The Toronto Story

 Κανείς δεν μπορούσε να προβλέψει ότι η ανακάλυψη της ινσουλίνης θα γινόταν στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο. Πραγματοποιήθηκε από τους Frederick Grant Banting, Charles Herbert Best, John James Rickard Macleod και James Bertram Collip. Παραδόξως, εκτός από τον Macleod κανένας από αυτούς δεν είχε εκπαίδευση στην ενδοκρινολογία.

Frenderick Banting (1891-1941)

Η βιογραφία του Banting γράφτηκε ζωντανά από τον Michael Bliss . Ο Φρέντερικ Μπάντινγκ γεννήθηκε στις 14 Νοεμβρίου 1891 και μεγάλωσε σε ένα αγρόκτημα στο Άλιστον του Οντάριο, ένα μικρό χωριό 90 χιλιόμετρα βορειοδυτικά του Τορόντο. Το 1912, ξεκίνησε ιατρική σχολή. Οι συμμαθητές του περιλάμβαναν τον Joseph Gilchrist και τον Frederick Hipwell από το Alliston, οι οποίοι έπαιξαν βασικούς ρόλους κατά την περίοδο της ανακάλυψης. Ξεκίνησε την εκπαίδευση στην ιατρική υπηρεσία του Καναδικού στρατού το 1915 και αποφοίτησε τον Δεκέμβριο του 1916. Ως υπολοχαγός, απέπλευσε από το Χάλιφαξ στη Βρετανία τον Μάρτιο του 1917. Διορίστηκε στο νοσοκομείο Γκράνβιλ του Ράμσγκεϊτ, στο τμήμα ορθοπεδικής. Έμεινε εκεί για 13 μήνες. Τον Ιούνιο του 1918, μεταφέρθηκε στο μέτωπο, σε ένα καναδικό νοσοκομείο κοντά στο Καμπράι στη βόρεια Γαλλία. Τον Σεπτέμβριο του 1918, ενώ προσπαθούσε να σώσει μερικούς στρατιώτες, τραυματίστηκε σοβαρά στο δεξί του χέρι από ένα κομμάτι σκάγια και μόλις διέφυγε τον ακρωτηριασμό. Έμεινε στη Μεγάλη Βρετανία για να αναρρώσει μέχρι την άνοιξη του 1919, όταν επέστρεψε στον Καναδά. Του απονεμήθηκε ο Στρατιωτικός Σταυρός. Ολοκλήρωσε την ειδικότητά του στην ορθοπεδική χειρουργική στο Νοσοκομείο για Άρρωστα Παιδιά στο Τορόντο αλλά χωρίς κανένα μισθό. Προσπάθησε να πάρει θέση σε αυτό το νοσοκομείο, αλλά η αίτησή του απορρίφθηκε. Στις αρχές του καλοκαιριού του 1920, μετακόμισε στο Λονδίνο του Οντάριο, μια μικρή πόλη όπου βρίσκεται το Πανεπιστήμιο του Δυτικού Οντάριο και άνοιξε ένα γενικό ιατρείο. Ήταν μια βολική θέση καθώς η αρραβωνιαστικιά του δούλευε ως δασκάλα σε μια κοντινή πόλη. Είδε μόνο λίγους ασθενείς μέχρι το φθινόπωρο, όταν συμπλήρωσε τη γενική του πρακτική με κάποια ορθοπεδικά περιστατικά. Βρήκε μερική απασχόληση στη χειρουργική και την ανατομία στο πανεπιστήμιο. Την 1η Νοεμβρίου 1920, έπρεπε να δώσει ένα μάθημα για τον μεταβολισμό των υδατανθράκων. Είχε εργαστεί όλη μέρα την προηγούμενη μέρα, διαβάζοντας ότι μπορούσε να βρει για την ανατομία του παγκρέατος και τη λειτουργία του. Πήγε για ύπνο με το τελευταίο τεύχος του περιοδικού Surgery, Gynecology and Obstetrics στο οποίο διάβασε ένα άρθρο του Moses Barron (1884-1974) , παθολόγου που ήταν καθηγητής Ιατρικής στο Τμήμα της Παθολογίας στο Πανεπιστήμιο της Μινεσότα στη Μινεάπολη. Το άρθρο ήταν μια έρευνα της βιβλιογραφίας για την ιστολογία του παγκρέατος, την απολίνωση των παγκρεατικών αγωγών Wirsung, τις επιπτώσεις της εκτομής του παγκρέατος σε ζώα. Ο Barron παρουσίασε επίσης στοιχεία που έδειχναν βλάβες στο πάγκρεας σε διαβητικούς ασθενείς που έπασχαν από απόφραξη των παγκρεατικών αγωγών από πέτρες, και έτσι υπενθύμισε στην εργασία του τη σταδιακή ατροφία του acini σε αντίθεση με τα νησίδια του Langerhans μετά από αποκλεισμό αγωγών, όπως είχαν δείξει προηγουμένως αρκετοί ερευνητές σε διάφορα είδη ζώων. Ο Barron ανέφερε επίσης περιπτώσεις στον άνθρωπο και αποτελέσματα από τους Opie και Carlson . Κατέληξε στο συμπέρασμα ότι "οι νησίδες εκκρίνουν μια ορμόνη απευθείας στη λέμφο ή στο αίμα (εσωτερική έκκριση), η οποία έχει μια δύναμη ελέγχου στον μεταβολισμό των υδατανθράκων και η οποία είναι απαραίτητη για τη χρήση της ζάχαρης από τους ιστούς". Ο Μπάντινγκ γοητεύτηκε από αυτό το χαρτί , ξύπνησε με μια ιδέα στις 2:00 π.μ. στις 31 Οκτωβρίου 1920 και έγραψε μερικές λέξεις στο σημειωματάριό του: «Diabetus: ligate pancreatic ducts of dogs. Κρατήστε τα σκυλιά ζωντανά μέχρι το acini να εκφυλιστεί αφήνοντας νησίδες. Προσπαθήστε να απομονώσετε την εσωτερική έκκριση αυτών για να ανακουφιστείτε από τη γλυκοζουρία ». Τον Φεβρουάριο του 1923, ο Barron έγραψε μια επιστολή στον Banting  λέγοντας ότι «κολακεύτηκε επειδή ο Banting θυμήθηκε το έγγραφό του που είχε δημοσιευτεί πριν από αρκετά χρόνια: Σε αυτό το άρθρο, δεν είχα την πιο αμυδρή ιδέα ή ελπίδα ότι θα είχε ανά πάσα στιγμή ή με οποιονδήποτε τρόπο χρήση για να ξεκινήσετε μια τέτοια εποικοδομητική έρευνα όπως αναλάβατε. Αισθάνομαι τιμή μου να αναφέρομαι με οποιονδήποτε τρόπο σε σχέση με αυτό το έργο σας και εύχομαι να είχα πραγματικά ένα πραγματικό μέρος στην έρευνα ». Το 1964, ο Barron έλαβε το μετάλλιο Banting της Αμερικανικής Ένωσης Διαβήτη για τη συμβολή του στην ανακάλυψη της ινσουλίνης.

Το επόμενο πρωί ο Banting περιέγραψε την ιδέα του στον καθηγητή Frederick R. Miller, ο οποίος ήταν υπεύθυνος του τμήματος Φυσιολογίας στο Δυτικό Πανεπιστήμιο του Λονδίνου και ζήτησε άδεια να εργαστεί στο εργαστήριο του. Ο Μπάντινγκ σκέφτηκε ότι ο λόγος για την αποτυχία στην παραγωγή αποτελεσματικού εκχυλίσματος παγκρέατος οφειλόταν σε μια καταστροφική επίδραση της θρυψίνης στην υποθετική ορμόνη. Θα μπορούσε ενδεχομένως να είναι επιτυχές εάν τα κύτταρα που παράγουν θρυψίνη καταστρέφονταν με απολίνωση του αγωγού του αδένα και το υπόλοιπο τμήμα του αδένα θα μπορούσε στη συνέχεια να χρησιμοποιηθεί ως το αρχικό υλικό. Είχε παρατηρηθεί προηγουμένως σε ορισμένα έργα, όπως προαναφέρθηκε, ότι η απολίνωση του αγωγού δεν προκάλεσε την ατροφία των νησίδων. Ο Miller δεν είχε ούτε εγκαταστάσεις ούτε ικανότητα σε αυτόν τον τομέα και πρότεινε τον Banting να συμβουλευτεί έναν ειδικό φυσιολογίας υδατανθράκων, τον καθηγητή John Macleod, στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο  

Το 1909

 Το 1909, ο Ernest Lyman Scott (1877-1966), φοιτητής που σπουδάζει φυσιολογία στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Σικάγου, υπέβαλε ένα έργο μεταπτυχιακής διατριβής στον επόπτη του, καθηγητή Anton Julius Carlson (1875-1956), επικεντρωμένο στην αναζήτηση μίας ουσίας στο πάγκρεας που μειώνει τη γλυκόζη στο αίμα . Καθώς αυτό το θέμα ήταν εκτός του πεδίου έρευνας του, ο Carlson δεν ήταν ενθουσιώδης, αλλά συμφώνησε ο Scott να πραγματοποιήσει κάποια πειράματα. Σε αντίθεση με τον Zuelzer, και με τη γενική πεποίθηση εκείνη την εποχή, ο Scott ξεκίνησε μια αναζήτηση πρωτεΐνης χρησιμοποιώντας 85% εκχύλιση αλκοόλ. Σε μια δημοσίευση το 1912 στο American Journal of Physiology, περιέγραψε προσεκτικά μια κατάλληλη μέθοδο εξαγωγής . Ένα ανέκδοτο είναι ότι το χαρτί του Scott γράφτηκε από τον Carlson χωρίς καμία ανταλλαγή με τον Scott, ακόμα κι αν ο τελευταίος ήταν ο μόνος συγγραφέας. Το 1914, ο Scott δημοσίευσε μια τυπική δοκιμή για τη γλυκόζη στο αίμα . Έγινε Καθηγητής Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια, όπου είχε μια διακεκριμένη καριέρα έχοντας σταματήσει να εργάζεται για την ινσουλίνη. Μετά τη δημοσίευση της έρευνας στο Τορόντο, το 1923 ο Scott σε αλληλογραφία με την Εφημερίδα της Αμερικανικής Ιατρικής Ένωσης συζήτησε την προτεραιότητά του για τη διαδικασία εξαγωγής με υψηλό ποσοστό αλκοόλ.

Ο Nicolas Constantin Paulesco (ρουμανική ορθογραφία: Nicolae Paulescu) (1869-1931), φοιτητής από τη Ρουμανία, ήρθε στο Παρίσι για να συνεχίσει τις ιατρικές του σπουδές το 1888 . Αφού έλαβε το πτυχίο του το 1897, συνεργάστηκε με τον Γάλλο γιατρό και διαβητολόγο Etienne Lancereaux (1829-1910). Ο Lancereaux ήταν από τους πρώτους που αναγνώρισαν το 1877 την πιθανή παγκρεατική προέλευση διαβήτη και διέκρινε 2 κλινικές μορφές διαβήτη, τον άπαχο διαβήτη και τον λιπώδη διαβήτη . Ο φυσιολόγος Albert Dastre (1844-1917), πρώην μαθητής του Claude Bernard, πρότεινε στον Paulesco να εργαστεί για την απομόνωση της ουσίας που εμπλέκεται στην εσωτερική έκκριση του παγκρέατος. Ο Paulesco επέστρεψε στο Βουκουρέστι το 1900 και έγινε Καθηγητής Φυσιολογίας το 1905. Ο Lancereaux και ο Paulesco δημοσίευσαν μαζί το 1912 ένα μνημειώδες ιατρικό εγχειρίδιο . Σε αυτό υποστήριζαν ότι η εσωτερική έκκριση του παγκρέατος επηρεάζει όχι μόνο το μεταβολισμό των υδατανθράκων αλλά και τα λιπίδια και τις πρωτεΐνες. Ο Paulesco διεξήγαγε μια σειρά κρίσιμων πειραμάτων σε σκυλιά με παγκρεατοκτομή για να απομονώσει την εσωτερική έκκριση του παγκρέατος σε υδατικό εκχύλισμα στα τέλη του 1916, πριν το εργαστήριο του κλείσει λόγω της κατοχής της Ρουμανίας από τη Γερμανία στον 1ο Παγκόσμιο Πόλεμο. Αυτό καθυστέρησε επίσης τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων του. Δημοσίευσε ένα περιεκτικό εγχειρίδιο ιατρικής φυσιολογίας . Σε αυτό το εγχειρίδιο περιέγραψε τα ακόμη αδημοσίευτα πειράματά του που έδειξαν ότι η ενδοφλέβια ένεση του παγκρεατικού εκχυλίσματος προκάλεσε την εξαφάνιση των συμπτωμάτων του διαβήτη σε σκυλιά με παγκρεατεκτομή.

Τα πρώτα αποτελέσματα του Paulesco δημοσιεύτηκαν τελικά στα γαλλικά το 1921 σε μια σειρά σύντομων άρθρων στο Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie  και σε εκτενέστερα άρθρα στο Archives Internationales de Physiologie . Ήταν πειστικά και παρόμοια με αυτά που δημοσίευσε η ομάδα του Τορόντο τον Φεβρουάριο του 1922. Ο Paulesco ονόμασε το εκχύλισμά του «παγκρέατος» και απέκτησε ρουμανική πατέντα για αυτό στις 12 Απριλίου 1922. Δυστυχώς, παρόμοια με το έργο του Zuelzer και άλλων, η ουσία του δεν ήταν αρκετά καθαρή για να αποφύγει τις τοξικές παρενέργειες και δεν χορηγήθηκε σε ανθρώπους.Ο Paulesco επιχείρησε περαιτέρω καθαρισμό και δοκίμασε χορήγηση από τον ορθό σε ανθρώπους, αλλά δεν ήταν επιτυχής. Ο Paulesco ήταν ένας ένθερμος χριστιανικός εθνικιστής και ασχολήθηκε με τη ρουμανική ακροδεξιά πολιτική.

Ο βιοχημικός Israel Simon Kleiner (1885-1966) έκανε πολυάριθμα πειράματα μεταξύ 1915 και 1919 ενώ ήταν βοηθός φυσιολογίας στο Ινστιτούτο Rockefeller, αποδεικνύοντας ότι οι ενδοφλέβιες ενέσεις παγκρεατικών γαλακτωμάτων σε διαβητικούς σκύλους με παγκρεατεκτομή διόρθωσαν την υπεργλυκαιμία. Δεν υπήρχαν τοξικές επιδράσεις όταν το εκχύλισμα χορηγήθηκε αργά και πολύ αραιωμένο, υποδηλώνοντας πιθανή θεραπευτική εφαρμογή σε ανθρώπους. Τα πειράματα ελέγχθηκαν καλά και περιγράφηκαν προσεκτικά, καθιστώντας τον Kleiner πιθανότατα τον πλησιέστερο από τους πρώτους ερευνητές σε θεραπευτική λύση . Η ομάδα του Τορόντο επιβεβαίωσε τα πειράματα του Kleiner . Δυστυχώς σταμάτησε να εργάζεται σε αυτό το πρόβλημα όταν έφυγε από τον Ροκφέλερ το 1919. 

Ο διάσημος διατροφολόγος John Raymond Murlin (1874-1960) (59) με τον Benjamin Kramer στο εργαστήριο Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο Cornell περιέγραψαν το 1913 παγκρεατικά εκχυλίσματα που ήταν αποτελεσματικά στη μείωση τόσο της γλυκοζουρίας όσο και της υπεργλυκαιμίας σε σκυλιά με παγκρεατεκτομή. Μετά από ένα μεγάλο κενό στη διερεύνηση εκχυλισμάτων παγκρέατος, το 1922, ο Murlin, τότε καθηγητής φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο Rochester, έκανε κάποιες δοκιμές σε διαβητικούς ασθενείς με αρχική αποτυχία λόγω τοξικών παρενεργειών, αλλά αργότερα σημείωσε κάποια επιτυχία . Το 1923, ανακάλυψε τη γλυκαγόνη.  

Από το 1869

Από το 1869 και μετά, ο αριθμός των δημοσιεύσεων που αναφέρουν την υποτιθέμενη εσωτερική παγκρεατική έκκριση που βελτίωσε τη γλυκοζουρία και την υπεργλυκαιμία έχει αυξηθεί δραματικά. Το 1893, ο Γάλλος φυσιολόγος Emmanuel Hedon (1863-1933) και ο Gaston Giraud (1888-1975) αναπαρήγαγαν τα πειράματα των Minkowski και von Mering και έδειξαν ότι αφήνοντας ένα μικρό κομμάτι του παγκρέατος απέτρεψαν τον διαβήτη, διαψεύδοντας την αντίληψη ότι η απώλεια της εξωκρινούς λειτουργίας μπορεί να είναι η αιτία του διαβήτη . Ωστόσο, η εξαγωγή της εσωτερικής έκκρισης από τις νησίδες Langerhans ήταν δύσκολη, καθώς αντιπροσωπεύουν μόνο ένα μικρό τμήμα του παγκρεατικού ιστού, ο οποίος κατά τα άλλα εμπλέκεται κυρίως στην εξωκρινή λειτουργία.

Το 1909, ο Βέλγος φυσιολόγος Jean De Meyer (1878-1934) , στο Ελεύθερο Πανεπιστήμιο των Βρυξελλών, διερεύνησε τις δράσεις της έκκρισης του παγκρέατος στο νεφρό και πρότεινε να ονομάσει αυτή την εσωτερική έκκριση «ινσουλίνη». Έδειξε επίσης ότι η έγχυση του παγκρεατικού εκχυλίσματος στο ήπαρ ενός διαβητικού σκύλου είχε ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό γλυκογόνου .

Το 1916, ο Άγγλος φυσιολόγος Sir Edward Albert Schäfer (1850-1935) πρότεινε σε ένα συμπόσιο για τα ενδοκρινικά όργανα , να ονομάσει την εσωτερική έκκριση του παγκρέατος «ινσουλίνη» (με γαλλική ορθογραφία), προφανώς αγνοώντας την προηγούμενη πρόταση του De Meyer. Αξιοσημείωτα, ο Schäfer πρότεινε επίσης στο ίδιο έγγραφο την ύπαρξη της προδρόμου προϊνσουλίνης, μισό αιώνα πριν από την ανακάλυψή του από τον Donald F. Steiner (1930-2014) στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο . Ο Schäfer εισήγαγε επίσης τον όρο ενδοκρινικός, για τον οποίο συνήθως αποδίδεται, χωρίς να αναφέρεται η πρόταση του Laguesse 25 χρόνια νωρίτερα. Το 1918, πρόσθεσε στο επίθετό του το όνομα του μέντορά του, του διακεκριμένου φυσιολόγου William Sharpey (1802-1880), που έγινε γνωστός ως Sir Edward Sharpey-Schafer.  

Αρκετοί ερευνητές στα τέλη του 19ου αιώνα και στις αρχές του 20ού έφτασαν πολύ κοντά στην απόκτηση ενός παγκρεατικού εκχυλίσματος ικανού να βελτιώσει τη γλυκαιμία 

 Ο πρώτος που διεκδίκησε επιτυχία στη μείωση της γλυκοζουρίας σε παγκρεατομηθέντες σκύλους με εκχύλισμα παγκρέατος ήταν ο Γάλλος φυσιολόγος και ενδοκρινολόγος Marcel Eugène Emile Gley (1857-1930). Το 1891, περιέγραψε μια διαδικασία για παγκρεατεκτομή, δείχνοντας ότι προκάλεσε πειραματικό διαβήτη . Το 1892, επιβεβαίωσε ότι η ατροφία του εξωκρινικού παγκρέατος δεν προκαλεί διαβήτη . Από το 1892 έως το 1905, προσπάθησε να φτιάξει παγκρεατικά εκχυλίσματα από επεξεργασμένα υπολείμματα ζωικού παγκρέατος και απέκτησε εκχυλίσματα που μείωσαν αποτελεσματικά τη ζάχαρη στα ούρα των σκύλων και βελτίωσαν τα συμπτώματά τους, ουσιαστικά πριν από το αποτέλεσμα του Banting και του Best κατά περίπου 25 χρόνια . Κατά περίεργο τρόπο, ο Gley επέλεξε να μην δημοσιεύσει τα αποτελέσματά του, αλλά τα παρέδωσε σε ένα σφραγισμένο φάκελο που κατέθεσε το 1905 στο Société de Biologie στο Παρίσι με οδηγίες να ανοίξει μόνο κατόπιν ρητού αιτήματός του . Στη συνέχεια σταμάτησε να εργάζεται με εκχυλίσματα παγκρέατος, ισχυριζόμενος ότι δεν υπήρχαν επαρκείς πόροι. Το 1922, μετά τη δημοσίευση του Banting και του Best με την ανακάλυψή τους, ο Gley ζήτησε στη συνεδρίαση της Société de Biologie στις 23 Δεκεμβρίου 1922 να ανοίξει και να διαβαστεί ο φάκελος . Περιέγραψε αυτό που πραγματοποίησε στις 20 Φεβρουαρίου 1905, με παγκρεατικά εκχυλίσματα και πρότεινε: «Θα είναι πολύ σημαντικό να απομονωθεί η δραστική ουσία αυτών των εκχυλισμάτων. Σημαίνει την εσωτερική έκκριση του παγκρέατος και τη μελέτη του μηχανισμού δράσης ». Ο Gley, σε αντίθεση με άλλους πρωταγωνιστές στο έπος της ανακάλυψης ινσουλίνης , δεν προσπάθησε να διεκδικήσει προτεραιότητα και συνεχάρη τον Macleod για την μεγάλη απλοποίηση της μεθόδου του. Ο Macleod αναγνώρισε τη συμβολή του Gley στο βιβλίο του "Μεταβολισμός υδατανθράκων και ινσουλίνη"

Στο Βερολίνο, ο Georg Ludwig Zuelzer (1870-1949) (γερμανική ορθογραφία: Zülzer) πραγματοποίησε αρκετά πειράματα και διαδικασίες εξαγωγής για να αποκτήσει ισχυρά εκχυλίσματα παγκρέατος σκύλου για τη θεραπεία του διαβήτη . Πρώτα ένεσε εκχύλισμα επινεφριδίων σε κουνέλια και παρατήρησε αύξηση της γλυκοζουρίας. Όταν έκανε την ένεση ενός παγκρεατικού εκχυλίσματος ταυτόχρονα, η αύξηση της γλυκοζουρίας δεν εμφανίστηκε . Κατέθεσε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1912, ονομάζοντας τη δραστική ουσία ακοματόλη , αλλά έκανε λάθος υποστηρίζοντας ότι η ουσία δεν ήταν πρωτεΐνη. Άρχισε να χρησιμοποιεί την κατάλληλη χημική εξαγωγή με αλκοόλ, έκανε συνεργασία με τον Hoffmann La Roche, αλλά το σκεύασμα δεν ήταν αρκετά καθαρό για να αποφύγει σοβαρές παρενέργειες σε ζώα και ασθενείς . Ο Πρώτος Παγκόσμιος Πόλεμος δυστυχώς έβαλε τέλος στις προσπάθειές του να αποκτήσει ινσουλίνη. Ο Zuelzer έφυγε από τη ναζιστική Γερμανία το 1934 και καθιέρωσε μια επιτυχημένη πρακτική εσωτερικής ιατρικής στη Νέα Υόρκη. Πέθανε το 1949.  

Διαβήτης Η κύρια ανακάλυψη: Ο 19ος αιώνας

 Το 1815, ο Γάλλος χημικός Michel-Eugène Chevreul (1786-1889) προσδιόρισε τη ζάχαρη στα ούρα ως γλυκόζη (8). Το 1848, ο Γερμανός φαρμακοποιός και χημικός Hermann Christian von Fehling (1811-1885) ανέπτυξε μια μέθοδο μέτρησης της γλυκόζης, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί σχεδόν μέχρι σήμερα , χρησιμοποιώντας ένα διάλυμα θειικού χαλκού αναμεμειγμένο με αλκαλικό και τρυγικό νάτριο καλίου (Αλάτι Rochelle), γνωστό ως διάλυμα Fehling. 

Στα μέσα του 19ου αιώνα, ένα μεγάλο βήμα προς τα εμπρός στην κατανόηση του μεταβολισμού της ζάχαρης έκανε ο Γάλλος φυσιολόγος Claude Bernard (1813-1878). Μεταξύ άλλων σημαντικών ανακαλύψεων όπως η θερμορύθμιση, οι επιδράσεις των δηλητηρίων όπως το curare στη νευρομυϊκή ένωση και η φυσιολογία των αερίων του αίματος, ο Claude Bernard γοητεύτηκε από τις αντιπαραθέσεις μεταξύ Γάλλων επιστημόνων σχετικά με την προέλευση της ζάχαρης στο αίμα. Το 1817, ο μέντορας του Bernard, François Magendie (1783-1855), στο εγχειρίδιο φυσιολογίας του, έγραψε ότι «ήταν αδύνατο να πούμε ποιος είναι ο ρόλος του υγρού του παγκρέατος» . Ο Bernard παρατήρησε ότι η επίδραση του παγκρέατος στην πέψη ξεκινά λίγο πριν από τη γέννηση και ο παγκρεατικός χυμός μπορεί να κόψει το λίπος σε λιπαρά οξέα και γλυκερόλη. Ωστόσο, παρά την επιδέξια εξειδίκευσή του στη ζωοτομή, ο Claude Bernard δεν μπόρεσε να πραγματοποιήσει επιτυχημένη παγκρεατεκτομή σε σκύλους .  Αποφάσισε λοιπόν να επικεντρωθεί στον μεταβολισμό. Το 1848, τη χρονιά που δημιούργησε την Société de Biologie - όπου δημοσίευσε όλες τις σημαντικές συνεισφορές του στη φυσιολογία - έδειξε, στο περίφημο πείραμα του «πλυμένου ήπατος», ότι αυτό το όργανο ήταν σε θέση να αποθηκεύει και να παράγει γλυκόζη, ανεξάρτητα από την εξωγενή διατροφή με ζάχαρη ή υδατάνθρακες. Έδωσε το όνομα του γλυκογόνου στην εφεδρική μορφή γλυκόζης που παράγεται από το ήπαρ το 1855. Υποστήριξε σωστά ότι ο διαβήτης χαρακτηρίζεται από υπερπαραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ . Μια άλλη εξαιρετική συμβολή του Claude Bernard σε σχέση με τον διαβήτη ήταν η «διαβητική εικόνα» που έγινε το 1849. Τρύπησε την τέταρτη κοιλία κουνελιών και σκύλων και, σε λίγα λεπτά, παρατήρησε την παρουσία γλυκοζουρίας, ανοίγοντας έτσι μια μακρά συζήτηση για τον πιθανό ρόλο του κεντρικού νευρικού συστήματος στον διαβήτη. Είχε δίκιο όταν έγραψε ότι «η γλυκαιμία παραμένει σταθερή σε φυσιολογικές συνθήκες ανεξάρτητα από τη διατροφική δίαιτα, η γλυκοζουρία είναι απλώς ένα σύμπτωμα του διαβήτη, όχι η ίδια η ασθένεια». Το 1865, δημοσίευσε το αριστούργημά του, Introduction ’l’étude de la médecine expérimentale, που πρέπει ακόμα να διαβάσουν οι υποψήφιοι για τη βιοϊατρική έρευνα .

Δουλεύοντας στο Βερολίνο στο εργαστήριο του Rudolf Virchow (1821-1902), ένας φοιτητής ιατρικής, ο Paul Langerhans (1847-1887), χαρακτήρισε μερικούς μικρούς «σωρούς κυττάρων» στο πάγκρεας στην ιατρική του διατριβή του 1869. Δεν δούλεψε περαιτέρω στο πάγκρεας και ήταν ο πρώτος που περιέγραψε τα δενδριτικά κύτταρα της επιδερμίδας . Η επιστημονική του καριέρα και ο πρόωρος θάνατός του από φυματίωση περιγράφονται λεπτομερώς στην εξαιρετική βιογραφία του Björn M. Hausen (1940-2017). Ο Gustave-Edouard Laguesse (1861-1927), ο οποίος έγινε Καθηγητής Ιστολογίας στη Λιλ, Γαλλία, ονόμασε αυτές τις συστάδες κυττάρων το 1893 ως "νησίδες του Langerhans" και πρότεινε ότι μπορεί να είναι η πηγή της ουσίας που εμπλέκεται στον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα . Ο Laguesse επινόησε επίσης τη λέξη ενδοκρινή, που σημαίνει «εσωτερική έκκριση»  

Η τελευταία δεκαετία του 19ου αιώνα χαρακτηρίστηκε από αυξημένο ενδιαφέρον για τον διαβήτη, ιδιαίτερα στη Γαλλία και στη Γερμανία. Ο Apollinaire Bouchardat (1806-1886), ο κορυφαίος κλινικός διαβητολόγος του 19ου αιώνα, παρατήρησε ότι η μείωση του βάρους μειώνοντας τους υδατάνθρακες σε παχύσαρκους ασθενείς βελτίωσε τον διαβήτη. Εισήγαγε τη χρήση της φυσικής κατάρτισης για τη μείωση του σακχάρου στο αίμα στην ιατρική πράξη . Αν και ήταν ένας από τους πρώτους επιστήμονες που πρότειναν ότι το πάγκρεας είναι το κύριο όργανο που εμπλέκεται στον διαβήτη, μόλις το 1889 δύο Γερμανοί ιατρικοί ερευνητές, ο Oskar Minkowski (1858-1931) και ο Josef von Mering (1849-1908) , εργαζόμενος στο εργαστήριο του Bernhard Naunyn (1839-1925) στο Στρασβούργο, έκανε μία από τις σημαντικότερες ανακαλύψεις στην έρευνα για τον διαβήτη . Έδειξαν ότι η αφαίρεση του παγκρέατος ενός σκύλου (που πραγματοποιήθηκε για να διερευνήσει το ρόλο των παγκρεατικών χυμών στον μεταβολισμό των λιπιδίων) προκάλεσε απροσδόκητα αδιάκοπη ούρηση. Ο Μινκόφσκι βρήκε ζάχαρη παρούσα στα ούρα. Αυτός και ο von Mering κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το πάγκρεας παίζει βασικό ρόλο στον διαβήτη εκκρίνοντας μια ουσία που μειώνει το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα . Αν και ο Claude Bernard είπε ότι η παγκρεατεκτομή ήταν αδύνατο να πραγματοποιηθεί σε σκύλους, αφαίρεσαν με επιτυχία τον αδένα και έδειξαν ότι προκάλεσε πολυουρία και γλυκοζουρία. Το πιο σημαντικό είναι ότι μπόλιασν ένα κομμάτι πάγκρεας σε ένα ζώο με παγκρεατοεκτομή και παρατήρησαν ότι τα συμπτώματα εξαφανίστηκαν. Το αντίθετο πείραμα οδήγησε σε ένα σίγουρο συμπέρασμα: όταν αφαιρέθηκε το μοσχευμένο τμήμα του παγκρέατος, εμφανίστηκε ξανά ο διαβήτης 

Νοσταλγία

Σε μιαν εσωτερική τσέπη της τσάντας, μαζί με κάτι ηλεκτρικές ασφάλειες και ελατήρια, ποιος ξέρει για ποια χρήση, ανακάλυψα ένα δεματάκι τυλιγμένο σε χαρτί εφημερίδας, που το μαλακό του περιεχόμενο μου τράβηξε την προσοχή. Το άνοιξα και βρήκα μέσα δυο ξανθές κοτσιδούλες, περίπου δεκαπέντε εκατοστών, δεμένες με λάστιχο στην άκρη που είχαν κοπεί και με μπλε κορδέλα στην άλλη, όπου το μαλλί ήτν πιο λεπτό. Δίπλα υπήρχε και μια ελαφρώς κιτρινισμένη φωτογραφία με τσακισμένη τη γωνία της αλλά πολύ ευκρινής. Απεικόνιζε ένα αγοράκι ολόγυμνο και ξυπόλυτο, ηλικίας δύο-τριών ετών το πολύ, να στέκεται όρθιο σε έναν κήπο. Είχε μια μπούκλα στο μέτωπο του και δυο γκριζοξανθιές πλεξούδες που του έφταναν ως τους ώμους του. Έτριβε τα μάτια του με τη γροθιά και μια έκφραση φόβου ήταν ζωγραφισμένη στο πρόσωπο του. Είχε μουτρώσει κι ετοιμαζόταν να βάλει τα κλάματα. Αίφνης πολύ ζωντανές, έλαμψαν στη μνήμη μου μερικές εικόνες πολύχρωμες, σαν από καταβολής κόσμου : παρτέρια με γιγάντιες τουλίπες, ο ήλιος της Αποκαλύψεως να εκρήγνυται μέσα στα φύλλα της πικροκερασιάς, το μαύρο χώμα με ασυνήθιστα μεγάλους σβόλους, σαν ιδωμένος μέσα από έναν μεγενθυτικό φακό, ένας ιστός και, στο κέντρο της, μια πράσινη αράχνη ίσα με μια γροθιά, σάπιες σανίδες και μια γυναίκα να πλησιάζει, με τη φούστα της να φλέγεται από τον ήλιο.

                                                                                              Μιρτσέα Καρταρέσκου

Σακχαρώδης Διαβήτης - Ιστορία

 Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ασθένεια αρχαία που ήταν θανατηφόρα μέχρι να γίνει διαθέσιμη η ινσουλίνη. Η περιγραφή των συμπτωμάτων του διαβήτη μπορεί να βρεθεί σε αρχαία χειρόγραφα από την Αίγυπτο, την Κίνα και την Ινδία και δεν υπάρχει αμφιβολία ότι σε όλους τους πολιτισμούς υπήρχαν διαβητικοί ασθενείς. Μια υπερβολική δίψα που σχετίζεται με αυξημένη ούρηση, υπερβολική πείνα και γλυκιά γεύση ούρων δεν θα μπορούσε ενδεχομένως να αγνοηθεί από τους επιφανείς γιατρούς της αρχαιότητας. Το 2019 η Διεθνής Ομοσπονδία Διαβήτη ανέφερε ότι 463 εκατομμύρια άνθρωποι στον κόσμο (1 στους 11) είχαν διαβήτη . 

Το παλαιότερο γνωστό χειρόγραφο στο οποίο αναφέρθηκαν τα συμπτώματα του διαβήτη είναι ένας πάπυρος που χρονολογείται από το 1550 π.Χ. που βρέθηκε σε σαρκοφάγο στο Λούξορ, που πωλήθηκε στον Τζορτζ Μόριτς Έμπερς, Γερμανό καθηγητή αρχαιολογίας, το 1872 . Τώρα φυλάσσεται στη βιβλιοθήκη του Πανεπιστημίου της Λειψίας. Περιγράφει διάφορες ασθένειες και πιθανές θεραπείες και αναφέρεται σε συνταγές για υπερβολική ούρηση.  Τα ιατρικά βιβλία Charaka και Susruta της Ινδουιστικής Ιατρικής (1000-500 π.Χ.) αναφέρουν «μια γλυκιά γεύση στα ούρα» σε ορισμένες διαταραχές της ούρησης. Στην κινεζική ιατρική, αναφέρεται επίσης μεταξύ των σημείων «Xiao-Ke» ή «δίψας που εισέρχεται στα ούρα», ενός γλυκού ούρου που προσελκύει τα σκυλιά (500 π.Χ.) . Μέχρι τον 18ο αιώνα, η προσέλκυση μυρμηγκιών, μυγών και μελισσών στα γλυκά ούρα ήταν μια βιολογική δοκιμή για τον εντοπισμό της παρουσίας ζάχαρης στα ούρα και το αίμα.

Ο όρος διαβήτης προέρχεται από τον Έλληνα ιατρό Δημήτριο από την Απάμεια (3ος αιώνας π.Χ.) που αναφέρεται σε μεγάλη ποσότητα νερού που διέρχεται από το σώμα . Ο Έλληνας Ρούφος της Εφέσου (τέλη 1ου έως αρχές 2ου αιώνα μ.Χ.) χρησιμοποίησε τη λέξη «πάγκρεας» σε σχέση με τη σαρκώδη δομή του οργάνου . Η πρώτη ακριβής περιγραφή των συμπτωμάτων του διαβήτη έγινε από τον Αρεταίο Καππαδόκη (81-138 μ.Χ.) (3). Ο Avicenna, ένας διάσημος γιατρός στην Περσία (980-1037 μ.Χ.) στο σημαντικό ιατρικό του βιβλίο, το Canon, περιέγραψε επίσης λεπτομερώς τα συμπτώματα των διαβητικών ασθενών (υπερβολική δίψα και συχνή ούρηση) που σχετίζονται με νεφρική δυσλειτουργία.

Ως αποτέλεσμα, κατά τον Μεσαίωνα και μέχρι τον 17ο αιώνα, ο διαβήτης θεωρήθηκε κυρίως ως ασθένεια των νεφρών και της ουροδόχου κύστης.

Ο Thomas Willis (1621-1675), ο γιατρός του Βασιλιά Κάρολου Α της Αγγλίας και διακεκριμένος νευροπαθολόγος, είναι πιθανώς ο πρώτος που έκανε διάκριση μεταξύ του σακχαρώδους διαβήτη σε σχέση με τη γλυκιά γεύση των ούρων και άλλες μορφές διαβήτη . Το 1776, ο Μάθιου Ντόμπσον (1732-1784), Άγγλος γιατρός και πειραματικός φυσιολόγος, έδειξε ότι η γλυκιά γεύση οφείλεται στην παρουσία σακχάρων ικανών να ζυμωθούν . Διαπίστωσε επίσης ότι όχι μόνο τα ούρα αλλά το αίμα περιείχαν ζάχαρη. Ο John Rollo (1750-1809), ένας Σκωτσέζος στρατιωτικός χειρουργός στο Βασιλικό Πυροβολικό , στις σημειώσεις του στα τέλη του 18ου αιώνα, πρότεινε την πρώτη δίαιτα με περιορισμό των υδατανθράκων σε διαβητικούς ασθενείς. Πίστευε ότι ο διαβήτης ήταν μια ταλαιπωρία του στομάχου.    
Η ανακάλυψη μιας ουσίας που ρυθμίζει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα ήταν μια μακρά επιστημονική διαδικασία. Τις νησίδες του παγκρέατος ανακάλυψε ο Langerhans το 1869, οδηγώντας στο εμβληματικό πείραμα των Minkowski και von Mering το 1889 στο Στρασβούργο που έδειξαν ότι η παγκρεατεκτομή σε σκύλο προκάλεσε πολυουρία και σακχαρώδη διαβήτη.
Κατά τη διάρκεια των επόμενων 20 ετών, εκχυλίσματα παγκρέατος ζώων που μείωσαν τη γλυκόζη στο αίμα σε σκύλους με παγκρεατεκτομή ελήφθησαν από έναν αριθμό ερευνητών, αλλά κανένα από αυτά τα εκχυλίσματα δεν ήταν κατάλληλο για χορήγηση από τον άνθρωπο λόγω τοξικότητας.Ο καθαρισμός της ινσουλίνης βελτιώθηκε το 1921 από τους Frederick Banting, John Macleod, Charles Best και James Collip στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο και οι πρώτοι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς το 1922. Το Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής απονεμήθηκε στους Frederick Banting και John Macleod το 1923 "για την ανακάλυψη της ινσουλίνης". Στα 32 του, ο Banting παραμένει ο νεότερος βραβευμένος με αυτό το βραβείο. Η ταχεία κλινική εφαρμογή του ήταν σαφώς καθοριστικός παράγοντας στην απονομή.Η απόκτηση μεγάλων ποσοτήτων καθαρισμένης ινσουλίνης, ενώ ήταν δύσκολη, προχώρησε γρήγορα για βιομηχανική παραγωγή. Η διαθεσιμότητα της ινσουλίνης άνοιξε το δρόμο για σημαντικές εξελίξεις στη βασική έρευνα, αλλά αυτή η πρόοδος ήταν πολύ πιο αργή από τις κλινικές εφαρμογές.

Δευτεροπαθής αμηνόρροια

 Η δευτεροπαθής αμηνόρροια ορίζεται ως η απουσία εμμήνου ρύσεως για περισσότερο από τρεις μήνες ή/και ένας εμμηνορροϊκός κύκλος που υπερβαίνει σταθερά τις 45 ημέρες σε ένα άτομο.
Εκτός από φυσιολογικά αίτια που περιλαμβάνουν εγκυμοσύνη και εμμηνόπαυση, η λειτουργική υποθαλαμική αμηνόρροια (FHA) και το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι οι πιο συχνές αιτίες δευτεροπαθούς αμηνόρροιας. Για τη διάγνωση της FHA, μετά από ένα καλό κλινικό και οικογενειακό ιστορικό, κλινική εξέταση και αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης, πρέπει να αποσταλούν αιματολογικές εξετάσεις για την εκτίμηση των γοναδοτροπινών, καθώς και τη λειτουργία του θυρεοειδούς, την προλακτίνη και την αντι-μουλλεριανή ορμόνη ( Επίπεδα AMH).
Η εκτίμηση των επιπέδων γοναδοτροπινών αποκαλύπτει υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό (HH), με ανεπάρκεια GnRH που έχει ως αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα LH, ορμόνης διέγερσης ωοθυλακίων (FSH) και οιστραδιόλης.
Εάν υπάρχουν κλινικά χαρακτηριστικά υπερανδρογοναιμίας, θα πρέπει να μετρηθεί η ολική τεστοστερόνη και η θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S), επιπλέον της 17-υδροξυπρογεστερόνης (17-OHP) εάν υπάρχει κλινική υποψία για συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων (CAH).
Μια πρόκληση με προγεστερόνη μπορεί να εκτιμήσει πιθανή χρόνια έκθεση σε οιστρογόνα και να αποκλείσει απόφραξη του σωλήνα εκροής. Οι συγγενείς αιτίες της HH πρέπει να διερευνηθούν μέσω γενετικών ελέγχων, εάν υπάρχουν άλλα κλινικά χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν μια γενετική κατάσταση, όπως το σύνδρομο Kallmann.
Η μαγνητική τομογραφία (MRI) του εγκεφάλου και της υπόφυσης ενδείκνυται για την αξιολόγηση στοιχείων ανεπάρκειας ή περίσσειας ορμόνης της υπόφυσης, για νεοπλασία ή υποθαλαμική διήθηση, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονώδους παθολογίας, της φυματίωσης ή της νευροσαρκοείδωσης.
Εκτιμάται ότι 2% -5% των ενήλικων γυναικών βιώνουν δευτερογενή αμηνόρροια, συχνότερα ως αποτέλεσμα FHA ή PCOS.
Ο επιπολασμός του FHA είναι πολύ υψηλότερος στις γυναίκες που ασκούνται τακτικά, με σχεδόν το 50% να παρουσιάζουν ήπιες διαταραχές του εμμηνορροϊκού κύκλου και το 30% να εμφανίζουν αμηνόρροια. Αν δεν αναγνωριστεί και δεν αντιμετωπιστεί, ο FHA μπορεί να έχει πολλά δυνητικά αρνητικά αποτελέσματα, όπως μεταβολική δυσλειτουργία, μειωμένη οστική πυκνότητα , καρδιαγγειακό προφίλ υψηλού κινδύνου, ψυχολογική δυσφορία και υπογονιμότητα.