφάλεια και τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις.

Η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων (CAH) είναι μια εγγενής αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος, η οποία οφείλεται σε ελαττώματα των ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση της κορτιζόλης, με αποτέλεσμα ανεπάρκεια κορτιζόλης. Συνηθέστερα, στο 90% περίπου των περιπτώσεων, προκαλείται από μια μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο 21-υδροξυλάση, με αποτέλεσμα ανεπάρκεια 21-υδροξυλάσης (21OHD) . Η ενζυματική δραστηριότητα καθορίζει τη σοβαρότητα της νόσου, με αποτέλεσμα είτε κλασική salt-wasting (SW) CAH με πλήρη ανεπάρκεια κορτιζόλης και επίσης ανεπάρκεια μεταλλοκορτικοειδούς (MC) (αλδοστερόνης) που είναι εμφανής αμέσως μετά τη γέννηση, κλασική απλή αρρενοποιητική (SV) CAH με υπολειμματική σύνθεση κορτιζόλης 2%–10%, ή μη κλασική CAH (NC-CAH) με ουσιαστική υπολειμματική ενζυματική δραστηριότητα 20%-70% . Η υπερέκκριση της ACTH, λόγω της μειωμένης αρνητικής ανάδρασης από τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης, οδηγεί στη συνέχεια σε περίσσεια ανδρογόνων των επινεφριδίων. Η ήπια ανεπάρκεια κορτιζόλης σε αυτή την κατάσταση έχει ως αποτέλεσμα λιγότερο σοβαρή παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια, αλλά εξακολουθεί να παράγει έναν φαινότυπο που μοιάζει με PCOS. Επομένως, οι ασθενείς με NC-CAH υποφέρουν τακτικά από υπερτρίχωση, ακμή και διαταραχές της εμμήνου ρύσεως . Η διαχείριση των ασθενών με CAH θέτει σημαντικές προκλήσεις παρά τη θεραπεία της ανεπάρκειας κορτιζόλης και της περίσσειας ανδρογόνων, ειδικά στο προγεννητικό και το στάδιο της εγκυμοσύνης, επηρεάζοντας διαφορετικά τόσο τους άνδρες όσο και τις γυναίκες.

PCO

 Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι ένα σύνθετο γενετικό χαρακτηριστικό και η πιο κοινή ενδοκρινική διαταραχή που επηρεάζει τις γυναίκες στα αναπαραγωγικά τους χρόνια . Ο επιπολασμός του PCOS ποικίλλει ανάλογα με τα διάφορα διαγνωστικά κριτήρια, με τα κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH) του 1990, του Ρότερνταμ 2003 (Ρότερνταμ) και του 2006 για την περίσσεια ανδρογόνων-PCOS (AE-PCOS) να είναι τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα . Αυτό το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από χρόνια δυσλειτουργία ωορρηξίας (OD), κλινικό ή/και βιοχημικό υπερανδρογονισμό (HA) και μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών (PCOM). Το PCOS μπορεί φαινοτυπικά να ταξινομηθεί σε 4 τύπους με βάση το συνδυασμό αυτών των χαρακτηριστικών: Φαινότυπος Α (HA + OD + PCOM), φαινότυπος Β (HA + OD), φαινότυπος C (HA + PCOM) και φαινότυπος D (PCOM + OD). Το PCOS σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα χρόνιων ασθενειών, ιδιαίτερα με αυξημένο κίνδυνο καρδιομεταβολικών διαταραχών σε προσβεβλημένες γυναίκες . Η ταυτόχρονη εμφάνιση υπερβολικής παχυσαρκίας σε άτομα με PCOS μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα των σχετικών καρδιομεταβολικών συννοσηροτήτων.

Μελέτες έχουν τεκμηριώσει υψηλότερο επιπολασμό υπέρβαρου και παχυσαρκίας μεταξύ των ατόμων με PCOS . Ο επιπολασμός του PCOS ήταν περίπου 30% υψηλότερος μεταξύ μη επιλεγμένων γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας με μέτρια έως σοβαρή παχυσαρκία 

 Η παχυσαρκία είναι μια πολύπλοκη και πολυπαραγοντική κατάσταση που μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη και τη σοβαρότητα του PCOS  και έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για να το εξηγήσουν αυτό. Η παχυσαρκία μπορεί να επηρεάσει τη δράση της ινσουλίνης, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα της στο αίμα. Τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης μπορούν να διεγείρουν την παραγωγή ανδρογόνων, όπως η τεστοστερόνη, στις ωοθήκες και τα επινεφρίδια. Η ινσουλίνη μειώνει επίσης τη σύνθεση της SHBG, μιας πρωτεΐνης που συνδέεται με τα ανδρογόνα και μειώνει τη δραστηριότητά τους. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα ελεύθερων ανδρογόνων, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν υπερτρίχωση, ακμή και ακανόνιστους εμμηνορροϊκούς κύκλους.

Τα αυξημένα επίπεδα LH συνδέονται πιο έντονα με την αυξημένη ελεύθερη τεστοστερόνη σε παχύσαρκα κορίτσια κατά την εφηβεία. Η παχυσαρκία μπορεί να αλλάξει τη λειτουργία του λιπώδους ιστού, οδηγώντας σε αυξημένη σύνθεση ανδρογόνων, απορυθμισμένο μεταβολισμό των στεροειδών ορμονών, και αλλοιωμένη έκκριση αδιποκινών, όπως η λεπτίνη, η αδιπονεκτίνη, η ρεζιστίνη και οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ρυθμίσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, τη φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες και την αγγειογένεση, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των ωοθηκών και τη γονιμότητα

Η σχέση μεταξύ παχυσαρκίας και ΣΠΩ είναι πιθανώς αμφίδρομη και πολύπλοκη, καθώς το PCOS μπορεί επίσης να επηρεάσει τη ρύθμιση του βάρους και να αυξήσει τον κίνδυνο παχυσαρκίας.  Πρόσφατες γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αύξηση του ΔΜΣ είναι αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη του ΣΠΩ, υπονοώντας ότι μπορεί να υπάρχουν κοινοί γενετικοί παράγοντες που προδιαθέτουν τα άτομα και στις δύο καταστάσεις. Πρόσφατη μεγάλη μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα τόνισε ότι η σχέση μεταξύ PCOS και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οφείλεται κυρίως στον υψηλότερο ΔΜΣ . Μελέτη διασταυρούμενων χαρακτηριστικών σε όλο το γονιδίωμα έδειξε ότι υπάρχει επίσης μια γενετική συσχέτιση μεταξύ του ΣΠΩ και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η οποία είναι ανεξάρτητη από το ΔΜΣ. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η μελέτη υποστηρίζει τον ρόλο των παρεμβάσεων στα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας στην πρόληψη του PCOS . Ως εκ τούτου, απαιτούνται μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα και διαχρονικές μελέτες για την αποσαφήνιση των αιτιολογικών οδών και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της παχυσαρκίας και του PCOS.

Κορτιζόλη

 Σε υγιή άτομα, η πλειονότητα της έκκρισης κορτιζόλης συμβαίνει μέσα σε αρκετές ώρες μετά το πρωινό ξύπνημα. Μια εξαιρετικά μελετημένη φάση αυτής της εκκριτικής περιόδου είναι η απόκριση αφύπνισης κορτιζόλης (CAR), η ταχεία αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης κατά τα πρώτα 30 έως 45 λεπτά μετά το πρωινό ξύπνημα. Αυτή η ισχυρή έκρηξη κορτιζόλης στην αρχή της ενεργού φάσης έχει προταθεί να είναι λειτουργική στην προετοιμασία του οργανισμού για τις προκλήσεις της επόμενης ημέρας. Φαίνεται ότι, σε υγιή άτομα, η CAR ρυθμίζεται στενά από ένα περίπλοκο σύστημα διπλού ελέγχου, το οποίο βασίζεται σε βασικές κιρκαδικές, περιβαλλοντικές και νευρογνωστικές διεργασίες για να προβλέψει καλύτερα την καθημερινή ανάγκη για δράση που σχετίζεται με την κορτιζόλη. Η λεπτομερής έκφραση CAR, με τη σειρά της, θεωρείται ότι προκαλεί ισχυρή δράση γλυκοκορτικοειδών μέσω γρήγορων μη γονιδιωματικών και πιο αργών γονιδιωματικών οδών (π.χ. επηρεάζοντας την έκφραση γονιδίου του κιρκάδιου ρολογιού) για υποστήριξη και ρύθμιση της καθημερινής δραστηριότητας μέσω σχετικών μεταβολικών, ανοσολογικών και νευρογνωστικών συστημάτων.

 . Απόκριση αφύπνισης κορτιζόλης (CAR): μια ισχυρή εκκριτική έκρηξη στην αρχή της ενεργού φάσης (μετά το ξύπνημα από τον νυχτερινό ύπνο) 

. Οι κιρκαδικές, περιβαλλοντικές, συναισθηματικές και προληπτικές διαδικασίες ρυθμίζουν την καθημερινή έκφραση του CAR . Το CAR προτάθηκε για τη ρύθμιση της καθημερινής δραστηριότητας σε μεταβολικά, ανοσολογικά και νευρογνωστικά συστήματα. Προτείνονται δύο προσαρμοστικές λειτουργίες CAR: κινητοποίηση πόρων για την κάλυψη απαιτήσεων που σχετίζονται με δραστηριότητες (διαδικασία 1) και αντιρρύθμιση δυσμενών συναισθηματικών εμπειριών της προηγούμενης ημέρας (διαδικασία 2) 

Η κορτιζόλη, η κύρια γλυκοκορτικοειδής ορμόνη (GC) στους ανθρώπους, εμφανίζει έντονη 24ωρη (ή κιρκαδική) ρυθμικότητα. Μια αξιοσημείωτη πτυχή αυτού είναι ότι ένα σημαντικό ποσοστό κορτιζόλης εκκρίνεται τις ώρες πριν και μετά το πρωινό ξύπνημα. Ένα εξαιρετικά μελετημένο συστατικό αυτής της περιόδου είναι η απόκριση αφύπνισης κορτιζόλης (CAR) (δηλαδή, η ταχεία αύξηση των επιπέδων κορτιζόλης κατά τα πρώτα 30-45 λεπτά μετά το πρωινό ξύπνημα). Το CAR θεωρείται μια μοναδική πτυχή της δραστηριότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA), που σχετίζεται με πολυάριθμες ψυχοκοινωνικές και σχετιζόμενες με την υγεία μεταβλητές . Θεωρείται ως ο πρώτος παλμός GC της ημέρας, που συγχρονίζεται με την αφύπνιση. Η κατανόηση των ρυθμιστικών διαδικασιών που διαμορφώνουν την CAR και άλλες πτυχές της κιρκάδιας ρυθμικότητας της κορτιζόλης, είναι πιθανό να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τους περίπλοκους δεσμούς μεταξύ ψυχολογικών διεργασιών, ψυχιατρικών διαταραχών και σωματικής παθολογίας. Για να κάνουμε τη βέλτιστη πρόοδο, πρέπει ταυτόχρονα να σκεφτόμαστε τη «μεγάλη εικόνα» για τη λειτουργία και με πολύ λεπτομερή τρόπο να εξετάζουμε τις προκλήσεις μέτρησης σε αυτό το εξαιρετικά σημαντικό και δυναμικά πολύπλοκο ψυχονευροενδοκρινικό σύστημα.

FSH

 Εκκρίνεται από τα γοναδοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης. Η FSH, η ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH), η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) και η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG) είναι όλες γλυκοπρωτεϊνικές ορμόνες, οι οποίες μοιράζονται την ίδια υπομονάδα άλφα και διαφέρουν στις βήτα πολυπεπτιδικές μονάδες τους, ειδικές για καθένα από τα προαναφερθέντα μόρια. Η παλμική απελευθέρωση της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (GnRH) από τον υποθάλαμο διεγείρει την απελευθέρωση της FSH και της LH. Η ανασταλτίνη Β και η οιστραδιόλη είναι οι κύριοι αναστολείς της έκκρισης της FSH. Αρκετές άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες της υπόφυσης, όπως η ακτιβίνη και η φολλιστατίνη, έχουν εμπλακεί στην έκκριση και τη δράση της FSH . 

Η δραστηριότητα της FSH ρυθμίζεται εν μέρει από τη γλυκοζυλίωση. Η Ν-γλυκοζυλίωση της υπαγορεύει τον χρόνο ημίσειας ζωής της στον ορρό. Η FSH δεσμεύεται σε G-protein-coupled υποδοχείς. Ενεργοποιεί τους υποδοχείς στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης και στα κύτταρα Sertoli στον όρχι. Ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κοκκιωδών κυττάρων στην ωοθήκη και είναι απαραίτητη για την παραγωγή οιστρογόνων.

Η FSH διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη ρύθμιση του αναπαραγωγικού συστήματος τόσο του αρσενικού όσο και του θηλυκού αναπαραγωγικού συστήματος δρώντας στο FSHR που εκφράζεται κυρίως στα κύτταρα κοκκιώδους και Sertoli . Στις γυναίκες, η FSH διεγείρει την ανάπτυξη και την ωρίμανση των ωοθυλακίων και συμβάλλει στην ωορρηξία και την ωχρινοποίηση που προκαλείται από την LH . Στους άνδρες, η FSH ρυθμίζει τον μιτωτικό πολλαπλασιασμό των κυττάρων Sertoli, υποστηρίζει την ανάπτυξη και την ωρίμανση τους και προτρέπει την απελευθέρωση πρωτεΐνης που δεσμεύει τα ανδρογόνα, η οποία ρυθμίζει τη συνολική διαδικασία της σπερματογένεσης . Επιπλέον, στους όρχεις, η ενδοθηλιακή FSHR μεσολαβεί στη μεταφορά της FSH μέσω του ενδοθηλιακού φραγμού των γονάδων . Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν άφθονους υποδοχείς σε διάφορους αυξητικούς παράγοντες, υποδηλώνοντας την πιθανή πιθανότητα περιορισμού της ανάπτυξης του καρκίνου μέσω αποκλεισμού αυτών των υποδοχέων με τη μεσολάβηση αντισωμάτων

Οι υποδοχείς FSH (FSHRs) έχουν αποδειχθεί ότι εκφράζονται και σε εξωγοναδικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του ενδοθηλίου, των μονοκυττάρων, του αναπτυσσόμενου πλακούντα, του ενδομητρίου, των κακοήθων ιστών, των οστών και του λίπους.  

Στη μεταβατική φάση της αναπαραγωγικής ζωής μιας γυναίκας στην εμμηνόπαυση, ο κίνδυνος για οστεοπόρωση, παχυσαρκία και καρδιαγγειακά νοσήματα αυξάνεται ταυτόχρονα. Μαζί με τη μείωση των επιπέδων των οιστρογόνων, η απότομη αύξηση των επιπέδων FSH έχουν πλέον εμπλακεί στην παθογένεση αυτών των ασθενειών. Είναι πλέον ευρέως γνωστό ότι η απώλεια οστικής μάζας αρχίζει ακόμη και πριν μεταβληθούν τα επίπεδα οιστρογόνων κατά την εμμηνόπαυση. Έχουν προκύψει αρκετά βασικά ευρήματα που συσχετίζουν την FSH του ορού με την οστική απώλεια, την παχυσαρκία και ίσως ακόμη και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τον καρκίνο.  Ένας αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακών επεισοδίων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορεί επίσης να αποδοθεί εν μέρει στην υποκλινική αθηροσκλήρωση που προάγεται από την απότομη αύξηση των επιπέδων της FSH .Τέλος, ορισμένοι καρκίνοι, κυρίως όγκοι των ωοθηκών στους οποίους μπορεί να αποδειχθεί ογκογόνος σηματοδότηση μέσω του FSHR, μπορεί να επιδέχονται νέους θεραπευτικούς παράγοντες που βασίζονται σε FSH. 

Οι ανώνυμοι

 Ήταν ένας τύπος γύρω στα τριάντα, που έμοιαζε κάπως με τον Πατσίνο, σκαρί μεσαίων βαρών, με διακριτικά κομψό ντύσιμο, μέχρι και τα μποτάκια τύπου Chelsea. Ήταν γνωσό ότι ήταν μπάτσος, μπασκίνας λιγομίλητος, ευγενικός και μουσικόφιλος, που άρπαζε εν κινήσει ένα σταχτοδοχείο από ένα τραπεζάκι και καθόταν μπροστά σ' ένα όρθιο πιάνο ξεχασμένο σε μια άκρη από την εποχή που οι χορευτές του ταγκό ή του πάσο ντόμπλε είχαν βγάλει στο σφυρί δικτυωτές κάλτσες και φούστες με σχίσιμο. Καθισμένος εκεί, σιγοτραγουδούσε μέσα από τα δόντια του παίζοντας ταυτόχρονα ένα παράξενο μίγμα από μπλουζ, τζαζ, ραγκτάιμ, μπούγκι-γούγκι και για τους γνώστες παρέπεμπε στη σχολή της Νέας Ορλεάνης. Πότε πότε άνοιγε το καπάκι του οργάνου, αφήνοντας τα σφυράκια ν' αποδράσουν χτυπώντας κλακέτες πάνω στις χορδές, κι έπειτα να ταξιδέψουν σ' ένα κομμάτι που θα ΄λεγες σύνθεση κάποιου Σοπέν του Χάρλεμ. Με τα βλέφαρα κλειστά, ένα χαμόγελο αιγυπτιακής γάτας στα χείλη, θαρρούσες ότι ξαναγύριζε στην παιδική ηλικία, εκείνη κάποιου ωδείου αν έκρινες από την καμπύλη των δακτύλων και τη σκληρότητα του χτυπήματος πάνω στα πλήκτρα. Εκείνες τις στιγμές, μια ατμόσφαιρα καζίνου του Μακάο επικρατούσε στον γεμάτο γαλάζιο καπνό χώρο, ακόμα και οι παίκτες, σήκωναν ένα μάτι και χτυπούσαν ελαφρά το πόδι στο ρυθμό, όπως σε μια σκηνή από φιλμ νουάρ λίγο πριν αρχίσουν οι κάμερες το γύρισμα.

                                                                                           Hugues Pagan