Hippo - 2

To Hippo pathway είναι βασικός ρυθμιστής του μεγέθους των οργάνων και ελέγχει αρκετά σημεία των κυτταρικών διαδικασιών όπως ο πολλ/σιασμός, η βιωσιμότητα, η διαφοροποίηση και διαταραχή της σηματοδότησης συνοδέεται με πολλές παθολογικές καταστάσεις όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης, τα καρδιαγγεικά και τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα. Περιλαμβάνει πρωτεϊνικές κινάσες (MST1/2) και κατασταλτικά όγκων (LATS1/2), και μεταγραφικούς ενεργοποιητές και αρκετές ρυθμιστικές πρωτεϊνες για την μετάδοση ενδοκυτταρικών σημάτων στον πυρήνα και στην συνέχεια στο μεταγραφικό σύμπλοκο όπου ελέγχει την πορεία του κυττάρου. Η κύρια λειτουργία του είναι να ελέγχει την επιβίωση και τον πολλ/σιασμό του κυττάρου και είναι ισχυρός ρυθμιστής του μεγέθους των οργάνων. Όταν είναι στο "ΟΝ" περιορίζει την ανάπτυξη των ιστών και τον πολλ/σιασμό των κυττάρων με φωσφορυλίωση και απενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων. Αντίθετα, όταν είναι στο "OFF" προκύπτει ανάπτυξη οργάνων και αποκατάσταση ιστών κάτω από φυσιολογικές συνθήκες
Ένα εκτεταμένο "OFF" στάδιο οδηγεί σε νεοπλασματική αύξηση και πολλούς τύπους καρκίνου. Αντίθετα ένα παρατεταμένο "ΟΝ" στάδιο προωθεί τον θάνατο του κυττάρου και οδηγεί σε καρδιαγγειακή, νευροεκφυλιστική νόσο και διαβήτη
Το Hippo pathway ανταποκρίνεται σε ένα ευρύ φάσμα εξωκυττάριων και ενδοκυττάριων σημάτων που περιλαμβάνουν : πρωτείνες μεμβράνης (G protein-coupled receptors (GPCRs) ή πρωτείνες δέσμευσης μεταξύ κυττάρων, πρωτείνες προσαρμογής που ενεργοποιούν Hippo - κινάσες, πρωτείνες ρυθμιστικές με crosstalk δράση με άλλα σηματοδοτικά μονοπάτια, μηχανικές δυνάμεις και σήματα όπως η πολικότητα του κυττάρου καθώς και η δυναμική του κυτταροσκελετού της ακτίνης
Είναι σημαντική, η ρύθμιση του Hippo pathway από μεταβολικά μονοπάτια όπως η γλυκόλυση, η βιοσύνθεση εξοζαμίνης, αλλά και από μονοπάτια που συμπεριλαμβάνουν την AMPK (Amp-activated protein kinase) και m-TOR γεγονός που ανακαλύφθηκε πρόσφατα, δηλώνοντας έναν λειτουργικό ρόλο του Hippo στον κυτταρικό μεταβολισμό. Αυτή είναι σημαντική πρόοδος στις γνώσεις μας για το Hippo pathway για τη διερεύνηση της συμμετοχής του στο μέγεθος των οργάνων, αλλά και τη διαυκρίνηση των ειδικών τρόπων και των βιοχημικών διεργασιών που εμπλέκονται στον κυτταρικό, αλλά και στον συστηματικό μεταβολισμό

Hippo Pathway

Βασικό ρυθμιστικό μονοπάτι του μεγέθους των οργάνων και της ομοιόστασης των ιστών. Η δυσλειτουργία του μεταφράζεται σε πολλές παθολογικές διαταραχές. Εκτός από τη ρύθμιση της ανάπτυξης και αύξησης, φαίνεται ότι κινάσες που συμμετέχουν στο συγκεκριμένο μονοπάτι (MST1/2 και LATS 1/2 κινάσες) αλλά και YAP/TAZ μεταγραφικοί ενεργοποιητές, ρυθμίζονται από μεταβολικά μονοπάτια, και ότι το Hippo μονοπάτι ελέγχει μεταβολικές διαδικασίες των κυττάρων σε καταστάσεις όπως η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης 2, η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική διήθηση, τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο καρκίνος
Παχυσαρκία σημαίνει συστηματική αποτυχία της μεταβολικής ρύθμισης. Είναι τεράστιο πρόβλημα υγείας, οδηγεί σε σοβαρά μεταβολικά νοσήματα, και τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί δραματικά
Ο μεταβολισμός είναι μια εξαιρετικά συντονισμένη κυτταρική λειτουργία που μπορεί να ρυθμίζεται από σηματοδοτικά μονοπάτια για να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του κυττάρου. O εντοπισμός των οδών σηματοδότησης, που ρυθμίζουν την έκφραση και τη δραστηριότητα ειδικών μεταβολικών γονιδίων, καθώς και η γνώση των μηχανισμών δράσης που διέπουν την διαταραχή του μεταβολισμού στα μεταβολικά νοσήματα είναι αναγκαία και ύψιστης σημασίας για την καλύτερη κατανόηση της παθογέννεσης και για την ανάπτυξη αποτελεσματικής θεραπευτικής παρέμβασης
Αρχικά ανακαλύφθηκε σε γεννετικές έρευνες στη Drosophilla και στη συνέχεια μελετήθηκε στα θηλαστικά. Το Hippo pathway αναδείχθηκε ως βασικό σημείο ελέγχου, της οργάνωσης και ομοιόστασης των ιστών, που ρυθμίζει την αναγέννηση, την επιβίωση και τον πολλ/σιασμό των κυττάρων . Ειδικού ενδιαφέροντος είναι η ρύμιση της μεταβολικής ομοιόστασης σε κυτταρικό και συστηματικό επίπεδο. Επιπλέον, στο πάγκρεας, και στο β-κύτταρο έχει αποδειχθεί η σημασία του Hippo Pathway στο μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων σε κυτταρικό επίπεδο, όπως επίσης και στο stress, αλλά και στα όργανα που επηρεάζονται από διαταραχή του μεταβολισμού όπως το ήπαρ, το λίπος και η καρδιά

Η ιστορία της θεραπαινίδας

Αλλά ας σταθούμε εδώ. Σκοπεύω να ξεφύγω από δω. Δεν μπορεί να κρατήσει για πάντα. Κι άλλοι έχουν σκεφτεί τέτοια πράγματα, σε δύσκολους καιρούς πριν απ' αυτόν, και είχαν πάντα δίκιο, κατάφεραν όμως να γλυτώσουν με τον έναν ή με τον άλλο τρόπο, και δεν κράτησε για πάντα. Παρ' ότι για μερικούς πρέπει να κράτησε για όλο το πάντα που είχαν στη διάθεση τους
Όταν ξεφύγω από δω, αν καταφέρω ποτέ να τα καταγράψω  όλα αυτά, ακόμα και με τη μορφή μιας φωνής που αφηγείται σε μιαν άλλη, θα 'ναι κε εκείνο ανακατασκευή, σε άλλη χρονική απόσταση. Είναι αδύνατον να πεις κάτι ακριβώς όπως ήταν, διότι ποτέ δεν μπορείς να είσαι ακριβής, πάντα κάτι θα παραλειφθεί αναγκαστικά, υπάρχουν υπερβολικά πολλά μέρη, πλευρές, αντίθετα ρεύματα, λεπτές αποχρώσεις, υπερβολικά πολλές χειρονομίες, που θα μπορούσαν να σημαίνουν το ένα ή το άλλο, υπερβολικά πολλές μορφές που δεν μπορούν ποτέ να περιγραφούν πλήρως, υπερβολικά πολλές γεύσεις, στον αέρα ή στη γλώσσα, μισά χρώματα, τόσα πολλά
Μα αν τύχει να είσαι άντρας, κάποια στιγμή στο μέλλον, κι έχεις φτάσει ως αυτό το σημείο, σε παρακαλώ να θυμάσαι: δε θα υποστείς ποτέ τον πειρασμό του να νιώσεις ότι πρέπει να συγχωρήσεις, εσύ , ένας άντρας, ως γυναίκα. Είναι δύσκολο να του αντισταθείς, πιστεψέ με. Αλλά να θυμάσαι ότι κι η συγχώρηση είναι μια δύναμη. Το να ικετεύεις για αυτήν είναι μια δύναμη, και το να την αρνείσαι ή να τη δίνεις είναι δύναμη, ίσως η μεγαλύτερη
                                                                                              Μάργκαρετ  Άτγουντ

Έλεγχος υποκατάστασης με τεστοστερόνη

Σε υπογοναδικό άντρα που έχει ξεκινήσει υποκατάσταση με τεστοστερόνη (Τ) συνιστάται έλεγχος για να αξιολογήσουμε την ανταπόκριση στη θεραπεία, τη συμμόρφωση με το θεραπευτικό σχήμα και οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια
. Θα πρέπει να διατηρούνται τα επίπεδα τεστοστερόνης ορρού στο μέσο των φυσιλογικών τιμών
. Ελέγχουμε τεστοστερόνη και HT στους 3-6 μήνες και στους 12 μήνες από την έναρξη της αγωγής
Αν ο HT είναι >54% διακόπτουμε την αγωγή μέχρι να αποκατασταθεί η τιμή του
Στην ενέσιμη (enanthate or cypionate) T ελέγχουμε τα επίπεδα στο μεσοδιάστημα των δύο ενέσεων. Αν είναι >600 ή <350 ngr/dL προσαρμόζουμε την συχνότητα των ενέσεων
Τα διαδερμικά gels χρειάζονται έλεγχο 2-8 ώρες μετά την εφαρμογή τους και αφού προηγηθεί θεραπεία τουλάχιστον μιας εβδομάδας. Η τιμή της ορμόνης θα πρέπει να είναι στη μέση των φυσιολογικών ορίων
Τα διαδερμικά αυτοκόλλητα ελέγχονται 3-12 ώρες μετά την εφαρμογή
Από του στόματος Τ ελέγχεται 3-5 ώρες μετά τη λήψη της (λαμβάνεται με λιπαρό γεύμα)
Η ενέσιμη Τ (undecanoate) πριν την επόμενη ένεση με στόχο χαμηλο-φυσιολογικά επίπεδα
. PSA και κλινική εξέταση προστάτη σε 3-6 μήνες και στους 12 μήνες έλεγχος βάσει κατευθυντήριων οδηγιών για τη φυλή και την ηλικία του ασθενούς
. Ουρολογική εκτίμηση εάν στη διάρκεια των πρώτων 12 μηνών υποκατάστασης υπάρχει αύξηση στη συγκέντρωση του PSA>1.4 ng/mL απο τη βασική τιμή, PSA > 4 ng/mL ή ύποπτο εύρημα στην κλινική εξέταση. Μετά τον πρώτο χρόνο ακολουθούμε τις κατευθυντήριες οδηγίες για την ηλικία και το φύλο του ασθενούς
Το PSA θέλει επανάληψη μετρήσεων λόγω της πιθανότητας παροδικής αύξησης (π.χ. προστατίτιδα, υπερπλασία ή τραύμα προστάτη, ουρολοίμωξη)
. Ελέγχουμε τον ασθενή για υποξία και άπνοια ύπνου
Υπάρχει σημαντική διακύμανση των επιπέδων Τ στον ορρό. Είναι σημαντικό να κρατάμε τις συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση. Η φαρμακοκινητική του σκευάσματος που χρησιμοποιούμε μας καθοδηγεί για τη χρονική στιγμή μέτρησης της θεραπευτικής στάθμης
Η συνήθης αύξηση του PSA είναι 0.3-0.44 ng/mL. Αυξήσεις >1.4ng/mL μετά από 3-6 μήνες αγωγή είναι ασυνήθεις. Σε άντρες που ξεκινούν την αγωγή με PSA 2.6-4ng/mL προτείνουμε ουρολογική εκτίμηση εφ' όσον η εξέταση υπερβεί τα όρια. Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται πριν την έναρξη της αγωγής για τον έλεγχο του προστάτη
. Σε ασθενείς με οστεοπόρωση και με υψηλό κίνδυνο κατάγματος ελέγχουμε BMD ανα 1-2 χρόνια μετά την έναρξη υποκατάστασης για την πιθανότητα να χρειάζεται επιπλέον θεραπεία με φάρμακο εγκεκριμένο για την οστεοπόρωση

Θεραπεία με τεστοστερόνη - ανεπιθύμητες ενέργειες

Από πολλές μελέτες σε νεαρούς άντρες με υπογοναδισμό και υποκατάσταση με τεστοστερόνη (Τ) αναφέρονται λίγες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Συχνά είναι η ακμή , η λιπαρότητα του δέρματος, και η μαστοδυνία. Η συχνότητα διόγκωσης του μαστού, άπνοιας ύπνου και διαταραχών του προστάτη, είναι χαμηλές. Η συχνότερη είναι η ερυθροκυττάρωση και επιπλέον μια μικρή αλλά σημαντική μείωση της HDL
Η χορήγηση Τ αυξάνει τον αιματοκρίτη και μπορεί να προκαλέσει ερυθροκύττωση με HT > 54%. Η συχνότητα είναι μεγαλύτερη σε ηλικιωμένους άντρες. Εαν προκύψει αύξηση του HT διακόπτεται η αγωγή υποκατάστασης μέχρι να αποκατασταθεί ο ΗΤ και συνεχίζεται η θεραπεία με χαμηλότερη δόση
Δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες που να δείχνουν υποκατάσταση με Τ και σχέση με καρδιαγγειακά συμβάματα. Υπάρχουν λίγες μελέτες, μικρής διάρκειας με ποικίλλους περιορισμούς. Επίσης δεν φαίνεται να υπάρχει αύξηση στα θρομβοεμβολικά επεισόδια, αλλά σε συνυπάρχουσα θρομβοφιλία, ακόμα και χωρίς αύξηση του HT, θέλει προσοχή, κυρίως τους πρώτους έξι μήνες θεραπείας
Προστάτης
Η σχέση ανάμεσα στην υποκατάσταση με Τ και τον κίνδυνο καρκίνου δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες που να δείχνουν πότε η χορήγηση Τ αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, και σε ποιές συγκεντρώσεις, ή τη σχέση με πολυμοσφισμό γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεϊνες υπεύθυνες για τη δράση και τον μεταβολισμό των ανδρογόνων. Όμως η ενεργοποίηση των ανδρογονικών υποδοχέων έχει κεντρικό ρόλο στη βιολογία του καρκίνου του προστάτη, η χορήγηση Τ ευοδώνει την αύξηση μεταστάσεων του καρκίνου και η διακοπή των ανδρογόνων (ablation) έχει ευνοϊκά αποτελέσματα στον επιθετικό καρκίνο του προστάτη
Επομένως δεν συνιστάται χορήγηση Τ σε άντρες με καρκίνο προστάτη και πριν την έναρξη της αγωγής συνιστάται υπολογισμός του κινδύνου για τον συγκεκριμένο καρκίνο
Βεβαίως είναι σημαντικό να υπάρχει μια τυποποιημένη διαδικασία παρακολούθησης και κριτήρια, σε ασθενείς που λαμβάνουν Τ, για σύσταση πιθανής βιοψία προστάτη ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι κίνδυνοι, αλλά και τα έξοδα περιττών δοκιμών
Παρακολουθούμε όλους τους άνδρες 55-69 ετών με υπογοναδισμό που είναι υποψήφιοι για υποκατάσταση με Τ και όλους τους άντρες > 40 ετών με αρσενικό συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό καρκίνου προστάτη. Άντρες < 40 δεν χρειάζονται παρακολούθηση. Η βασική αξιολόγηση του κινδύνου περιλαμβάνει ηλικία, οικογενειακό ιστορικό, φυλή, ιστορικό βιοψίας και θετικά αποτελέσματα στην εξέταση του προστάτη
Ένα οζίδιο ή σκληρία του προστάτη ή PSA > 4,0 ng / mL είναι ενδείξεις για ουρολογική εκτίμηση
Γονιμότητα
Η θεραπεία με Τ καταστέλλει την σπερματογέννεση και δεν συστήνεται σε άντρες με υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό που επιθυμούν γονιμότητα τους επόμενους 6-12 μήνες. Προτείνεται η κατάψυξη σπέρματος αν δεν επιθυμούν τεκνοποίηση και αν δεν είναι αζωοσπερμικοί. Δεν έχουν όλοι οι υπογοναδικοί άντρες πρόβλημα υπογονιμότητας. Γι' αυτό θα πρέπει πριν την έναρξη θεραπείας με Τ να γίνεται ανάλυση σπέρματος και να συστήνεται αντισυλληπτική αγωγή εφ' όσον δεν επιθυμούν τεκνοποίηση

Θεραπεία υπογοναδισμού με τεστοστερόνη

Συνιστάται θεραπεία με τεστοστερόνη σε άνδρες υπογοναδικούς για την πρόκληση και διατήρηση των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου και την σωστή αντιμετώπιση των συμπτωμάτων ανεπάρκειας της ορμόνης
Υπάρχουν πολλά θεραπευτικά σχήματα τεστοστερόνης με διαφορετική φαρμακοκινητική, και μπορούν να προσαρμοστούν στις απαιτήσεις του ασθενούς. Η κιτρική κλομιφαίνη έχει χρησιμοποιηθεί εμπειρικά σε υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό αλλά η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του δεν έχουν αποδειχθεί
Δεν συστήνεται θεραπεία με τεστοστερόνη σε άνδρες που σχεδιάζουν τεκνοποίηση σε σύντομο χρονικό διάστημα, σε άνδρες με καρκίνο μαστού ή προστάτη, με ψηλαφητό οζίδιο ή σκλήρυνση του προστάτη (χρειάζονται ουρολογική εκτίμηση), με επίπεδο PSA> 4ng / mL ή επίπεδο  PSA> 3ng / mL σε συνδυασμό με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (με συγγενή πρώτου βαθμού με καρκίνο του προστάτη), αυξημένο αιματοκρίτη >48% (αυξημένος κίνδυνος ερυθροκύττωσης), σοβαρή άπνοια ύπνου, σοβαρά συμπτώματα κάτω ουροφόρων οδών, μη ρυθμισμένη καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο τους τελευταίους 6 μήνες ή θρομβοφιλία
Σε υπογοναδικούς άντρες 55-69 ετών, που είναι υποψήφιοι για αγωγή με τεστοστερόνη και έχουν προσδόκιμο επιβίωσης >10 χρόνια, θα πρέπει να υπολογιστεί η πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου και να γίνεται συχνός έλεγχος του προστάτη. Υπολογίζεται ο κίνδυνος πριν την αγωγή και 3-12 μήνες από την έναρξη της. Εφ' όσον ο ασθενής συμφωνεί με την παρακολούθηση για καρκίνο του προστάτη, γίνεται μέτρηση PSA και εξετάζεται ο προστάτης στη διάρκεια της θεραπείας. Ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες για τον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του προστάτη με βάση την ηλικία και τη φυλή του ασθενούς
Σε άντρες με υπογοναδισμό που επιθυμούν γονιμότητα, όταν ο υπογοναδισμός είναι προεφηβικός χρειάζονται υποκατάσταση με FSH και LH, ενω σε υπογοναδισμό ενηλίκων συνήθως απαιτείται μόνο LH. 
Σε προεφηβικό υπογοναδισμό η θεραπεία με Τ προκαλεί ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, τρίχωση προσώπου και σώματος, αλλαγή φωνής, αύξηση μυικής και οστικής μάζας, αύξηση πέους και αλλαγή στο χρώμα του οσχέου . Η θεραπεία σε υπογοναδικούς άντρες με χαμηλή libido, βελτιώνει την στυτική λειτουργία και τη σεξουαλική δραστηριότητα. Επίσης βελτιώνει τη διάθεση, αλλά δεν βελτιώνει τα καταθλιπτικά συμπτώματα σε άντρες με κλινική κατάθλιψη. Αυξάνει το BMD των σπονδύλων και των μηριαίων και την αντοχή τους, αλλά δεν είναι εγκεκριμένη θεραπεία για την οστεοπόρωση και τη μείωση του κινδύνου κατάγματος. Οι υπογοναδικοί άντρες που λαμβάνουν υποκατάσταση, και έχουν οστεοπόρωση θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με φάρμακα εγκεκριμένα για την οστεοπόρωση. Αυξάνει τη μυική μάζα και τη δύναμη και μειώνει το ενδοκοιλιακό λίπος
Από μελέτες σε ηλικιωμένους άντρες  δεν βρέθηκε βελτίωση της μνήμης ή της γνωστικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με την επίδραση της τεστοστερόνης σε άντρες με άνοια ή στην εξέλιξη από ήπια γνωστική εξασθένιση σε άνοια

Καρδιά τόσο άσπρη

Μερικές φορές έχω την αίσθηση πως τίποτα απ' αυτά που συμβαίνουν δεν συμβαίνει, γιατί τίποτα δεν συμβαίνει αδιάλειπτα, τίποτα δεν διαρκεί αιώνια ούτε μένει σταθερό ούτε καν ως ανεξίτηλη ανάμνηση, κι ακόμα και η πιο μονότονη και κοινότοπη ζωή προχωρά αναιρώντας και αρνούμενη τον ευατό της μέσα στη φαινομενική της επανάληψη μέχρι που τίποτα και κανείς δεν είναι αυτό που ήταν πριν, κι ο αδύναμος τροχός του κόσμου σπρώχνεται από επιλήσμονες που ακούνε και βλέπουν και μαθαίνουν αυτό που δε λέγεται ούτε συμβαίνει ούτε είναι προσιτό στη γνώση ούτε επιδέχεται απόδειξη.
Αυτό που γίνεται είναι ολόιδιο μ' αυτό που δε γίνεται, αυτό που πετάμε ή που αφήνουμε να περάσει ολόιδιο μ' αυτό που παίρνουμε και πιάνουμε, αυτό που δοκιμάζουμε, ολόιοδιο μ' αυτό που δεν γευόμαστε, κι όμως περνά και φεύγει η ζωή μας διαλέγοντας κι απορρίπτοντας και ταξινομώντας, τραβώντας μια γραμμή που χωρίζει πράγματα ίδια και κάνει την ιστορία μας μια ιστορία μοναδική που τη θυμόμαστε και μπορούμε να την αφηγηθούμε
Βάζουμε όλη την εξυπνάδα και τις αισθήσεις μας και το ζήλο μας στην προσπάθεια να ξεχωρίσουμε αυτό που θα ισοπεδωθεί, ή έχει ήδη ισοπεδωθεί, και γι' αυτό είμαστε γεμάτοι τύψεις και χαμένες ευκαιρίες, επιβεβαιώσεις και επαναβεβαιώσεις και κερδισμένες ευκαιρίες, ότνα το σίγουρο είναι πως τίποτα δεν επιβεβαιώνεται και όλα χάνονται στο τέλος
Ή ίσως και ποτέ να μην υπήρξε τίποτα
                                                                                            Χαβιέρ Μαρίας