Leydig - Sertoli

Leydig
Παράγοντες μείωσης της λειτουργίας τους σε σχέση με την ηλικία : το υπεροξείδιο του υδρογόνου παράγεται από τα μακροφάγα κύτταρα των όρχεων και βλάπτει την λειτουργία των κυττάρων. Το αυξημένο οξειδωτικό stress δημιουργεί ανισορροπία χαρακτηριστική της γήρανσης
Τα ηλικιωμένα κύτταρα Leydig παράγουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου από διάφορες πηγές όπως η αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων στα μιτοχόνδρια και στα μικροσώματα του κυτοχρώματος P450
Με την πάροδο της ηλικίας μειώνεται η αντιοξειδωτική ικανότητα των Leydig και η έκκριση τεστοστερόνης (Τ), μειωμένη στεροειδογέννεση
Οι ειδικοί στόχου ενός τροποποιημένου οξειδοαναγωγικού περιβάλλοντος, και οι μηχανισμοί που αυτό το περιβάλλον επηρεάζει την στεροειδογέννεση των Leydig παραμένουν ασαφείς
Ο συνολικός αριθμός των κυττάρων Leydig, αν συγκρίνουμε άνδρες 20-48 ετών, με άνδρες 50-76 ετών μειώνεται κατά 44%. Αυτό εξηγεί τον πρωτοπαθή υπογοναδισμό που προκύπτει με την ηλικία
Πολλά από τα κύτταρα διατηρούν την εμφάνιση τους, αλλά πολλά αποκτούν κυτταροπλασματικούς η ενδοπυρηνικούς κρυστάλλους Reinke, πολλά κενοτόπια, κοκκία λιποφουσκίνης και σημάδια αποδιαφοροποίησης. Παραμορφωμένα κύτταρα με μειωμένη παραγωγή τεστοστερόνης. Επίσης συνυπάρχει μειωμένη αιμάτωση των όρχεων απο αθηροσκληρυντικές αλλοιώσεις των αρτηριδίων με αποτέλεσμα εκφύλιση και μειωμένη στεροειδογόνο ικανότητα
Sertoli
Σε ανάλογες ηλικίες μειώνεται ο αριθμός των κυττάρων Sertoli κατά περίπου 40%. Τα γηράσκοντα Sertoli περιέχουν άφθονα σταγονίδια λιπιδίων και κενοτόπια, πολλούς πυρήνες, και μιτοχόνδρια με κρυστάλλους. Όλα αυτά είναι ενδεικτικά της αποδιαφοροποίησης τους

Τεστοστερόνη και νοσήματα

Νοσήματα
Υπάρχουν νοσήματα όπου η χαμηλή Τ μπορεί να προκαλέσει αναιμία, οστεοπόρωση και μειωμένη σεξουαλική λειτουργία. Σε άλλα νοσήματα η χαμηλή Τ είναι η απάντηση στο παθοφυσιολογικό stress που προκαλείται από την ασθένεια. Ίσως η καταστολή του άξονα υποθαλάμου/υπόφυσης που προκύπτει σε ασθένειες είναι ουδέτερη και ευεργετική ομοιοστατική προσαρμογή του οργανισμού. Η χαμηλή Τ σε οξεία και χρόνια πάθηση είναι αρκετά συχνή και πολυπαραγοντική λόγω άγχους, φαρμάκων, λοιμώξεων και ίσως απώλειας βάρους.
Η παχυσαρκία προκαλεί δευτεροπαθή υπογοναδισμό.
Το μεταβολικό σύνδρομο, ο διαβήτης τύπου 2 και η ισχαιμία μυοκαρδίου προκαλούν δευτεροπαθή υπογοναδισμό (αντίσταση στην ινσουλίνη, δυσλιπιδαιμία και χρόνια φλεγμονή).
Στο λιπώδες ήπαρ μειώνονται τα επίπεδα Τ, σε ηπατική κίρρωση μειώνονται τα επίπεδα Τ και DHT και αυξάνονται τα οιστρογόνα (φλεγμονώδεις κυτοκίνες, δευτεροπαθής ανεπάρκεια όρχεων).
Σε χρόνια νεφρική νόσο και νεφρική νόσο τελικού σταδίου είναι συχνή η γοναδική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση τα χαμηλά επίπεδα Τ προβλέπουν τον κίνδυνο θνησιμότητας.
Στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια τα επίπεδα Τ είναι χαμηλά και η κατάσταση επιδεινώνεται από την χρήση γλυκοκορτικοειδών. Επίσης μπορεί να συνυπάρχει υποξία των όρχεων.
Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα τα επίπεδα Τ είναι σταθερά χαμηλά.
Η αιμοχρωμάτωση είναι σπάνια αιτία ανδρικού υπογοναδισμού όπου και η Τ και οι γοναδοτροπίνες καταστέλλονται λόγω συνδυασμένης δυσλειτουργίας υποθαλάμου-υπόφυσης
Τα άτομα με HIV έχουν χαμηλά επίπεδα Τ ολικής και ελεύθερης. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν και υπογοναδοτροφικό αλλά και υπεργοναδοτροφικό υπογοναδισμό

Ελεγεία

Ο άνθρωπος αντικρίζει για πρώτη φορά το φως του ήλιου κλαίοντας γοερά και στο υπόλοιπο του βίου του αλέθει μέσα στα δόντια του τον πόνο. Υπάρχουν και διαλείμματα χαράς. Έτσι συνέλαβε η σοφία της Ανατολής το νόημα της ζωής, γι' αυτό η μουσική της είναι απήχημα λυγμού και τα τραγούδια της λυπητερά
Ο όρος ελεγεία (έλεγος) έχει φρυγική προέλευση και αρχικά σήμαινε θρηνητικό τραγούδι. Οι Ίωνες παρέλαβαν κατά τον 7ο αι. π.Χ. αυτήν τη θρηνωδία που συνοδευόταν από μουσική αυλού και την ύψωσαν σε αυτόνομο λογοτεχνικό είδος ποικίλης θεματογραφίας. Μετρική μονάδα της ελεγείας είναι το ελεγειακό δίστιχο (ελεγείον) που συγκροτείται από ένα εξάμετρο και ένα πεντάμετρο
Η θεματογραφία είναι πλούσια. Ο Καλλίνος και ο Τυρταίος με τις ελεγείες τους πυργώνουν το φρόνημα των πολεμιστών, ο βαρύγλωσσος Αρχίλοχος αποκαλύπτει τα δυσήνια πάθη του, τα ερείπια της συναισθηματικής του ζωής και τα αντιηρωικά του ιδεώδη, ο Μίμνερμος θρηνεί για την νιότη που μαραίνεται γρήγορα σαν τα άνθη της άνοιξης, ο Ξενοφάνης εκθέτει τις ηθικοπλαστικές του απόψεις, ο Σόλων κοινολογεί τις ρηξικέλευθες πολιτικές του ιδέες, ο Θέογνις γνωμολογεί για τον έρωτα, τη φτώχεια και την έκπτωση των αριστοκρατικών αξιών. Στα ελληνιστικά χρόνια ο Καλλίμαχος συνθέτει σε ελεγειακά δίστιχα τα Αίτια, το απόσταγμα της απύθμενης λογιοσύνης του

Τεστοστερόνη και παράγοντες μείωσης

Δίαιτα
Σχετικά μικρή επίδραση της διατροφής στα επίπεδα τεστοστερόνης (Τ) έχει αναφερθεί
Η κατανομή των θρεπτικών συστατικών φαίνεται ότι επηρεάζει τις ορμόνες. Μια δίαιτα χαμηλή σε λιπαρά <20%, ανεξάρτητα από τη μείωση του σωματικού βάρους, μειώνει τα επίπεδα Τ (ίσως οι ίνες μειώνουν την επαναρρόφηση στεροειδών ή η χαμηλότερη χοληστερόλη σημαίνει μειωμένο υπόστρωμα για σύνθεση Τ). Η απώλεια βάρους σε άνδρες που είναι υπέρβαροι/παχύσαρκοι, όταν ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεϊνη/υδατάνθρακα σημαίνει ίση αύξηση ελεύθερης και ολικής Τ καθώς και της SHBG. Η κατανάλωση ελαιόλαδου σε συνθήκες σταθερού σωματικού βάρους αυξάνει τις συγκεντρώσεις Τ και LH στον ορρό. Συνολικά όμως η ποιότητα της διατροφής δεν φαίνεται να επηρεάζει τον άξονα υποθάλαμος/υπόφυση/γονάδες
Ψυχολογικό stress
Πολλές μελέτες αναφέρουν επίδραση του stress  στην ποιότητα ιτου σπέρματος. Άνδρες με αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης και νορεπινεφρίνης σχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα Τ και LH. Η οξεία ψυχολογική ένταση ενεργοποιεί τον άξονα υποθαλάμου/υπόφυσης και οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα Τ
Χαμηλά επίπεδα ελεύθερης Τ έχουν συσχετισθεί με κατάθλιψη
Άσκηση
Η σύντομη έντονη άσκηση αυξάνει τα επίπεδα Τ. Αντίθετα η παρατεταμένη άσκηση καταστέλλει την Τ, ίσως μέσω αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης και κατεχολαμινών. Φαίνεται ότι ο υγιεινός τρόπος ζωής και η καλή φυσική κατάσταση μπορεί να ισορροπήσει την μείωση της Τ που σχετίζεται με την ηλικία
Κάπνισμα
Φαίνεται ότι οι καπνιστές έχουν κατά μέσο όρο 1,53 nmo / L υψηλότερη Τ από τους μη καπνιστές. Η αύξηση αυτή είναι παράλληλη με την αύξηση SHBG. Η νικοτίνη και οι μεταβολίτες της μοιράζονται την ίδια οδό απομάκρυνσης με τα ανδρογόνα. Η αύξηση SHBG οφείλεται μάλλον στην τοξική επίδραση των προϊόντων του καπνού στο ήπαρ
Αλκοόλ
Η οξεία κατανάλωση αλκοόλ καταστέλλει την Τ πιθανώς μέσω άμεσης επίπτωσης στους όρχεις, αλλά και λόγω αυξημένης έκκρισης κορτιζόλης. Σε μελέτη που έγινε σε >8000 άνδρες, σε Ευρώπη και Αμερική φάνηκε γραμμική συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης αλκοόλ και επιπέδων ολικής και ελεύθερης Τ. Η κατανάλωση αλκοόλης αλλάζει τον μεταβολισμό στεροειδών στο ήπαρ. Η οξείδωση αλκοόλης αυξάνει την αναλογία NADH / NAD + και αλλάζει την οξειδοαναγωγή υπέρ της ανδροστενεδιόνης. Στους χρόνιους αλκοολικούς τα επίπεδα Τ καταστέλλονται και αυξάνονται οι γοναδοτροπίνες, και τα δύο ομαλοποιούνται σε αποχή υποδεικνύοντας ότι ο υπογοναδισμός που προκαλείται από την αιθανόλη είναι λειτουργικός και παροδικός
Φάρμακα
Οι στατίνες και οι αναστολείς HMG-CoA μείωνουν την παραγωγή χοληστερόλης άρα το υπόστρωμα Τ, αλλά η καταστολή είναι μικρή. Οι αναστολείς σύνθεσης στεροειδών (αμινιγλουτεθιμίδη, κετοκοναζόλη) και τα ανάλογα GnRH προκαλούν σημαντική καταστολή Τ. Η σπειρονολακτόνη καταστέλλει πολλά από τα ένζυμα της στεροειδογέννεσης. Η σιμετιδίνη, ασθενώς αντιανδρογόνος ανταγωνιστής Η2, δεν φαίνεται να επηρεάζει την Τ. Τα οπιοειδή προκαλούν δευτεροπαθή υπογοναδισμό. Οι αγωνιστές ντοπαμίνης αυξάνουν την Τ, οι ανταγωνιστές όπως η μετοκλοπραμίδη, την μειώνουν. Η χρόνια θεραπεία με γλυκοκοτρικοειδή μειώνει την Τ λόγω αναστολής της έκκρισης γοναδοτροπικών και της στεροειδογέννεσης στους όρχεις. Η ιβουπροφαίνη μειώνει την ευαισθησία των κυττάρων Leydigh στη διέγερση της LH

Ηλικία και τεστοστερόνη

Με την αύξηση της ηλικίας υπάρχει μια αργή μείωση της τεστοστερόνης (Τ), που αρχίζει την 3η-4η 10ετία της ζωής. Δεν οφείλεται μόνο στην αύξηση της ηλικίας, αλλά και στην αύξηση βάρους και σε συν/νοσηρότητες. Φαίνεται ότι είναι μια μείωση ανά έτος 0.8-1.3%. Για την ελεύθερη τεστοστερόνη η μείωση είναι 1.5-2% ετησίως, και αυτό οφείλεται στην μείωση της SHBG κατά 3% / έτος
Μεταβολίτες Τ
Με την αύξηση της ηλικίας αλλάζουν επίσης οι μεταβολίτες της Τ, δηλ. DHT και οιστραδιόλη (Ε2). Τα επίπεδα DHT είναι 7-10 φορές χαμηλότερα από της Τ, και φαίνεται ότι αλλάζουν ελάχιστα μέχρι την ηλικία των 65 ετών, ενώ στη συνέχεια μειώνονται κατά 0.5% ετησίως. Οι συγκαντρώσεις Ε2 είναι σχετικά σταθερές με μια ελάχιστη μείωση της τάξης του 0.2% ετησίως. Σε κάποιους ασθενείς που αναφέρθηκε αύξηση συσχετίσθηκε με την αύξηση βάρους και με τις συν/νοσηρότητες
Ανδρογόνα επινεφριδίων
Το επινεφρίδιο παράγει ανδρογόνα, και τις πρόδρομες μορφές DHEA και DHEAS. Η παραγωγή και η έκκριση μειώνεται σαφώς και στα δύο φύλα με την ηλικία. Είναι λειτουργικά σημαντική στις γυναίκες, αλλά επειδή είναι ασθενή ανδρογόνα, η συνολική τους συνεισφορά στον άνδρα είναι μικρή. Η μείωση ανά έτος είναι 2% για DHEA, 4-5.2% για DHEAS και 0.4% για το γλυκουρονίδιο της ανδροστενεδιόλης
Σε ηλικίες μεταξύ 20-80 ετών υπάρχει μείωση στα επινεφριδιακά ανδρογόνα, με το μέγιστο της μείωσης στην ηλικία των 60 ετών. Φαίνεται ότι τα επινεφρίδια συμμετέχουν στα κυκλοφορούντα ανδρογόνα, σε μεσήλικα άνδρα κατά 40-50% (στη γραμμομοριακή τους περιεκτικότητα και όχι στη βιοδραστικότητα τους)
Επίσης τα επίπεδα Τ επηρεάζουν η εθνικότητα, τα γονίδια καθώς και ο τρόπος ζωής
Η συνηθέστερη αιτία - όσον αφορά στον τρόπο ζωής - μείωσης της Τ είναι η παχυσαρκία. Σε ΒΜΙ ≥30 kg/m2 τα επίπεδα ολικής και ελεύθερης Τ είναι ~ 5 nmol / L και 55 pmol / L χαμηλότερα, σε σύγκριση με φυσιολογικό βάρος. Δεν παρατηρείται ταυτόχρονη αύξηση επιπέδων LH (δευτεροπαθής υπογοναδισμός). Ο μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός. Πιθανότατα η αύξηση του λιπώδους ιστού και μόρια σηματοδότησης από τα λιποκύτταρα παίζουν ρόλο. Ένα υποψήφιο πεπτίδιο είναι η λεπτίνη. Μελέτες δείχνουν άμεση συσχέτιση λεπτίνης με γοναδοτροπίνες και η αντοχή στη λεπτίνη ίσως βοηθάει στην παθογένεση του δευτεροπαθούς υπογοναδισμού που συνοδεύει την παχυσαρκία
Άλλοι υποψήφιοι μηχανισμοί είναι οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (π.χ. TNFa, IL-2 και IL-6) που ίσως προκαλούν καταστολή γοναδοτροπινών και του ενδοκαναβιδοειδούς συστήματος και κεντρική αντίσταση στην ινσουλίνη. Επιπλέον έχει προταθεί η αδιπονεκτίνη που καταστέλλει την GnRH
Τα οιστρογόνα αυξάνουν μόνο σε άνδρες με υπερβολική αύξηση βάρους. Τέλος υπάρχει μείωση στην παραγωγή SHBG

Καινούρια μέρα

Ένας μεγάλος χαρταετός σαν καράβι σκίαζε την πλατεία κι από την καρίνα γλιστρούσαν μικρές σταγόνες αλμύρας κι έβρεχαν τα μαλλιά μου. Αν δεν τις έφερνες στη γλώσσα, ίσως τις έπαιρνες για βρόχινες στάλες και το καράβι για σύννεφο
Σήκωσα το κεφάλι κι είδα από τα παραπέτα να κρέμονται οι φίλοι μου σε παιδική ηλικία
Άρπαξα μια αρμαθιά σκόρδα για μαντίλι και τους χαιρετούσα ώσπου μ΄αναγνώρισαν κι έριξαν μιαν ανεμόσκαλα
Χάιδεψε στη αρχή τα στιλπνά μαλλιά μιας νεαρής και ξεγλίστρησε. Βάλθηκα να την κυνηγώ. Πιάστηκε στο κλαδί μιας μανταρινιάς μα πριν προφτάσω να την αρπάξω τίναξε δυο ώριμα φρούτα κι απομακρύνθηκε. Η πλατεία είχε αδειάσει χωρίς να το αντιληφθώ ενώ προχωρούσα με το κεφάλι υψωμένο
Το ιπτάμενο κήτος άφησε έναν βρυχηθμό κι είδα την άγκυρα να κατεβαίνει στην άκρη μιας βαρειάς αλυσίδας
Έτρεχα κυνηγώντας το σκοινί κι αποφεύγοντας το σίδερο, σκόνταψα σ' ένα ορφανό πατίνι, όμως πριν βρεθώ με τα μούτρα στο πλακόστρωτο με άρπαξε η άγκυρα απ' τη ζώνη κι άρχισα να ίπταμαι
Η πλατεία μάκραινε, μεταλλική και βαριά, ήταν μια αναποδογυρισμένη καρίνα που έπλεε γαλήνια χωρίς επιβάτες, στα νερά της Μεσογείου
                                                                                                Νίκος Χρυσός

Σπερματογέννεση

Τα τελευταία χρόνια η μέση ηλικία του πατέρα έχει αυξηθεί σημαντικά, και κυρίως στις ανεπτυγμένες χώρες. Προχωρημένη θεωρείται η πατρική ηλικία > 40 ετών
Σε μετα-ανάλυση από 90 μελέτες φάνηκε μια σταθερή πτώση της ποιότητας του σπέρματος, εξαρτώμενη από την ηλικία. Φάνηκε μικρή ως μέτρια πτώση του όγκου του σπέρματος, του συνολικού αριθμού σπερματοζωαρίων ανα εκσπερμάτιση, της κινητικότητας και της μορφολογίας. Επίσης σημαντική αύξηση στον κατακερματισμό του DNA. Μερικές μελέτες ανέφεραν ως κατώτερο όριο για την μείωση της ποιότητας των σπερματοζωαρίων την ηλικία των 30-35 ετών
Έγινε μελέτη σε ηλικιωμένους άνδρες 75-90 ετών, με την εγκάρσια τομή του όγκου των όρχεων (σπερματογόνος ιστός) και της ανασταλτίνης Β (δείκτης κυτταρικής λειτουργίας Sertoli και σπερματογέννεση). Ο μέσος όγκος των όρχεων σε άνδρες > 75 ετών είναι 31% μικρότερος σε σύγκριση με άνδρες 18-40 ετών. Αυτό συνοδεύεται από σχεδόν διπλασιασμό της FSH στον ορρό. Η ανασταλτίνη Β είναι σημαντικά χαμηλότερη, περίπου κατά 17%. Επομένως η κυτταρική μάζα των Sertoli μειώνεται με την ηλικία, με αντισταθμιστική αύξηση της FSH σε μια προσπάθεια να μείνει η λειτουργία των κυττάρων άθικτη. Οι ιστομορφολογικές μελέτες έδειξαν σαφείς αλλαγές αν και με μεγάλη ατομική παραλλαγή. Το συνηθέστερο χαρακτηριστικό είναι ένα μωσαϊκό βλαβών που κυμαίνονται από πλήρη σπερματογέννεση έως πλήρη σκλήρυνση του σπερματικού επιθηλίου
Επίσης η άυξηση της ηλικίας του πατέρα σημαίνει μείωση στον αριθμό αυτόματων κυήσεων και στο ποσοστό γονιμότητας. Εγκυμοσύνες από άνδρες ηλικίας > 50 ετών είχαν διπλάσιο κίνδυνο αποβολής
Επίσης σε εξωσωματική γονιμοποίηση, τα ποσοστά εμφύτευσης μειώθηκαν με την αύξηση της πατρικής ηλικίας. Λίγα στοιχεία είναι διαθέσιμα για την εξαγωγή σπέρματος από τους όρχεις σε προχωρημένη ηλικία. Συνολικά το μεγαλύτερο μέρος των στοιχείων, υποστηρίζει, αν και όχι κατηγορηματικά, μείωση της γονιμότητας των ανδρών με την αύξηση της ηλικίας τόσο στην μη όσο και στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή
Παράγοντες που επιδρούν
. Ορμονικές και μεταβολικές αλλαγές
. Αλλαγές των όρχεων, μείωση του όγκου
. Αύξηση του σωματικού βάρους
. Μείωση της φυσικής δραστηριότητας, μείωση μυικού ιστού
. Μείωση όγκου και ισχύος των μυών του πυελικού εδάφους
. Συστηματικά νοσήματα (π.χ. υπέρταση, κακοήθειες)
. Ουρογεννητικά νοσήματα (φλεγμονές, προστατική νόσος, κήλες)
. Φάρμακα.
. Στυτική δυσλειτουργία, και μειωμένη libido
. Συσσωρευτικές επιπτώσεις από δια βίου τοξίνες και ρύπους
. Βλάβες του DNA
. Γενετικές αλλαγές (π.χ. μεταλλάξεις)
. Επιγενετικές αλλαγές (μεθυλίωση του DNA, τροποποίηση ιστονών, και έκφραση miRNAS)