Χορογραφία :ρυθμοί ορμονών και ανταπόκριση στο stress

Η ανταπόκριση του σώματος στο stress σημαίνει αύξηση αρκετών ορμονών. Η πιο κρίσιμη είναι η κορτιζόλη, η οποία ανήκει στην ομάδα των γλυκοκορτικοειδών ορμονών με ευρύ φάσμα επιδράσεων που εξαρτάται από το περιβάλλον. Επειδή εκκρίνονται ταχέως σε ανταπόκριση φυσικών και ψυχικών ερεθισμάτων είναι γνωστές ως οι ορμόνες του stress. Στην κλινική πράξη οι συνθετικές γλυκοκορτικοειδείς ορμόνες χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντιφλεγμονώδη αλλά και ως θεραπεία υποκατάστασης
Τα επίπεδα των γλυκοκορτικοειδών στην κυκλοφορία ελέγχονται δυναμικά από τον άξονα υποθάλαμος/υπόφυση/επινεφρίδια. Είναι ρυθμική έκκριση CRH (corticotropin-releasing hormone) και AVP (arginine vasopressin) από τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου, ACTH (adrenocorticotropic hormone) από την υπόφυση και κορτιζόλη από τα επινεφρίδια
Είναι μεγάλη η σημασία του ρυθμού της κορτιζόλης σε ανοσολογικές, γνωστικές, αναπαραγωγικές και μεταβολικές λειτουργίες. Ωστόσο θα πρέπει να μελετηθεί και η ανάπτυξη δυναμικών σε σχέση με τα γλυκοκορτικοειδή που δίνονται θεραπευτικά
Είναι σημαντική πρόκληση η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ο άξονας υποθάλαμος/επινεφρίδια/υπόφυση διατηρεί τη ρυθμική του δραστηριότητα αλλά ταυτόχρονα προκαλεί γρήγορες, παροδικές αντιδράσεις σε καταστάσεις stress
Ένα από τα βασικά βήματα είναι η σχέση μεταξύ έκκρισης ACTH και κορτιζόλης. Ένα πρωτοποριακό μαθηματικό μοντέλο αντιμετώπισε αυτή την πρόκληση : την ενεργοποίηση του πιθανού υποδοχέα ACTH στη μεμβράνη των στεροειδογεννετικών κυττάρων, τη σχέση τους με το cAMP του κυτοπλάσματος, την είσοδο χοληστερόλης στο μιτοχόνδριο, τη σύνθεση και έκκριση κορτιζόλης. Αυτό το μοντέλο έκανε ποιοτική πρόβλεψη των ταλαντώσεων και πρότεινε πιθανούς τρόπους να συμπεριληφθεί ο κιρκάδιος ρυθμός. Έδειξε ότι η σύζευξη των feedback μηχανισμών με μία γεννήτρια ερεθισμάτων στο κεντρικό νευρικό σύστημα επιτρέπει την διέγερση αλλά και την κιρκάδια μεταβλητότητα στην έκκριση των ορμονών
Αυτά τα μοντέλα είχαν στόχο την εξήγηση συγκεκριμένων παθοφυσιολογικών αλλαγών όπως το άγχος, η έγχυση συνθετικών γλυκοκορτικοειδών και η επινεφριδεκτομή. Το μοντέλο εξηγούσε επίσης την αντίδραση του άξονα υποθάλαμος/υπόφυση/ επινεφρίδια στο χρόνιο stress. Βέβαια, η προβλεπόμενη συχνότητα των ταλαντώσεων διαφέρει σημαντικά από τις σχεδόν ωριαίες ταλαντώσεις που παρατηρούνται στους ανθρώπους. Φαίνεται ότι οι ταλαντώσεις προέρχονται από τα αρνητικά feedback μεταξύ υπόφυσης και επινεφριδίων, ενώ ο υποθάλαμος δίνει τον κιρκάδιο ρυθμό
Άλλοι μελετητές προσπάθησαν να κατανοήσουν πως τα υγιή επινεφρίδια επιτυγχάνουν γρήγορη έκκριση κορτιζόλης, ενώ ταυτόχρονα εμποδίζουν την ανεξέλεγκτη απελευθέρωση της σε καταστάσεις stress. Η πειραματική φυσιολογία και τα μαθηματικά μοντέλα επιτρέπουν την κατανόηση της αποκωδικοποίησης της ACTH από τα επινεφρίδια. Στη μελέτη φάνηκε μια πιθανή αργή γονιδιακή σηματοδότηση και μια γρήγορη οδός. Αυτό εξήγησε πως τα επινεφρίδια έχουν παροδικές δυναμικές αποκρίσεις στο stress, αλλά και πως μπορούν να αποκωδικοποιήσουν παλμούς ACTH διαφορετικού μεγέθους , συμπεριλαμβανομένων και αυτών που παρατηρούνται στη διάρκεια της φλεγμονής

Μαθηματικά και β-κύτταρα

Η πλειονότητα των μαθηματικών μοντέλων συμπεριφοράς των β-κυττάρων βασίζεται στο μοντέλο Chay-Keizer. Αυτό το μοντέλο (μοντέλο διπλής ταλάντωσης), το οποίο περιγράφει την ηλεκτρική δραστηριότητα και την δυναμική του Ca2+ , έχει υποστεί πολλές τροποποιήσεις συμπεριλαμβανομένων γλυκολυτικών και μιτοχονδριακών χαρακτηριστικών. Ο στόχος είναι να βρεθούν οι μηχανισμοί που προκαλούν παλμική έκκριση ινσουλίνης με μια μέση περίοδο 5 λεπτών. Πολλά μοντέλα θεωρούν τις ταλαντώσεις στο Ca2+ και τη μεταβολική δραστηριότητα ότι είναι αυτά που καθορίζουν ουσιαστικά την συνολική περίοδο των παλμών. Πράγματι οι δύο αυτοί μηχανισμοί δρουν συνεργιστικά και παράγουν ρυθμική έκκριση ινσουλίνης
Το μοντέλο διπλού ταλαντωτή έχει τροποποιηθεί ώστε να ενσωματώνει το feedback του Ca2+ στη γλυκολυτική δραστηριότητα . Βεβαίως ούτε οι ταλαντώσεις του Ca ούτε ο μεταβολισμός δίνουν τον συνολικό ρυθμό στα β-κύτταρα από μόνα τους αλλά είναι παράδειγμα για το πως μπορούν να αναπτυχθούν πειραματικά μοντέλα υπό νέο πρίσμα
Ένα εντυπωσιακό χαρακτηριστικό των β-κυττάρων είναι ότι μέσα στα νησίδια είναι εξαιρετικός ο συγχρονισμός των ταλαντώσεων με την ηλεκτρική δραστηριότητα, ενώ τα απομονωμένα κύτταρα ταλαντεύονται ακανόνιστα. Το κάθε νησίδιο είναι ένα δίκτυο β-κυττάρων και η μεταβλητότητα στα επιμέρους κύτταρα εξομαλύνεται με τις ενδοκυττάριες αλληλεπιδράσεις. Το νησίδιο λοιπόν λειτουργεί σαν συγκύτιο, χωρίς να υπάρχει κύτταρο που καθορίζει τη συνολική απόκριση του νησιδίου. Όμως η διακοπή της δράσης ενός κυττάρου μπορεί να διαταράξει τον ηλεκτρικό ρυθμό σε όλο το νησίδιο. Υπάρχει εξάρτηση αυτών των αλληλεπιδράσεων από τις εξωκυττάριες συγκεντρώσεις γλυκόζης
Παράλληλα με τις εκκριτικές ανεπάρκειες, η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι ένας βασικός μηχανισμός ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Ένα καινούριο μοντέλο έχει αναπτυχθεί που περιγράφει την απάντηση ολόκληρου του σώματος στην αντίσταση στην ινσουλίνη και συμπεριλαμβάνει και την αύξηση λειτουργίας του β-κυττάρου αλλά και την αύξηση της μάζας του
Το μοντέλο αυτό προβλέπει την επίδραση από την απώλεια ή την αύξηση βάρους και μελετά και ιατρικές διαδικασίες όπως η χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης

Μαθηματικά και ενδοκρινολογία

Οι ενδοκρινικοί άξονες είναι το τέλειο παράδειγμα σύνθετων φυσιολογικών ρυθμιστικών συστημάτων, με πολλά επίπεδα οργάνωσης : κεντρικό νευρικό σύστημα, εκκριτικοί αδένες, ιστοί, κύτταρα, ορμόνες, αλλά και χρονοδιαγράμματα :μηνιαίοι ρυθμοί, κιρκάδιοι ρυθμοί, διακυμάνσεις, γρήγορες απαντήσεις. Εμφανίζουν μη γραμμικές απαντήσεις και feedback μηχανισμούς, αλληλεπιδρούν με άλλα συστήματα: ανοσοποιητικό, νευρικό, γαστρεντερολογικό, αναπαραγωγικό
Οι ενδοκρινικοί άξονες είναι εξαιρετικά δυναμικοί, με επίπεδα ορμονών που εμφανίζουν πολύπλοκη  συμπεριφορά και σε σύντομα αλλά και σε μεγάλα χρονικά διαστήματα, και συνδυάζουν ευαισθησία αλλά και αίσθηση καλής υγείας και προσαρμογή σε φυσιολογικές προκλήσεις. Η δυσλειτουργία αυτών των δυναμικών διαδικασιών, ιδιαίτερα όταν είναι μη αναστρέψιμη, οδηγεί σε ασθένειες
Στα μέσα του 20ου αιώνα ο Norbert Wiener έδωσε μια μαθηματική μοντελοποίηση που βοήθησε τους φυσιολόγους να καταλάβουν ότι έννοιες όπως η αρνητική ανάδραση είναι καθοριστικές στην ομοιόσταση
Στην ενδοκρινολογία αποκαλύφθηκαν νέοι μηχανισμοί δυναμικής ενεργής ρύθμισης για να εξηγήσουν την ικανότητα πρόβλεψης γεγονότων και γρήγορης αντίδρασης σε ερεθίσματα. Οι ενδοκρινικοί άξονες ελέγχουν γενικά δυναμικά φαινόμενα π.χ. ορμονικούς ρυθμούς, νευρώνες, θερμοκρασία σώματος. Η προσπάθεια για την αποκάλυψη των ρυθμιστικών μηχανισμών, η ανθεκτικότητα τους στις διαταραχές, η προσαρμογή τους σε νέα δυναμικά καθεστώτα η διαταραχή τους στη διάρκεια ασθένειας έχουν επωφεληθεί σε μεγάλο βαθμό από τα μαθηματικά. Έχει μελετηθεί η συμβολή της μοντελοποίησης στα νευρο-εκκριτικά συστήματα υποθαλάμου/υπόφυσης. Υπάρχουν εργαλεία μαθηματικής μοντελοποίησης όπως εξισώσεις, ανάλυση δυναμικής συμπεριφοράς και μελέτη σε διάφορες χρονικές κλίμακες με ενδιαφέρον για εφαρμογή στην ενδοκρινολογία, δηλ. ποσοτικά εργαλεία και μέθοδοι για την διερεύνηση της σύνθετης ορμονικής δυναμικής κυρίως σε σχέση με το stress, την αναπαραγωγή και τον μεταβολισμό. Επιπλέον η μαθηματική μοντελοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε πειραματική έρευνα και σχεδιασμό νέων προσεγγίσεων που αφορούν στην πολυπλοκότητα της ενδοκρινικής ρύθμισης

Μεταβολικός άξονας

Η έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα ήταν αντικείμενο έντονης μελέτης για σχεδόν έναν αιώνα. Η κύρια εκκριτική οδός της ινσουλίνης διαγείρεται από τη γλυκόζη, με σύνθετη ηλεκτρική δραστηριότητα κατά μήκος της μεμβράνης του κυττάρου, που επιτρέπει την εισροή ιόντων ασβεστίου και ενεργοποίηση του εκκριτικού μηχανισμού. Αυτή η εκκριτική δραστηριότητα συνδέεται με τον μεταβολισμό του κυττάρου, που δρα σαν αισθητήρας γλυκόζης αυξάνοντας τον ενδοκυττάριο λόγο ATP/ADP, προκαλώντας κλείσιμο των K_ATP καναλιών, αποπολώνοντας την μεμβράνη και οδηγώντας στην έναρξη του μηχανισμού δράσης
Τα μαθηματικά μοντέλα παρέχουν ένα ιδανικό πλαίσιο για τη διερεύνηση της πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταβολικών και ηλεκτρικών οδών στα β-κύτταρα σε διαφορετικές χρονικές κλίμακες
Η ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσμα επιτυγχάνεται κυρίως μέσω της δράσης της ινσουλίνης, της γλυκαγόνης και της σωματοστατίνης. Η ινσουλίνη προάγει την απορρόφηση της γλυκόζης από το ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς, μειώνοντας έτσι τη γλυκόζη στο αίμα. Σε αυτούς τους ιστούς η γλυκόζη στη συνέχεια μετατρέπεται σε γλυκογόνο ή λίπος και αποθηκεύεται. Η γλυκαγόνη παίζει τον αντίθετο ρόλο μετατρέποντας τα αποθηκευμένα υποστρώματα σε γλυκόζη και έκκριση στην κυκλοφορία. Η σωματοστατίνη αναστέλλει την έκκριση και της ινσουλίνης και της γλυκαγόνης, απο α και β- κύτταρα του παγκρέατος , που βρίσκονται στα νησίδια του Langerhans.
Τα μαθηματικά μοντέλα συμπεριφοράς των β-κυττάρων είναι μια τυπική ηλεκτρική δραστηριότητα, που ξεκινάει από τις διαύλους ιόντων που εμπλέκονται στην έκκριση ινσουλίνης. Τα πρόσφατα μοντέλα επίσης περιλαμβάνουν τη γλυκολυτική δραστηριότητα και τα μιτοχονδριακά συστατικά
Ο πρωταρχικός ρόλος των μοντέλων αυτών είναι να διασαφηνιστούν οι μηχανισμοί που προκαλούν παλμική έκκριση ινσουλίνης ανά περίπου 5 λεπτά. Φαίνεται ότι τα ιόντα ασβεστίου και η γλυκολυτική δραστηριότητα μπορεί να ταλαντεύονται ανεξάρτητα το ένα από το άλλο, αλλά μαζί δημιουργούν ταλαντώσεις συνεργατικά για τη ρυθμική έκκριση ινσουλίνης

Μαρκές

"Αν ο Θεός ξεχνούσε για μια στιγμή ότι είμαι μια μαριονέτα φτιαγμένη από κουρέλια και μου χάριζε ένα κομμάτι ζωή, ίσως δεν θα έλεγα όλα αυτά που σκέφτομαι, αλλά σίγουρα θα σκεφτόμουν όλα αυτά που λέω εδώ. Θα έδινα αξία στα πράγματα, όχι γι' αυτό που αξίζουν, αλλά γι' αυτό που σημαίνουν {..} Θα κοιμόμουν λίγο, θα ονειρευόμουν πιο πολύ, γιατί για κάθε λεπτό που κλείνουμε τα μάτια, χάνουμε εξήντα δευτερόλεπτα φως. Θα συνέχιζα όταν οι άλλοι σταματούσαν, θα ξυπνούσα όταν οι άλλοι κοιμόταν. Στους ανθρώπους θα έδειχνα πόσο λάθος κάνουν να νομίζουν ότι παύουν να ερωτεύονται όταν γερνούν, χωρίς να καταλαβαίνουν ότι γερνούν όταν παύουν να ερωτεύονται! Στο μικρό παιδί θα έδινα φτερά, αλλά θα το άφηνα μόνο του να μάθει να πετάει. Στους γέρους θα έδειχνα ότι το θάνατο δεν τον φέρνουν τα γηρατειά αλλά η λήθη.{..} Έμαθα πως όλοι θέλουν να ζήσουν στην κορυφή του βουνού, χωρίς να γνωρίζουν ότι η αληθινή ευτυχία βρίσκεται στον τρόπο που κατεβαίνεις την απόκρημνη πλαγιά. Έμαθα πως όταν το νεογέννητο σφίγγει στη μικρή παλάμη του, για πρώτη φορά, το δάχτυλο του πατέρα του, το αιχμαλωτίζει για πάντα. Έμαθα πως ο άνθρωπος δικαιούται να κοιτά τον άλλον από ψηλά μόνο όταν πρέπει να τον βοηθήσει να σηκωθεί. Είναι τόσα πολλά τα πράγματα που μπόρεσα να μάθω από εσάς.."

Τεχνητό πάγκρεας

Ο απώτερος στόχος στη θεραπεία του διαβήτη είναι να επιτευχθεί γλυκαιμικός έλεγχος, δηλαδή συγκάντρωση γλυκόζης στο αίμα μέσα σε συγκεκριμένα όρια
Στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, των οποίων οι νησίδες έχουν μειωμένη ικανότητα έκκρισης ινσουλίνης, λόγω αυτοάνοσης καταστροφής β-κυττάρων, η ινσουλίνη χορηγείται εξωγενώς πριν από το φαγητό για να προλάβει τις αιχμές γλυκόζης στο αίμα
Η δόση που πρέπει να χορηγηθεί υπολογίζεται με βάση την περιεκτικότητα υδατανθράκων στο χορηγούμενο γεύμα
Επιπλέον τα άτομα αυτά πρέπει να παρακολουθούν τα επίπεδα γλυκόζης όλο το 24ωρο για να αποφεύγουν υπερ ή υπογλυκαιμίες
Η εξέλιξη στην τεχνολογία όπως τα monitors που μετρούν συνεχώς γλυκόζη αλλά και οι αντλίες ινσουλίνης προσφέρουν τη δυνατότητα στενού ελέγχου δημιουργώντας ένα τεχνητό πάγκρεας
Η προοπτική χρήσης μαθηματικών μοντέλων για την κατανόηση της δυναμικής και των feddback μηχανισμών μεταξύ γλυκόζης, γλυκαγόνης και ινσουλίνης, αλλά και άλλων ορμονικών συστημάτων προσφέρει ένα ισχυρό εργαλείο στην πρόοδο της βιοϊατρικής μηχανικής
Τα μαθηματικά μοντέλα μπορούν να προσαρμόσουν χρονοδιαγράμματα σε βιολογικά συστήματα η κατανόηση των οποίων είναι ζωτικής σημασίας. Τα μαθηματικά μοντέλα δυναμικής γλυκόζης - ινσουλίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον σχεδιασμό ελέγχου και πρόβλεψης των μεταβολών της γλυκόζης σε περίοδο νηστείας και μεταγευματικά
Η δυνατότητα περαιτέρω ανάπτυξης των μηχανισμών ελέγχου, ανοίγει καινούριους δρόμους για την προσαρμογή των παραμέτρων στους ασθενείς, με τελικό σκοπό την επίτευξη ενός εξατομικευμένου σχεδίου θεραπείας

Μια Οδύσσεια

Οι ίδιοι οι Έλληνες έτειναν να πιστεύουν ότι υπήρξε πράγματι ένας ποιητής ονόματι Όμηρος, που είχε καταγράψει τα ποιήματα του. Ο Ηρόδοτος πίστευε ότι ο Όμηρος είχε ζήσει γύρω στο 800 π.Χ., τετρακόσια χρόνια πριν την δική του εποχή. Αιώνες αργότερα ο Αρίσταρχος, διευθυντής της Βιβλιοθήκης της Αλεξάνδρειας (του σπουδαιότερου πνευματικού ιδρύματος του αρχαίου κόσμου) και διαπρεπής ειδικός στα ομηρικά κείμενα, κατέληξε ότι ο ποιητής είχε ζήσει γύρω στο 1050 π.Χ. ενάμιση αιώνα αφ' ότου υποτίθεται ότι συνέβη ο Τρωϊκός Πόλεμος. Η γενική πεποίθηση ήταν ότι ο Όμηρος έγραψε και την Ιλιάδα και την Οδύσσεια, ορισμένοι όμως αρχαίοι μελετητές, οι αποκαλούμενοι χωρίζοντες, θεωρούσαν ότι τα ποιήματα είχαν γραφτεί από δύο διαφορετικά άτομα. Στην αρχαιότητα τουλάχιστον επτά πόλεις διεκδικούσαν ως τέκνο τους τον Όμηρο
Αυτά ήταν όλα όσα γνωρίζαμε, ώσπου στα τέλη του 18ου αιώνα ένα Γάλλος μελετητής ονόματι Βιλουαζόν ανακάλυψε ένα χειρόγραφο της Ιλιάδας από τον 10ο αιώνα να μουχλιάζει σε κάποια βιβλιοθήκη της Βενετίας. Το χειρόγραφο αυτό δεν έμοιαζε καθόλου με άλλα που είχαν κυκλοφορήσει ανά τους αιώνες. Εκτός από το ελληνικό κείμενο του έπους, περιελάμβανε μεταγραφές των σημειώσεων που έκαναν στο περιθώριο αρχαίοι σχολιαστές, από τους βιβλιοθηκάριους της Αλεξάνδρειας τον 3ο και τον 2ο αιώνα π.Χ. έως Βυζαντινούς σοφούς
                                                                                                         Ντάνιελ Μέντελσον